CONTINUING MEDICAL EDUCATION

Akreditasi PB IDI–2 SKP

Tatalaksana Farmakologi Hipertensi pada

Hiperaldosteronisme Primer
I Gede Yasa Asmara
Bagian/KSM Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Mataram/RSUD Provinsi Nusa Tenggara Barat, Indonesia

AbstrAk
Hipertensi secara umum menurut etiologinya dibagi menjadi primer dan sekunder. Hiperaldosteronisme primer merupakan salah satu
penyebab hipertensi sekunder yang memiliki terapi spesifik dan dapat disembuhkan. Hiperaldosteronisme primer berdampak pada multiorgan
antara lain penurunan sensitivitas insulin pada otot dan jaringan lemak, gangguan fungsi sistolik dan hipertrofi otot jantung, inflamasi ginjal,
dan aterosklerosis. Diagnosis melalui tiga tahapan, yaitu skrining, tes konfirmasi, dan analisis subtipe. Tatalaksana meliputi non-farmakologi,
medikamentosa, dan pembedahan. Obat golongan antagonis mineralokortikoid seperti spirolonakton dan eplerenon merupakan pilihan utama
untuk hiperaldosteronisme primer.

kata kunci: Hiperaldosteronisme primer, hipertensi, patofisologi, tatalaksana

AbstrAct
Based on its etiology, hypertension can be subdivided into primary and secondary. Primary hyperaldosteronism is secondary hypertension
with specific treatment and may be curable. Primary hyperaldosteronism affects multi organs such as reduced insulin sensitivity on muscle
and adipose tissue, systolic dysfunction, myocardial hypertrophy, inflammation in the kidney, and atherosclerosis. Diagnosis of primary
hyperaldosteronism consists of three steps i.e. case-finding, a confirmatory test, and subtype evaluation. The management comprises non-
pharmacology, medication, and surgery. Mineralocorticoid antagonists such as spironolactone and eplerenone are the drug of choice for
primary hyperaldosteronism. I Gede Yasa Asmara. Pathophysiology and Management of Hypertension in Primary Hyperaldosteronism

keywords: Hypertension, management, pathophysiology, primary hyperaldosteronism,

PENDAHULUAN
Sekitar 10-25% populasi umum menderita
hipertensi;1 prevalensi hipertensi di Indonesia
mencapai 28,3%.2 Hipertensi disebut primer
jika tidak diketahui penyebabnya dan sekunder
jika dapat diidentifikasi penyebabnya. Secara
mudah penyebab hipertensi sekunder
dapat diidentifikasi dengan singkatan
ABCDE: A (Accuracy, Apnea, Aldosteronism),
B (Bruits, Bad Kidney), C (Cathecolamines,
Coarctation, Cushing syndrome), D (Drugs,
Diet), dan E (Erythopoetin, Endocrine disorders).3
Hiperaldosteronisme primer (HP) merupakan
salah satu penyebab hipertensi sekunder
yang memiliki terapi spesifik dan dapat
disembuhkan.4
Secara definisi HP adalah sekumpulan
kelainan akibat produksi aldosteron yang
tinggi, yang tidak tergantung oleh sistem
renin angiotensin dan tidak tertekan oleh
asupan garam.5 Prevalensi HP diperkirakan
sekitar 5-15% populasi hipertensi.6,7 Insidens
HP juga meningkat dengan meningkatnya
derajat hipertensi, yaitu 1,99% pada hipertensi
stadium I, 8,02% pada hipertensi stadium II,
dan 13,2% pada hipertensi stadium III.7,8 Selain
itu, sekitar 17-22% pasien hipertensi resisten
(hipertensi yang membutuhkan minimal tiga
macam obat antihipertensi dengan dosis
maksimal) juga menderita HP.7-9
Aldosteron adalah hormon yang secara
fisiologis bertanggung jawab terhadap
keseimbangan cairan dan elektrolit pada
ginjal, kelenjar liur, kelenjar keringat, dan
saluran gastrointestinal.10,11 Aldosteron tidak
hanya bekerja sebagai hormon parakrin
tetapi juga autokrin bagi sistem dan jaringan
kardiovaskuler.12 HP berkaitan dengan
berbagai komplikasi kardiovaskuler, ginjal,
otak, dan metabolik antara lain hipertensi,
hipertrofi ventrikel kiri, infark miokard, fibrilasi
atrium, stroke, mikroalbuminuria, kista ginjal,
sindrom metabolik, gangguan toleransi
glukosa, dan diabetes melitus.13 Hipertensi
pada HP disebabkan efek aldosteron pada
berbagai organ yang mengakibatkan retensi
air dan garam, ekspansi volume ekstraseluler,
tertekannya renin endogen, dan mekanisme
lainnya. Pengobatan utama hipertensi
pada HP adalah dengan antagonis reseptor

Alamat Korespondensi email: yasa.asmara@unram.ac.id

CDK Edisi Suplemen-2/ Vol 46, th. 2019 67

 CONTINUING MEDICAL EDUCATION

mineralokortikoid seperti spironolakton dan puncak pada pagi hari menjelang siang dapat kinase melalui jalur kedua. Hasil akhir aktivasi
eplerenon. Sebagian kasus membutuhkan mencapai 50% lebih tinggi dari kadar serum SGK1 melalui 2 jalur ini adalah hambatan
tambahan kombinasi obat antihipertensi lain.1 rata-rata.14 terhadap sel prekursor protein neuron,
Neuronal Expressed Developmentally after the
PATOFISIOLOGI Terjadinya hipertensi pada HP tidak melalui Downregulation of 4-like (NEDD4L). Hasil akhir
Hormon aldosteron pertama kali dikenal sistem renin angiotensin aldosteron karena hambatan ini akan menyebabkan pelepasan
sebagai elektrokortin yang ditemukan oleh pada kasus adenoma adrenal terdapat EnaC dari sel tubulus renalis yang kemudian
Simpson dan Trait lebih dari 50 tahun yang hiperesekresi aldosteron yang independen meningkatkan reabsorpsi natrium dan
lalu. Sedangkan sindrom HP pertama kali terhadap sistem tersebut.15 Namun, pada garam.6 Selain efek utamanya terhadap EnaC
ditemukan oleh Conn pada tahun 1955 sebagian kasus HP yang ko-insidens dengan pada sel membran apikal, aldosteron juga
pada seorang wanita umur 34 tahun dengan hipertensi primer bisa terjadi aktivasi sistem dapat meningkatkan aktivitas pompa NaK-
hipertensi, paralisis intermiten, hipokalemia, renin angiotensin.16 Produk akhir sistem ATPase pada membran basolateral sel tubulus
dan alkalosis metabolik.7 Hiperaldosteronisme renin angiotensin adalah angiotensin II yang distalis.10 Kedua, aldosteron meningkatkan
primer dapat disebabkan oleh produksi selanjutnya mengaktivasi korteks adrenal tekanan darah melalui terjadinya hipokalemi
aldosteron berlebihan oleh kelainan kelenjar untuk memproduksi aldosteron.14,16 Secara dan gangguan ginjal. Peningkatan reabsorpsi
adrenal unilateral, biasanya adenoma atau molekuler angiotensin II merangsang natrium akan meningkatkan sekresi kalium.
bilateral berupa hiperplasia.14 produksi aldosteron melalui dua cara. Selain itu, aldosteron juga meningkatkan
Pertama, angiotensin II meningkatkan kadar ambilan kalium oleh sel melalui stimulasi NaK-
Dalam keadaan normal, hormon kortisol inositol trifosfat, lalu merangsang pelepasan ATPase, sehingga makin menurunkan kadar
terdapat 100 kali lebih banyak di sirkulasi kalsium dari retikulum endoplasma ke dalam kalium ekstraseluler. Kadar kalium rendah
dan memiliki afinitas terhadap reseptor sitosol. Selanjutnya, kalsium mengaktifkan merupakan faktor predisposisi hipertensi pada
mineralokortikoid lebih kuat dibandingkan kalmodulin, sehingga beberapa kinase penderita HP.14 Mekanisme kerusakan ginjal
aldosteron, tetapi aldosteron merupakan pada akhirnya akan teraktivasi untuk akibat aldosteron belum jelas tetapi dikatakan
mineralokortikoid yang paling dominan memproduksi aldosteron. Kedua, angiotensin gangguan fungsional lebih berat daripada
dan paling poten pada manusia.10 Aktivitas II meningkatkan kadar giasil gliserol yang gangguan struktur. Aldosteron dapat
reseptor mineralokortikoid diregulasi ketat selanjutnya mengaktivasi protein kinase C meningkatkan hiperfiltrasi glomerulus akibat
oleh enzim 11β hidroksisteroid dehidrogenase yang tergantung kalsium. Protein ini kemudian adaptasi terhadap peningkatan reabsorpsi
2, enzim yang memetabolisme glukokortikoid meningkatkan produksi aldosteron. Proses natrium, ekspansi volume ekstraseluler, dan
secara selektif menjadi metabolit yang inaktif. kedua merangsang pelepasan aldosteron peningkatan tekanan perfusi renal.13 Efek non-
Hal ini yang menyebabkan aldosteron mampu lebih lambat dibandingkan dengan proses genomik lain dari aldosteron yang berkaitan
mengaktivasi reseptor mineralokortikoid pertama.17 dengan pengaturan kation intraseluler, yaitu
tersebut secara dominan.6,10 efeknya pada volume sel, status redoks, sinyal
Ada beberapa mekanisme aldosteron metabolik, dan relaksasi endotel.9
Secara genetik, aldosteron berkaitan dengan menyebabkan hipertensi pada pasien HP
hipertensi; Kupari menemukan kaitan antara (Gambar 1). Pertama, aldosteron merangsang Ketiga, aldosteron mampu meningkatkan
-344C alel dari CYP11B2 dengan kejadian retensi natrium klorida di ginjal melalui tonus basal dan reaktivitas pembuluh darah
hipertensi, peningkatan volume ventrikel peningkatan ekspresi ko-transporter natrium terhadap vasokonstriktor seperti norepinefrin,
kiri, penurunan fungsi diastolik, penurunan klorida yang sensitif tiazid di tubulus kontortus epinefrin, angiotensin II, dan vasopresin.
sensitivitas baroreseptor, dan peningkatan distalis, Epithelial Natrium Channel (EnaC) yang Aldosteron mampu menurunkan produksi
risiko infark miokard pada pasien hipertensi sensitif amilorid di tubulus kolektivus dan nitrit oksida melalui hambatan terhadap
primer.12 Sekresi hormon aldosteron secara pendrin, protein yang mereabsorpsi klorida di ekspresi nitric oxide syntetase (NOS).14 Banyak
fisiologis mengikuti irama sirkadian, kadar tubulus kolektivus.14 Efek perubahan transpor bukti menunjukkan bahwa aldosteron
ion natrium dan kalium ini tidak segera muncul bekerja langsung pada pembuluh darah
Low BP or reduced plasma volume
setelah pemberian aldosteron karena molekul perifer menyebabkan hipertensi.18 Aldosteron
Angiotensinogen ini harus berikatan dengan reseptor steroid mampu menginduksi efek non-genomik sel
Renin di sitosol, bertranslokasi ke dalam nukleus, otot polos pembuluh darah dan sel otot lurik
berinteraksi dengan DNA dan kemudian melalui stimulasinya pada enzim nicotinamide
Angiotensin I
ACE transkripsi dan translasi untuk menjadi adenine denucleotide phosphate (NADPH).9
Blood
Pressure
Increased peripheral
sympathetic tone
protein efektor.9 Secara detail molekuler, cara Mekanisme lain hipertensi pada HP dapat
Decreased
Endothelin
Angiotensin II kerja aldosteron dimulai dari ikatan antara diperantarai oleh aldosteron di berbagai organ
Increased
vasoconstriction
NO-mediated
vasodilation
CNS
aldosteron dan reseptor mineralokortikoid (Gambar 2). Di susunan saraf pusat, aldosteron
Renal NaCI
retention
Adrenal
gland yang selanjutnya meningkatkan ekspresi dapat meningkatkan tonus saraf simpatis.19
Aldosterone Serum Glucocorticoid regulated 1 (SGK1) Selain itu, reseptor mineralokortikoid terdapat
melalui jalur pertama. Di lain pihak, hormon juga pada sel epitel dan non-epitel seperti sel
insulin meningkatkan ekspresi SGK1 melalui endotel dan sel otot polos, kardiomiosit, dan
Gambar 1. Efek aldosteron terhadap tekanan darah14
fosforilasi oleh enzim pospatidilinositol-3 adiposit. Studi eksperimental menunjukkan

68 CDK Edisi Suplemen-2/ Vol. 46, th. 2019


Gambar 2. Efek HP pada multiorgan13
bahwa aktivitas profibrotik aldosteron
muncul jika asupan natrium tinggi.20 Asupan
natrium berlebihan ikut berperan dalam
patogenesis hipertensi. Suatu studi populasi
besar menunjukkan adanya korelasi signifikan
antara jumlah asupan natrium dan kejadian
hipertensi.21 Aldosteron terlibat dalam
terjadinya hipertrofi otot polos pembuluh
darah, disfungsi endotel, dan gangguan
matriks pembuluh darah.6,14
Kadar aldosteron berlebihan memiliki efek
buruk pada sistem kardiovaskuler, terlepas
dari efeknya pada tekanan darah. Mekanisme
efek profibrosis aldosteron pada jantung
belum begitu jelas, dapat langsung atau
tidak langsung melalui reseptor. Penelitian
menunjukkan efeknya melalui mediator
seperti angiotensin II, endotelin, dan
plasminogen activation inhibitor type 1 (PAI-
1).12,22 Aldosteron dapat mengganggu fungsi
jantung melalui, 1) fibrosis jantung yang
menyebabkan disfungsi sistolik dan diastolik
serta menurunkan ambang batas terjadinya
CDK Edisi Suplemen-2/ Vol 46, th. 2019
CONTINUING MEDICAL EDUCATION
aritmia ventrikel, 2) meningkatkan risiko aritmia
akibat hipokalemi dan hipomagnesemi, 3)
meningkatkan efek katekolamin pada jantung,
4) menurunkan sensitivitas baroreseptor,
dan 5) meningkatkan reaktivitas dinding
pembuluh darah dan retensi garam serta
air.12,23
Peran aldosteron pada gangguan
glukometabolik juga masih belum jelas;
diduga melalui mekanisme penurunan jumlah
reseptor insulin dan penurunan afinitasnya
terhadap sel lemak, sehingga menyebabkan
resistensi insulin.18 Pelepasan insulin oleh
pankreas juga dapat terganggu akibat efek
langsung aldosteron atau hipokalemia.9,13
Selain itu, sel lemak manusia dapat
mensekresikan faktor pelepas aldosteron,
sehingga obesitas dan hipertensi terkait
langsung.6
DIAGNOsIs
HP biasanya terdiagnosis pada usia dekade
tiga sampai enam. Pasien biasanya datang
dengan keluhan nyata hipokalemi seperti
kelemahan, kram otot, nyeri kepala,
palpitasi, polidipsia, poliuria, nokturia, atau
kombinasinya. Adanya hipokalemia memiliki
sensitivitas, spesifisitas, dan nilai prediktif
positif rendah untuk diagnosis HP.5 Derajat
hipertensi biasanya sedang sampai berat,
bahkan hipertensi resisten dengan komplikasi
stroke, fibrilasi atrium, hipertrofi ventrikel kiri,
dan infark miokard.24 Algoritma diagnosis HP
dapat dilihat pada gambar 3.25
Beberapa kondisi dapat mengarah ke
diagnosis HP, yaitu penderita hipertensi dan
hipokalemia, penderita hipertensi resisten,
hipertensi berat, penderita hipertensi dengan
massa kelenjar adrenal, dan pasien hipertensi
usia muda (< 40 tahun) serta riwayat keluarga
HP.5,7,24 Panduan menyarankan skrining
menggunakan pemeriksaan kadar aldosteron
plasma (plasma aldosterone concentration/
PAC) dengan satuan pg/mL dan aktivitas
renin plasma (plasma renin activity/PRA)
dengan satuan ng/mL/jam serta menghitung
69
 CONTINUING MEDICAL EDUCATION

Gambar 3. Algoritma diagnosis HP25

Keterangan gambar 3:
*1. Prosedur penapisan untuk mengeksklusi hipertensi sekunder seperti hipertensi parenkim ginjal, hipertensi renovaskuler, hipertensi endokrin, koarktasio aorta,
kompresi pembuluh darah batang otak, sindrom sleep apnea, dan drug-induced hypertension.
*2. Obat diganti menjadi no *3 tergantung derajat hipertensinya.
*3. Obat-obat berikut dapat digunakan untuk terapi: budralazine, alfa-blocker: doxazosine, dll, antagonis kalsium: manipidin, nifedipin, amlodipin, dll.
*4. Bila tekanan darah tidak terkontrol dengan obat dari 3 golongan berbeda, penambahan golongan ARBs atau penghambat ACE dapat dipertimbangkan.
*5. Sampel darah diambil setelah penderita duduk selama 15 menit (posisi tidur 30 menit juga masih direkomendasikan).
*6. Sampel darah diambil pada pagi hari, sebab kadar PAC menurun pada siang sore hari.
*7. Positif palsu dapat terjadi pada usia lanjut. Hati-hati dalam interpretasi hasil pada pasien dengan gangguan ginjal, gagal ginjal, atau hemodialisis.
*8. Interpretasi masih dapat dilakukan pada penderita hipertensi berat yang menggunakan ARBs atau penghambat ACE.
*9. Bila tidak menggunakan PRA, melainkan active renin concentration (ARC: pg/mL), rasio PAC/ARC >40 dikatakan positif.
*10. Pemeriksaan berikut dilakukan setelah kondisi hipokalemia dikoreksi. Berdasarkan panduan JSH 2009, pembatasan asupan garam harus menjadi perhatian karena
dapat menurunkan ARR akibat peningkatan PRA.
*11. Perhatian khusus terhadap risiko syok akibat captopril pada pasien dengan angioedema atau hipertensi renovaskuler.
*12. Captopril-challenge test.
*13. Tes ini harus dihindari pada pasien risiko tinggi kejadian serebrovasuler dan aritmia.
*14. Upright furosemide-loading test.
*15. Tes ini harus dihindari pada pasien dengan penurunan fungsi jantung dan dugaan gagal jantung.
*16. Saline-loading test.

70 CDK Edisi Suplemen-2/ Vol. 46, th. 2019

 CONTINUING MEDICAL EDUCATION

rasio PAC/PRA (ARR).25 Teknik pengukuran
PRA menggunakan radioimmunoassay (RIA).
Setelah kadar angiotensin I diketahui, kadar
PRA dihitung menggunakan rumus (kadar
Ang-I pada suhu 37°C - kadar Ang-I pada
suhu 0°C) dibagi waktu inkubasi dalam jam,
dikalikan 1,11.26
Ciri khas HP adalah rendahnya atau tidak
terdeteksinya aktivitas renin plasma akibat
sekresi aldosteron yang tinggi. Kadar
aldosteron dapat tinggi atau normal pada
penderita HP tetapi yang lebih sensitif untuk
diagnosis adalah rasio PAC:PRA (aldosterone
renin ratio/ARR) dengan 93% sensitif.10 Tes
ini dikatakan bermakna bila ARR > 200.
Apabila pasien sedang mengonsumsi
obat antihipertensi yang mempengaruhi
sistem renin angiotensin, maka obat harus
diganti terlebih dahulu. Obat antagonis
mineralokortikoid harus dihentikan setidaknya
6 minggu dan beta blocker harus dihentikan
setidaknya 2 minggu sebelum tes dilakukan.24
Perlu diketahui bahwa tes PAC:PRA hanyalah
tes skrining, hasil positif harus dilanjutkan
dengan tes konfirmasi supresi aldosteron.
Terdapat empat macam tes konfirmasi
yang umum dilakukan yang masing-masing
memiliki nilai interpretasi, keuntungan, dan
kerugian. Detailnya dapat dilihat pada tabel.14
Tes konfirmasi bertujuan untuk membuktikan
autonomi sekresi aldosteron yang sebagian
besar menggunakan loading natrium.
Pemeriksaan tes stimulasi renin mungkin
merupakan alternatif yang aman, ditoleransi
dengan baik dan efektif sebagai salah satu tes
konfirmasi. Penggunaan captopril sebagai tes
konfirmasi dapat meningkatkan kemampuan
diskriminasi karena memiliki spesifisitas
tinggi dan nilai positif palsu rendah. Tahap
diagnosis terakhir adalah penentuan subtipe.
Tahap ini penting karena akan menentukan
indikasi pembedahan pada manajemen
HP. Untuk itu dilakukan pemeriksaan CT
scan kelenjar adrenal dan adrenal venous
sampling. Sensitivitas CT scan hanya sekitar
53% sedangkan sensitivitas dan spesifisitas
adrenal venous sampling masing-masing 95%
dan 100%.4,5
Tatalaksana Hiper tensi pada Hiper-
aldosteronisme Primer
Tujuan utama terapi hipertensi pada HP yaitu
tidak saja dalam hal penurunan tekanan
darah sampai normal atau kembalinya
kondisi normokalemia, tetapi juga mencegah
kerusakan organ target,13 karena reseptor
mineralokortikoid terdapat pada multiorgan
seperti jantung, otak, pembuluh darah, ginjal,
dan kolon.23
Tatalaksana hipertensi pada HP meliputi non-
farmakologi, farmakologi, dan pembedahan.
Terapi non-farmakologi meliputi diet rendah
garam (<2,4 g natrium per hari), berat
badan ideal, stop merokok, dan aktivitas
fisik aerobik teratur. Saat ini belum ada studi
yang membandingkan efektivitas terapi
non-farmakologi pada hipertensi akibat HP.24
Terapi farmakologi harus diindikasikan pada
semua pasien baik yang akan menjalani
pembedahan ataupun tidak.5 Hipertensi
pada pasien HP yang diindikasikan dan sudah
menjalani pembedahan sering kali menetap
setelah operasi diduga karena hipertensi
primer yang konkomitan, pasien sebenarnya
dengan adenoma adrenal unilateral
tetapi teridentifikasi sebagai aldosterone
producing adenoma (APA), penderita
dengan makronodul bilateral hiperplasia
atau insidentaloma atau pasien HP kronik
dengan paparan aldosteron sudah terlalu
lama telah menimbulkan kerusakan organ
target, sehingga tidak bisa dipulihkan dengan
pembedahan.13
Pengobatan farmakologi hipertensi pada HP
dapat dikelompokkan menjadi tiga lini. Obat
pilihan pertama (first line treatment) adalah
antagonis reseptor mineralokortikoid, yaitu
spironolakton, kanrenon, kalium kanrenoat,
dan eplerenon. Dari keempat obat tersebut,
spironolakton yang paling sering digunakan,
kemudian eplerenon yang merupakan
obat terbaru. Pemberian spironolakton
biasanya dimulai dengan dosis 25 mg/hari,
dapat dinaikkan menjadi maksimal 400 mg/
hari. Efek samping spironolakton meliputi
ginekomastia, disfungsi ereksi, penurunan
libido pada laki-laki, dan gangguan menstruasi
pada wanita. Ginekomastia dilaporkan pada
6,9% laki-laki yang menggunakan dosis 50 mg
spironolakton dan 52% yang menggunakan
dosis 150 mg/hr.5,7

Tabel. Tes konfirmasi14

Test Method Evaluation Limitations

Oral NaCl loading
Saline infusion test
Fludrocortisone suppression test
Captopril challenge test
Oral NaCl intake >200 mmol/d Urine aldosterone <10 µg/d, diagnosis Avoid if severe uncontrolled
for 3 days, with oral KCl as needed unlikely; >12 µg/d, diagnosis likely hypertension, CKD, CHF, cardiac
to prevent hypokalemia, with arrhythmias, or severe hypokalemia
subsequent 24-h urine aldosterone
measurement
Patient in recumbent position for 1 h Plasma aldosterone at end of infusion Avoid if severe uncontrolled
before testing and then throughout <5 ng/dl, diagnosis unlikely; <10 hypertension, CKD, CHF, cardiac
entire test Begin test between ng/dl diagnosis likely; 5-10 ng/dl, arrhythmias, or severe hypokalemia
8:00 and 9:30 am. Measure plasma indetermin
aldosterone, plasma renin activity,
cortisol, and potassium at beginning
of test and then after infusion of 2 L/
NS IV during 4 h
Fludrocortisone, 0.1 mg PO every Upright plasma aldosterone on day 4 Frequently requires hospitalization for
6 h for 4 days, plus oral NaCl, 30 >6 ng/dl and plasma renin activity <1 patient monitoring of blood pressure
mmol 3x/d, and high-salt diet ng/ml/hr, diagnosis likely and potassium
combined with sufficient KCl to avoid
hypokalemia
Oral captopril, 20-50 mg, with plasma Plasma aldosterone decrease >30%, Probably more false-positive and
aldosterone and plasma renin diagnosis unlikely false-negative results than other tests
activity obtained immediately before
captopril and then 1-2 h afterward,
with patient seated throughout test

CDK Edisi Suplemen-2/ Vol 46, th. 2019 71

 CONTINUING MEDICAL EDUCATION

Eplerenon merupakan hasil penggantian
gugus 17α thoacetyl dari spironolakton
dengan gugus karbometoksil, sehingga obat
baru ini memiliki afinitas lebih tinggi terhadap
reseptor aldosteron daripada terhadap
reseptor steroid.13,27 Afinitas eplerenon
terhadap reseptor progestin dan androgen 500
kali lebih rendah dibandingkan spironolakton.
Obat ini tidak memiliki metabolit aktif dan
waktu paruhnya lebih pendek.7 Pemberian
eplerenon biasanya dimulai dengan dosis 25
mg dua kali per hari. Kontraindikasi eplerenon
adalah hiperkalemia (K > 5,5 mEq/L),
gangguan fungsi ginjal (serum kreatinin > 2,0
mg/dL pada laki-laki dan > 1,8 mg/dL pada
perempuan), DM dengan mikroalbuminuria,
pemberian bersama dengan inhibitor CYP3A4
(ketokonazol, itrakonazol) atau diuretik hemat
kalium lain. Efek samping obat ini yaitu pusing,
nyeri kepala, lemah, diare, hipertrigliseridemia,
dan peningkatan transaminase.24 Pemantauan
kadar kalium dan kreatinin wajib dilakukan.
Biasanya kadar kalium segera menjadi
normal, sedangkan tekanan darah turun dan
terkontrol dalam 4-8 minggu.13,24 Obat lini
pertama lain yang jarang digunakan yaitu
kanrenon (metabolit aktif dari spironolakton)
dan kalium kanrenoat (turunan spironolakton
yang larut dalam air).5
Obat lini kedua adalah amilorid yang
diindikasikan pada pasien yang mempunyai
kontraindikasi atau intoleran terhadap
antagonis reseptor mineralokortikoid.
Amilorid adalah diuretik hemat kalium yang
dapat menurunkan tekanan darah dan
menormalisasi kadar kalium, namun tidak
dapat melawan efek aldosteron pada organ
dan jaringan selain ginjal. Obat ini adalah
antagonis aldosteron tidak langsung yang
bekerja dengan cara menghambat ENaC.8,13,24
Jika tekanan darah belum terkontrol
dengan pemberian antagonis reseptor
mineralokortikoid dan/ atau amilorid maka
obat lini ketiga dapat diberikan, yaitu obat
antihipertensi lain: diuretik tiazid, antagonis
kalsium, ACE inhibitor, atau angiotensin receptor
blocker.7,13,24 Suatu studi menyebutkan bahwa
83% pasien HP yang telah diterapi dengan
spironolakton atau amilorid membutuhkan
tambahan obat antihipertensi lain agar target
tekanan darah tercapai.5
Pada awalnya aldosteron digunakan sangat
luas sebagai diuretik hemat kalium untuk
kondisi kelebihan volume plasma seperti
gagal jantung kongestif, sirosis hepatis, dan
HP. Setelah itu, terdapat studi Randomized
Aldactone Evaluation Study (RALES)28 untuk
spironolakton dan Eplerenone Post-AMI Heart
Failure Efficacy Survival Study (EPHESUS)29 untuk
eplerenon yang menunjukkan bahwa kedua
obat ini tidak hanya dapat menurunkan angka
hipertensi, tetapi juga angka kesakitan dan
kematian kardiovaskuler. Sejak saat itu diyakini
bahwa antagonis reseptor mineralokortikoid
juga memiliki efek pada organ lain selain
ginjal.7,9,27 Spironolakton dapat meningkatkan
aktivitas nitrit oksida endotel 94%, lebih
besar daripada obat lain seperti ACE inhibitor
dan statin (25-35%). Aldosteron memiliki
efek profibrotik yang dibuktikan dengan
peningkatan ekspresi beberapa petanda
inflamasi, siklooksigenase-2, osteopontin,
macrophage chemoattractant protein-1
(MCP-1) dan intracelluler adhesion molecule-1
(ICAM-1). Fibrosis jantung yang diinduksi
oleh aldosteron pada diet tinggi garam
merupakan proses sekunder akibat respons
sitokin pembuluh darah, kerusakan inflamasi,
dan perubahan nekrosis. Proses fibrosis ini
juga tidak tergantung pada aktivasi reseptor
angiotensin I.6,27 Efek antifibrosis spironolakton
terbukti dari penelitian pada pasien gagal
jantung; obat ini dapat menurunkan kadar
N-terminal fragment of type III collagen
precursor (PIIINP) yang merupakan petanda
turnover kolagen.11 Eplerenon juga memiliki
efek proteksi organ yang tidak tergantung
pada penurunan tekanan darah dengan
efek samping minimal kecuali pada pasien
diabetes dengan gangguan fungsi ginjal.6
Suatu studi menunjukkan bahwa infus
intraserebroventrikuler antagonis reseptor
mineralokortikoid dapat mencegah terjadinya
hipertensi yang diinduksi infus aldosteron
perifer, tetapi tidak dapat mencegah terjadinya
hipertrofi ventrikel kiri dan fibrosis.12
Ringkasan
Hiperaldoteronisme primer adalah bentuk
hipertensi sekunder yang paling sering
ditemukan. Patofisiologi hipertensi pada HP
sangat ditentukan oleh peran sentral hormon
aldosteron yang memiliki efek pada berbagai
organ seperti ginjal, pembuluh darah, jantung,
otak, dan susunan saraf. Selain mekanisme
langsung yang berkaitan dengan pengaturan
keseimbangan cairan dan elektrolit, aldosteron
juga memiliki beyond effect yang secara tidak
langsung mencetuskan hipertensi. Anamnesis
cermat mengenai faktor risiko, pemeriksaan
fisik didasarkan pada patofisiologi, serta
pemeriksaan penunjang bertahap dan
rasional diharapkan lebih memudahkan
klinisi dalam mendiagnosis HP. Antagonis
reseptor mineralokortikoid merupakan drug
of choice hipertensi pada HP. Peningkatan
deteksi dini HP akan lebih mengoptimalkan
pemberian antihipertensi dan mungkin dapat
menurunkan biaya pengobatan sekaligus
mengurangi efek samping.

Daftar pustaka
1. Stewart PM. Mineralocorticoid hypertension. Lancet. 1999;353:1341-7
2. Rahajeng E, Tuminah S. Prevalensi hipertensi dan determinannya di Indonesia. Maj Kedokt Indon. 2009;59(12):580-7
3. Onusko E. Diagnosing secondary hypertension. Am Fam Phys. 2003;67:67-75.
4. Doi SAR, Abalkhail S, Al-Qudhaiby MM, Al-Humood K, Hafez MF, Al-Shoumer KAS. Optimal use and interpretation of the aldosterone renin ratio to detect aldosterone
excess in hypertension. J Hum Hypertens. 2006;20:482-9.
5. Funder JW, Carey RM, Fardella C, Gomez-Sanchez CE, Mantero F, Stowasser M. Case detection, diagnosis, and treatment of patients with primary aldosteronism: An
Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(9):3266-81
6. Takeda Y. Effects of eplerenone, a selective mineralocorticoid receptor antagonist, on clinical and experimental salt-sensitive hypertension. Hypertens Res.
2009;32:321-4
7. Mattsson C, Young Jr WF. Primary aldoteronism: Diagnostic and treatment strategies. Nat Clin Pract Nephrol. 2006;2:198-208
8. Calhoun DA. Aldosteronism and hypertension. Clin J Am Soc Nephrol. 2006; 1:1039-45
9. Sowers JR, Connell AW, Epstein M. Narrative review: The emerging clinical implications of the role of aldosterone in the metabolic syndrome and resistant
hypertension. Ann Intern Med. 2009;150(11):776-83

72 CDK Edisi Suplemen-2/ Vol. 46, th. 2019

 CONTINUING MEDICAL EDUCATION

10. Foo R, O’Shaughnessy KM, Brown MJ. Hyperaldosteronism: Recent concepts, diagnosis, and management. Postgrad Med J. 2001;77:639-44
11. Funder JW. The role of aldosterone and mineralocorticoid receptors in cardiovascular disease. Am J Cardiovasc Drugs. 2007;7(3):151-57
12. Stowasser M. New perspectives on the role of aldosterone excess in cardiovascular disease. Clin Experiment Pharmacol Physiol. 2001;28:783-91
13. Giacchettii G, Turchi F, Boscaro M, Ronconi V. Management of primary aldosteronism: Its complications and their outcomes after treatment. Curr Vasc Pharmacol.
2009;7:244-9
14. Weiner ID, Wingo CS. Endocrine causes of hypertension-Aldosterone. In: Floege J, Johnson RJ, Feehally J, editors. Comprehensive clinical nephrology. 4th Ed. Elsevier
Saunders. Missouri; 2010.
15. Kline GA, Prebtani APH, Leung AA, Schiffrin EL. Primary aldosteronism: A common cause of resistant hypertension. Canad Med Assoc J. 2017;189:773-8
16. Stowasser M. Update in primary aldosteronism. J Clin Endocrinol Metabolism. 2015;100:1-10
17. Hsueh WA. New insights into the medical management of primary aldosteronism. Hypertension. 1986;8:76-83
18. Luther JM. Aldosterone in vascular and metabolic dysfunction. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2016;25(1):16-21
19. Leenen FHH. Actions of circulating angiotensin II and aldosterone in the brain contributing to hypertension. Am J Hypertens. 2014;27(8):1024-32
20. Li J, Zhang S, Ren M, Wen Y, Yan L, Cheng H. High-sodium intake aggravates myocardial injuries induced by aldosterone via oxidative stress in Sprague-Dawley rats.
Acta Pharmacol Sinica. 2012;33:393-400
21. Ravi S, Bermudez OI, Harivanzan V, Chui KHK, Vasudevan P, Must A, et al. Sodium intake, blood pressure, and dietary sources of sodium in an adult South Indian
Population. Ann Global Health. 2016;82(2):234-42
22. Pimenta E, Calhoun DA. Primary aldosteronism: Diagnosis and treatment. The J Clin Hypertens. 2006;8:887-93
23. Young Jr WF. Minireview: Primary aldosteronism - changing concepts in diagnosis and treatment. Endocrinol. 2003; 144(6):2208-13
24. Young WF. Primary aldosteronism: renaissance of syndrome. Clin Endocrinol. 2007;66:607-18
25. Nishikawa T, Omura M, Satoh F, Shibata H, Takahashi K, Tamura N, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of primary aldosteronism – The Japan Endocrine
Society 2009 -. Endocrine J. 2011;58(9):711-21
26. Campbell DJ, Nussberger J, Stowasser M, Jan Danser AH, Morganti A, Frandsen E. Activity assays and immunoassays for plasma renin and prorenin: Information
provided and precautions necessary for accurate measurement. Clin Chemistr. 2009;55:867-77
27. Ling LF, Chai P. Eplerenone a review. Med Progr. 2007;6:291-6
28. The RALES Investigators. Effectiveness of Spironolactone added to an angiotensin-converting enzyme inhibitor and a loop diuretic for severe chronic congestive
heart failure (The Randomized Aldactone Evaluation Study [RALES]). Am J Cardiol. 1996;78(8):902-7
29. Pitt B, Williams G, Remme W, Martinez F, Lopez-Sendon J, Zannad F, et al. The EPHESUS trial: Eplerenone in patients with heart failure due to systolic dysfunction
complicating acute myocardial infarction. Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Study. Cardiovasc Drugs Ther. 2001; 15(1):79-87

CDK Edisi Suplemen-2/ Vol 46, th. 2019 73