Farmacologia Del SNC PDF

UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DE SINALOA
FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICO BIOLÓGICAS

QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO
UNIDAD II: Farmacología del

FARMACOLOGÍA II
Sistema Nervioso Central
tgla19@hotmail.com
Culiacán,
Culiacán, Sinaloa,
Sinaloa, agostodede2013.
de octubre 2012
1
2.- FARMACOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL
2.1 Anatomofisiología del SNC, neurotransmisores y clasificación de los

fármacos activos sobre el SNC.
2.2 Ansiedad y trastornos del sueño.
2.3 Fármacos antipsicóticos.
2.4 Fármacos estabilizadores del estado de ánimo.
2.5 Fármacos antiepilépticos y relajantes musculares de acción central.
2.6 Farmacología y farmacoterapia de los trastornos degenerativos.
2.7 Anestésicos.
2.8 Analgésicos opiáceos (hipnoanalgésicos).
Sistema nervioso central
El SNC está formado por: la médula espinal,
estructura alargada de tejido blando, ubicada en el
interior de la columna vertebral; y el encéfalo,
estructura voluminosa situada sobre la médula
espinal y al interior del cráneo.
3
Médula espinal
Es la encargada de llevar los

impulsos nerviosos de las
diferentes regiones del cuerpo
hacia el encéfalo, y del encéfalo
a los segmentos distales del
cuerpo, por lo que es de gran
importancia clínica. También se
encarga de controlar las
actividades reflejas mediante el
llamado arco reflejo. Además
que transmite información del
sistema nervioso simpático y
parasimpático.
4
Encéfal
o
El encéfalo se divide en cerebro, tronco
cerebral y cerebelo
5
Cerebro
Es el órgano de mayor tamaño que conforma el
encéfalo, encargado de controlar la actividad
fisiológica -el funcionamiento del cuerpo- e interpreta
los impulsos generados por el contacto con nuestro
entorno.
Las principales funciones son: el inicio y la coordinación

de los movimientos, control de la temperatura, el tacto,
la vista, el oído, el sentido común, el razonamiento, la
resolución de problemas, las emociones y el
aprendizaje.
6
Cerebro
Se divide en dos hemisferios cerebrales, separados por

una profunda fisura, pero unidos por su parte inferior
por un haz de fibras nerviosas de unos 10 cm llamado
cuerpo calloso que permite la comunicación entre
ambos.
El hemisferio derecho rige las funciones de la mitad

izquierda del cuerpo, y el hemisferio izquierdo controla
las de la parte derecha. Esto se debe a que los nervios
se entrecruzan en la médula espinal.
7
División del cerebro según su función
Lóbulo frontal: interviene en las características de la
personalidad y en el movimiento.
Lóbulo parietal: ayuda a la persona a identificar objetos y a
comprender las relaciones espaciales (dónde se encuentra
nuestro cuerpo con relación a los objetos que nos rodean).
Además, interviene en la interpretación del dolor y del tacto en
el cuerpo.
Lóbulo occipital: interviene en la visión.
Lóbulo temporal: intervienen en la memoria, el habla y el
sentido del olfato.
8
Cerebelo
Se encuentra situado en la parte posterior de

la cabeza. Desempeña un papel regulador en la
coordinación de la actividad muscular, el
mantenimiento del tono muscular y la
conservación del equilibrio.
9
Tronco
cerebral
Parte más baja del tronco cerebral; es la porción más
importante del encéfalo y contiene los centros
fundamentales del control de las funciones cardíacas y
pulmonares.
10
Tronco
cerebral
Está formado por mesencéfalo,
la protuberancia y médula. Las
funciones de esta área incluyen:
el movimiento de ojos y boca, la
transmisión de los mensajes
sensoriales (calor, dolor, ruidos
estridentes, etc.), hambre,
respiración, consciencia, función
cardíaca, temperatura corporal,
movimientos musculares
involuntarios, estornudos, tos,
vómitos y deglución.
11
Hipófisis
Es la glándula endocrina más importante: regula la

mayor parte de los procesos biológicos del
organismo, es el centro alrededor del cual gira
buena parte del metabolismo.
12
Neurotransmisores
El encéfalo es la maquina química; controla las

principales funciones en el organismo. En la
actualidad conocemos los efectos de los fármacos
en los acontecimientos situados en el extremo
rápido del espectro (transmisión sináptica y
neuromodulación) así como a los procesos de
adaptación a largo plazo, aunque es evidente que
tienen gran importancia en los trastornos
neurológicos y psiquiátricos susceptibles de recibir
tratamiento farmacológico.
13
Neurotransmisores
Los mediadores químicos pueden dividirse en

neurotransmisores rápidos que actúan a través de
canales iónicos controlados por ligandos
(glutamato y GABA) y neurotransmisores lentos,
que actúan sobre todo a través de los receptores
acoplados a proteínas G (dopamina,
neuropéptidos y prostanoides).
Una misma sustancia (glutamato, GABA,
serotonina y acetilcolina) puede actuar a través de
canales iónicos y a receptores acoplados a
proteínas G.
14
Dianas para la acción farmacológica
Los fármacos neuroactivos ejercen sus efectos

sobre uno de cuatro tipos de proteínas diana:
canales iónicos, receptores, enzimas o proteínas
de transporte. De los cuatro tipos principales de
receptores (ionótropos, acoplados a proteínas G,
unidos a quinasas y nucleares), los dos primeros
son los que actúan como dianas principales para
los fármacos actuales.
15
Acción farmacológica en el SNC
Los mecanismos moleculares y celulares de las
acciones de los fármacos en el SNC son idénticos a
los que se presentan en el SNP. Sin embargo,
varios factores dificultan el conocimiento de la
forma en que los fármacos actúan sobre la
función cerebral. Uno de ellos es la complejidad de
las interconexiones neuronales en el encéfalo, es
decir, el diagrama de cableado. Otro factor es que
cualquier perturbación del sistema inducida por un
fármaco que suele acarrear diversas respuestas
secundarias y de adaptación.
16
El aumento de la liberación o la interferencia en la

recaptación de un neurotransmisor se compensa
con la inhibición de su síntesis, con una mayor
expresión de su transportador o con una
disminución de la expresión de su receptor. Estas
modificaciones que suponen una alteración de la
expresión génica, suelen tardar cierto tiempo en
producirse (horas, días o semana).
17
Los efectos de los psicofármacos suelen tardar varias
semanas en aparecer, por lo que es probable que
respondan a respuestas de adaptación más que a
efectos farmacodinámicos inmediatos, como los
antidepresivos y algunos antipsicóticos. El desarrollo
de dependencia a fármacos tales como opiáceos,
benzodiacepinas y psicoestimulantes, también es
gradual. Por lo que no es necesario tomar en cuenta la
interacción primaria del fármaco con su diana, sino a
la respuesta secundaria del encéfalo; a menudo, el
efecto clínico depende de la respuesta secundaria que
del efecto primario.
18
Otro de los factores de importancia en la

farmacología del SNC es la existencia de la BHE,
que obliga a las moléculas a atravesar las células
endoteliales de los vasos en lugar de pasar entre
ellas. Algunos fármacos neuroactivos cruzan la
BHE de esta manera, pero otros lo hacen por
medio de transportadores, lo que facilitan su
entrada en el encéfalo o la dificultan mediante el
bombeo de sustancias desde el interior de las
células endoteliales de nuevos hacia el torrente
sanguíneo.
19
Entre los fármacos que utilizan esta vía de entrada

se encuentran la levodopa, valproato y varios
sedantes antagonistas de la histamina. Entre los
rechazados se encuentran muchos antibióticos y
antineoplásicos que son sustratos del
transportador glucoproteína P.
20
Neurotransmisores en el SNC
21
Desequilibrio de los neurotransmisores
Ansiedad
Puede reflejar una disminución de la actividad del
receptor GABA, debido aun desequilibrio de los
inhibidores o estimuladores endógenos del
receptor GABA.
Las benzodiacepinas aumentan la probabilidad de

apertura de los canales de Cl- modulados por el
receptor GABA mediante la activación del receptor
GABAA.
22
Autismo
Posible hiperserotonemia, que aparece en el
30-50% de pacientes autistas, sin evidencia de
anomalías de la 5-HT en el SNC.
Aun no existe un tratamiento farmacológico

especifico.
23
Depresión
Caracterizada por reducción de los niveles de

noradrenalina y 5-HT y por un aumento de los
receptores 5-HT2 beta adrenérgicos. Los
receptores presinápticos alfa 2, que regulan la
liberación de la noradrenalina hiperactivos,
disminuyendo la cantidad de la misma en la
hendidura sináptica. La acetilcolina y varias
hormonas han sido implicadas en la génesis de la
depresión.
24
Depresión
Los fármacos antidepresivos regulan los

receptores directa o indirectamente mediante la
inhibición de la recaptación de 5-HT y la
noradrenalina o bloqueando la MAO. La activación
de los receptores 5-HT2 también esta implicado en
el efecto antidepresivo
25
Dolor
En las vías neuronales del dolor están implicadas

varias sustancias iniciadoras como la bradicininas,
prostaglandina y neurotransmisores; estos últimos
pueden ser estimuladores como la sustancia P que
transmite el impulso nervioso o inhibidores como
las encefalinas y endorfinas que interfieren con la
transmisión de los impulsos.
26
Dolor
Los AINES inhiben la síntesis de prostaglandinas y

disminuye la formación de impulsos dolorosos; los
analgésicos opiáceos como la morfina estimulan
los receptores de endorfina-encefalina,
reduciendo la transmisión de impulsos dolorosos.
27
Enfermedad de Alzheimer
Caracterizada por perdida de las células cerebrales

del sistema límbico, incluyendo el hipocampo y el
área de asociación dela corteza; algunas de estas
áreas sintetizan y utilizan acetilcolina.
28
Enfermedad de Alzheimer
La ausencia de tratamiento farmacológico

especifico, puede los anticolinérgicos como la
betropina puede mejorar la función cognitiva.
29
Enfermedad de Parkinson
Pérdida de neuronas dopaminérgicas en la

sustancia negra y a degeneración de las
terminaciones nerviosas en el músculo estriado.
La levodopa es el tratamiento de primera línea y

casi siempre se combina con un inhibidor de la
dopa carboxilasa periférica como carbidopa o
benseracida.
30
Clasificación de los psicofármacos
Los psicofármacos son farmacos que influyen

sobre el estado de ánimo y la conducta. Dado que
los índices de la función cerebral son difíciles de
medir y definir, no existe una base constante
sobre como establecer la clasificación de estas
sustancias.
La clasificación más aceptada se basa en la

propuesta por la Organización Mundial de la Salud
en 1967.
31
Anestésico Son fármacos utilizados para producir
anestesia quirúrgica, ejemplos: halotano y propofol.
Ansiolíticos y sedantes (hipnóticos, sedantes,

tranquilizantes menores), son fármacos que producen
sueño y amortiguan la ansiedad, ejemplo: barbitúricos y
benzodiacepinas.
Antipsicóticos (neurolépticos, fármacos

antiesquizofrenia, tranquilizantes mayores), son
fármacos que alivian los síntomas de la esquizofrenia,
como por ejemplo: clozapina, clorpromacina y
haloperidol.
32
Antidepresivos (timolépticos) son fármacos que alivian
los síntomas de la enfermedad depresiva, ejemplo:
inhibidores de las monoaminooxidasa y antidepresivos
tricíclicos.
Analgésicos son fármacos que se utilizan clínicamente

para aliviar el dolor, ejemplo. Opiáceos, carbamacepina.
Estimulantes psicomotores (psicoestimulantes) son

fármacos que provocan vigilia y euforia como las
anfetaminas, cocaína y cafeína.
33
Psicotomiméticos (alucinógenos, psicodislépticos)

son fármacos que originan alteraciones de la
percepción (sobre todo, alucinaciones visuales) y la
conducta de forma que no pueden caracterizarse
simplemente como efectos sedantes o estimulantes
como la dietilamida de ácido lisérgico (LSD),
mescalina y fenciclidina.
34
35
Sedantes - Hipnóticos
Sedantes (ansiolíticos) eficaz debe reducir la

ansiedad y ejercer un efecto calmante con poco o
ningún efecto en las funciones motoras o mentales.
El grado de depresión del SNC causado por estos
fármacos debe de ser mínimo.
36
Hipnótico fármaco indicado para producir

somnolencia e incitar el inicio y mantenimiento de
un estado de sueño que, se asemeje al estado de
sueño natural. Los efectos hipnóticos implican una
depresión más pronunciada del SNC que con la
sedación, y esto puede lograrse con la mayoría de
los sedantes simplemente elevando la dosis.
37
La depresión gradual del funcionamiento del SNC

dependiente de la dosis es una característica de los
sedantes hipnóticos. Los fármacos individuales
difieren entre la dosis e intensidad de depresión del
SNC, un aumento de la dosificación por arriba de la
necesaria para inducir hipnosis puede causar
anestesia general.
38
Clasificación de los Sedantes-Hipnóticos
Benzodiacepinas: Es el grupo más importante de

fármacos utilizados como ansiolíticos, hipnóticos,
relajantes musculares y antiepilépticos.
Buspirona: Este agonista del receptor del receptor 5-
HT1A es ansiolítico, pero carece de un efecto
sedante apreciable.
Antagonistas del receptor β adrenérgico, por
ejemplo propanolol; se usan para tratar algunas
formas de ansiedad, sobre todo cuando los
síntomas físicos, como sudación, temblor y
taquicardia, son importantes. Su eficacia depende
mas del bloqueo de las respuestas simpáticas
periféricas que de sus efectos centrales. 39
Barbitúricos: en la actualidad están prácticamente

abandonados a favor de las benzodiacepinas y solo
se utilizan como anestésicos y en el tratamiento de
la epilepsia.
Son depresores no selectivos del SNC, que producen
sedación con reducción de la ansiedad y la muerte
por depresión respiratoria y fracaso cardiovascular.
En la actualidad estos fármacos están obsoletos,
porque causan dependencia física y psíquica, y una
sobredosis podría causar la muerte.
40
Otros fármacos como hidrato de cloral,

clometiazol, antidepresivos e antihistamínicos
sedantes.
Los antihistamínicos sedantes, como

difenhidramina, ejercen acciones antimuscarinicas
y atraviesan la BHE, por lo que producen
somnolencia y afectación psicomotora, se emplean
como somníferos, sobre todo en niños.
41
Benzodiacepinas
La primer benzodiacepina que se sintetizo por
casualidad en 1961 fue la clordiacepóxido.
Relaciones entre Estructura-Actividad
La estructura química básica de las benzodiacepinas

consiste en un anillo de siete miembros unidos a un
anillo aromático con cuatro grupos fundamentales,
en los que se pueden hacer sustituciones sin
perdida de actividad.
42
Principales benzodiacepinas
Fármaco Semivida Metabolito Semivida Duración Aplicaciones
activo metabolito de acción
fármaco Hrs. Hrs.
Hrs.
Triazolam 2-4 Derivado 2 Ultracorta Hipnótico
Midazolam Hidrolizado <6 Anestésico IV
Zolpidem 2 No * Ultracorta Hipnótico
~4
Loracepam 8-12 No * Corta Ansiolítico, hipnótico
12-18
Alprazolam 6-12 Derivado * Media Ansiolítico,
hidrolizado 24 antidepresivo
Nitracepam 16-40 No * Media Hipnótico, ansiolítico
Diacepam 20-40 Nordacepam 60 Larga Ansiolítico, relajante

muscular, Diacepam se
clordiacepóxido 24-48 utiliza como
anticonvulsionante vía IV
Fluracepam 1 Desmetil- 60 Larga Ansiolítico

fluracepam
Clonacepam 50 No * Larga Anticonvulsivante,
43
ansiolítico (manía)
Acciones farmacológicas
Son básicamente similares, aunque existe un cierto

grado de selectividad, como ejemplo el clonacepam
posee actividad anticonvulsivante y sus efectos
sedantes son menos pronunciados. Las diferencias
farmacocinéticas de las benzodiacepinas son mas
importantes que las relacionadas con sus perfiles de
actividad. Algunos fármacos de estructura similar
producen un antagonismo específico de las
benzodiacepinas como el flumacenilo.
44
Mecanismo de acción
Actúan de manera selectiva sobre los receptores A del ácido

gamma amino butírico (GABA) que interviene en la
transmisión sináptica inhibidora rápida de todo el SNC.
Además, las benzodiacepinas no actúan sobre los receptores

de otros aminoácidos como glicina o glutamato.
45
Las benzodiacepinas potencian la respuesta al GABA,
facilitando la apertura de los canales de Cl-
activados por este.
La ocupación de los receptores por las BZD,
impediría que una proteína específica la
gabamodulina, bloqueara la acción del GABA. De
esta manera, la acción del GABA se ve facilitada
favoreciendo la entrada celular de Cl-; ya que
aumenta la frecuencia de apertura de estos canales
con la consiguiente hiperpolarización de la
membrana; quedando de esta manera inhibida la
transmisión en el SNC.
46
La unión BZD –GABA es de alta afinidad, específica y
saturable. La afinidad es diferente entre las distintas
BZD, la afinidad de un fármaco por su receptor nos
determina la potencia del mismo; por lo tanto el
lorazepam es la BZD más potente. Debe tenerse en
cuenta que diversos fármacos anestésicos actúan
también sobre el receptor Gabaérgico; como los
barbitúricos, esteroides, propofol y los anestésicos
volátiles.
Es el principal transmisor inhibidor en el encéfalo.

En la médula espinal y el tronco del encéfalo
también es importante la glicina.
El GABA es el prototipo de los aminoácidos que

ejercen una poderosa función inhibidora en el SNC.
Se encuentra ampliamente extendido por todo el

SNC, si bien de forma irregular, desde la corteza
hasta la médula espinal.
48
Pueden distinguirse dos tipos de proyección GABAérgica
A) De largo alcance, y B) De corto alcance, en forma de

interneuronas de axón corto que actúan localmente sobre
neuronas próximas. Ambos sistemas son inhibidores y controlan
la actividad de sistemas excitadores de forma que el aumento o
la reducción del tono GABAérgico se traduce, respectivamente,
en una disminución o aumento de la actividad excitadora.
49
Síntesis de GABA
La síntesis del GABA tiene lugar a partir del ácido

glutámico, por la acción de la ácido glutámico
descarboxilasa (GAD), una enzima específica cuya
actividad es el factor limitante de la síntesis. El GABA es
metabolizado por la GABA-transaminasa (GABA-T) que
origina semialdehído succínico y regenera el glutámico
a partir del ácido α-cetoglutárico; el semialdehído
succínico se puede convertir en ácido succínico que
entra en el ciclo de Krebs y se vuelve a formar α-
cetoglutarato o se convierte en ácido γ-hidroxibutírico.
50
Síntesis de GABA
51
Síntesis de GABA
La existencia de GAD constituye un importante
marcador para identificar a las neuronas GABA.
El GABA es liberado en la terminación nerviosa por un

mecanismo exocítico dependiente de Ca+2, aunque
también puede existir un mecanismo no exocítico. Al
igual que con otros neurotransmisores, el GABA es
recaptado en la membrana de su terminación por un
sistema de transporte en que se han detectado un
componente de alta afinidad y otro de baja afinidad. El
transportador de alta afinidad es una glucoproteína
que utiliza la energía liberada por la bomba de Na+
para cotransportar Na + y Cl–.
52
Síntesis de GABA
La inhibición postsináptica conlleva la apertura del
canal de Cl– en la membrana postsináptica con entrada
masiva de este ion e hiperpolarización de la célula. Sin
embargo, en la inhibición presináptica que se aprecia
en las terminaciones de las neuronas sensoriales
primarias, la activación del receptor GABAA axónico
provoca un fenómeno de despolarización porque el
equilibrio de Cl– en ese caso provoca la salida del ion
en lugar de la entrada; esta despolarización local de la
terminación nerviosa hace que disminuya la liberación
del neurotransmisor, ya que en estas condiciones de
despolarización es menor la entrada de Ca+2.
53
Efectos farmacológicos y aplicaciones
Reducción de la ansiedad y la
agresividad: las benzodiacepinas
carecen de efectos antidepresivos.
Estos fármacos pueden incrementar la
irritabilidad y la agresividad en algunas
personas tratadas con triazolam,
fármaco de acción ultracorta y suele ser
más frecuente estos efectos con
fármacos de acción corta. Las
benzodiacepinas son indicadas en el
tratamiento de los estados de ansiedad
aguda, aunque en la actualidad se
utilizan más los fármacos
antidepresivos.
54
Sedación e inducción del sueño: las benzodiacepinas

reducen el intervalo necesario hasta el sueño y
aumentan su duración total. Al parecer la sedación
depende de la actividad sobre los receptores GABAA
que contienen subunidades α2.
55
Reducción del tono y la coordinación
musculares: las benzodiacepinas
reducen el tono muscular por una
acción central independiente de su
efecto sedante. El aumento del tono
muscular es una característica habitual
de los estados de ansiedad humana y
puede contribuir al desarrollo de los
dolores y molestias que, como las
cefaleas, afectan a menudo a los
pacientes ansiosos, por lo que su
efecto relajante puede ser útil en la
clínica. Parece logar una reducción del
tono muscular sin una perdida
apreciable de la coordinación. 56
Efecto anticonvulsivante: las benzodiacepinas
potencian la acción del GABA pero no de la glicina
explica la selectividad de su efecto convulsionante. El
clonacepam tiene efecto anticonvulsivante selectivo
se emplea en el tratamiento de la epilepsia y lo
mismo sucede con el diacepam, que se administra vía
IV para controlar las convulsiones potencialmente
mortales en estado epilépticos.
57
Amnesia anterógrada: las benzodiacepinas eliminan
el recuerdo de los acontecimientos que tienen lugar
mientras dura su acción, un efecto que no se observa
con otros depresores del SNC.
58
Agonistas inversos y antagonistas
Los agonistas inversos se aplican a los fármacos que

se unen a los receptores de benzodiacepinas y
ejercen un efecto opuesto al de estas, con aumento
de ansiedad y convulsiones.
59
Los receptores de benzodiacepinas adoptan dos

conformaciones distintas, (A) puede unirse a la
molécula de GABA y abrir el canal de cloro. La (B) no
puede unirse al GABA. Cuando no existe un ligando
del receptor de benzodiacepinas, estas dos
conformaciones se encuentran en equilibrio: hay
sensibilidad al GABA pero no es máxima. Los
agonistas de las benzodiacepinas como el diacepam
se unen de manera selectiva a la conformación A,
desviando el equilibrio a su favor y potenciando la
sensibilidad al GABA.
60
Los agonistas inversos se unen de manera selectiva a

B y ejercen efecto opuesto. Los antagonistas
competitivos como, flumacenilo, se unen por igual a
la conformación A y B, por lo que no alteran el
equilibrio conformacional y anulan el efecto de los
agonistas como los agonistas inversos. Alguna de las
variantes moleculares del receptor GABAA perecen
tener distintas afinidades relativas por los agonistas,
los agonistas y los antagonistas inversos y es posible
que esto refleje las diferencias entre las
conformaciones A y B en función de la composición
de la subunidad del receptor. 61
Aspectos farmacológicos
Las benzodiacepinas son bien absorbidas cuando se

administran por vía oral y alcanzan concentraciones
plasmáticas máximas a la hora, algunos fármacos
como el oxacepam, loracepam se absorben
lentamente, se unen a proteínas plasmáticas y debido
a su liposolubilidad se acumulan en el tejido adiposo.
Estos fármacos también pueden ser administrados vía
IV como el diacepam es estado epiléptico,
midazolam en la anestesia. La absorción suele ser
lenta tras la inyección intramuscular.
62
Las benzodiacepinas son bien metabolizadas y se

excretan por la orina en forma de conjugados
glucurónidos. La duración de su efecto es muy
variable, por lo que puede dividirse en compuestos
de acción corta y prolongada.
Algunos producen metabolitos activos como el N-

desmetildiacepam (Nordacepam), con una semivida
de 60 horas por lo que muchas benzodiacepinas
pueden causar efectos acumulativos cuando son
administrados a intervalos regulares.
63
Los compuestos de acción corta se metabolizan

directamente mediante la conjugación con
glucorónido. El nordacepam en el plasma su
acumulación es gradual y su eliminación es lenta al
ser administrada durante 15 días.
64
Efectos adversos
Toxicidad aguda: en una sobredosis con benzodiacepinas son
menos peligrosas que los demás ansiolíticos e hipnóticos, ya
que estos fármacos son utilizados como en intentos de
suicidio. En una sobredosis producen sueño prolongado, pero
sin depresión grave de las funciones respiratoria y
cardiovascular. Estos fármacos en combinación con el alcohol
hay una depresión respiratoria que puede llegar a la muerte. El
antagonista eficaz en caso de una intoxicación es el
flumacenilo, que contrarresta los efectos de la sobredosis
aguda lo que no sucede con otros depresores del SNC.
65
Efectos adversos
Efectos secundarios durante el uso terapéutico: los
principales efectos secundarios de las benzodiacepinas
son somnolencia, confusión, amnesia y trastornos de la
coordinación, con un deterioro de las habilidades
manuales. Estos fármacos potencian su efecto depresor al
ser combinados con el alcohol. Los fármacos de acción
prolongada como el nitracepam y los de acción corta
como el loracepam, se dejaron de utilizar por sus efectos
adversos ya que producen alteración considerable del
rendimiento laboral.
66
Efectos adversos
Tolerancia y dependencia: la tolerancia es común en
las benzodiacepinas y lo mismo sucede con la
dependencia que es su mayor inconveniente, la
interrupción del tratamiento después de semanas o
meses se presenta ansiedad, que se acompaña de
temblor y mareos.
67
Antagonistas
En 1981, se descubrió el primer fármaco antagonista
competitivo de las benzodiacepinas que fue el
flumacenilo, que se describió como un fármaco
carente de efectos sobre el comportamiento y no
producía convulsiones al administrarse solo, con el
tiempo se observo que posee actividad ansiogena y
proconvulsivante. Este fármaco puede utilizarse para
neutralizar el efecto de las sobredosis de
benzodiacepinas. Actúa de manera rápida y eficaz al
ser administrado por inyección, pero su acción es de
2 horas, por lo que la somnolencia reaparece.
68
Antagonistas
Buspirona es un agonista parcial de los receptores 5-HTA

que son utilizados en el tratamiento de trastornos de
ansiedad. También se une a los receptores de dopamina,
pero sus acciones importantes están relacionadas con la
5-HT en cuanto a suprimir la ansiedad ya que otros
fármacos ansiolíticos como similares como la ipsapirona y
gepirona, presentan especificidad por los receptores 5-
HT1A, autorreceptores inhibidores que reducen la
liberación de 5-HT y otros mediadores.
69
Antagonistas
Buspirona este fármaco tarda días o semanas en producir
efectos en el humano. Por lo que presenta un
mecanismo de acción indirecto y complejo. Sus efectos
secundarios son nauseas, mareos, cefaleas e inquietud,
sus efectos son menos molestos que las benzodiacepinas.
70
Antagonistas
Barbitúricos las propiedades inductoras del sueño

de los barbitúricos se conocen desde principios del
siglo XX, pero fue en la década de los 60´s cuando se
constituyo el grupo de los hipnóticos y sedantes que
se utilizan en la clínica.
Todos los barbitúricos ejercen actividad depresora en
el SNC. Estos fármacos en dosis altas provocan la
muerte por depresión respiratoria y cardiovascular,
esta es alguna de las razones por la cual en la
actualidad se emplean ansiolíticos e hipnóticos.
71
Antagonistas
El pentobarbital y los demás barbitúricos típicos
tienen una duración de acción de 6 a 12 horas, se
usan ocasionalmente como somníferos y ansiolíticos,
pero son menos seguros que las benzodiacepinas.
Los barbitúricos que se utilizan en la actualidad son

aquellos que tienen propiedades específicas como
fenobarbital utilizado como anticonvulsivante y
tiopental utilizado como anestésico IV. Por lo que no
son utilizados como sedantes e hipnóticos.
72
Antagonistas
Los barbitúricos potencia la actividad GABA, pero su
lugar de unión en el canal del cloro receptor GABAA
es diferente y tu acción es menos especifica.
Los principales inconvenientes de los barbitúricos es

que provocan un alto grado de tolerancia y
dependencia, ya que producen una intensa inducción
de las síntesis de las enzimas de conjugación y del
citocromo p450 del hígado, por lo que producen
interacciones farmacológicas.
73
Otros ansiolíticos
Los antagonistas del receptor 5-HT3 como
ondansetron poseen actividad ansiolítica en modelos
animales, pero no sucede lo mismo en humanos.
Los inhibidores de la captación de 5-HT como

fluoxetina y los inhibidores mixtos de la captación de
5-HT y noradrenalina, utilizados como antidepresivos.
74
Otros ansiolíticos
Se ha probado como ansiolíticos algunos antagonistas

del neuropéptido como la colecistocinina (CCC) que
se localiza en regiones del tronco cerebral y el
mesencéfalo que intervienen en la excitación, estado
de ánimo y la emoción, que podría ser un mediador
en la crisis de angustia. Pero no han sido eficaces en
estudios clínicos.
75
76
Antipsicóticos
Son los fármacos que se utilizan para disminuir los

síntomas de psicosis en una amplia variedad de
trastornos que incluyen la esquizofrenia, trastorno
bipolar, depresión psicótica, psicosis senil, diversas
psicosis orgánicas y psicosis inducidas por fármacos.
77
Neuroléptico
Es un subtipo de fármaco antipsicótico que produce

una elevada incidencia de efectos secundarios
extrapiramidales (EPS) a dosis eficaces en clínica, o
catalepsia en animales de laboratorio.
78
Antipsicóticos
La psicosis engloban varios trastornos, pero como

fármacos antipsicóticos, también conocidos como
neurolépticos, antiesquizofrénicos o tranquilizantes
mayores, estos fármacos se caracterizan por ser
antagonistas de lo receptor de dopamina, aunque
actúan sobre otros receptores como 5-HT. Los
fármacos antipsicóticos tienen muchos
inconvenientes con respecto a su eficacia y efectos
secundarios.
79
Esquizofrenia
Es una enfermedad psicótica que se caracteriza por

ideación delirante, alucinaciones y trastornos del
pensamiento (trastorno positivo), además de un
aislamiento social, afectividad embotada y alteración
cognitiva (trastorno negativo).
80
Esquizofrenia
Los episodios agudos (especialmente con síntomas

positivos) recidivan con frecuencia y acaban por dar
lugar a una esquizofrenia crónica, en la que
predominan los síntomas negativos.
81
Esquizofrenia
La esquizofrenia se considera como un trastorno del

neurodesarrollo. Implica que hay cambios
estructurales y funcionales en el cerebro de algunos
pacientes.
Existen varias teoría neuroquímicas sobre el
mecanismo de la esquizofrenia, las principales se
centran en la dopamina y el glutamato, aunque
también otros transmisores como la 5-HT. Las
pruebas farmacológicas concuerdan con la hipótesis
de hiperactividad de la dopamina.
82
Hipótesis de la Serotonina para la esquizofrenia
El descubrimiento de que los alucinógenos del tipo INDOL,

como el LSD (dietilamida del ácido lisérgico) y la mezcalina,
son agonistas de la serotonina (5-HT) llevo a la indagación de
los alucinógenos endógenos en la orina, la sangre y el cerebro
de pacientes con esquizofrenia, lo que no rindió frutos.
Se ha visto que el bloqueo del receptor 5-HT es un factor clave

en el mecanismo de acción de la principal clase de
antipsicóticos atípicos, como clozapina y quetiapina.
La estimulación de los receptores 5-HT 2A lleva a la
despolarización de las neuronas secretoras de glutamato pero
también estabiliza los receptores de NMDA postsinápticos.
83
Hipótesis de la Glutamato en la esquizofrenia
El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el

cerebro. La fenciclidina y la cetamina son inhibidores no
competitivos del receptor de NMDA, que exacerban la
alteración cognitiva y la psicosis en pacientes con
esquizofrenia.
Las ampacinas son fármacos que potencian corrientes
mediadas por los receptores de glutamato de tipo AMPA. En
pruebas conductuales las ampacinas son eficaces para corregir
conductas en diversos modelos animales de esquizofrenia y
depresión.
Protegen a las neuronas contra los procesos neurotóxicos, en

parte por movilización de factores de crecimiento, como el
factor neurotrópico derivado del cerebro.
84
Hipótesis de la Dopamina en la esquizofrenia
Constituyo el primer concepto a perfeccionar basado

en neurotransmisores, pero ya no se considera
adecuada para explicar todos los efectos de la
esquizofrenia. No obstante, aún es muy importante
para la comprensión de las dimensiones mayores de
la esquizofrenia como síntomas positivos y negativos
(sinceridad emocional, aislamiento social), alteración
cognitiva y, tal vez, depresión.
85
Varias líneas de prueba sugieren que la actividad

dopaminérgica límbica excesiva participa en la
psicosis:
• Muchos fármacos antipsicóticos bloquean con gran

intensidad los receptores postsinápticos D2 en el
sistema nervioso central (sistema mesolímbico y el
estriado frontal).
86
• Los fármacos que alimentan la actividad

dopaminérgica, como levodopa, anfetaminas,
bromocriptina y apomorfina, agravan la psicosis de la
esquizofrenia o producen psicosis nueva en algunos
pacientes.
• En estudios en cadáveres se han observado que la

densidad de receptores de dopamina esta
incrementada en el cerebro de los pacientes con
esquizofrenia que se han tratado con fármacos
antipsicóticos.
87
• Algunas necropsias de sujetos con esquizofrenia

mostraron aumento de las concentraciones de
dopamina y de receptores D2 en los núcleos auditivo,
caudal.
• Los estudios de imagen han mostrado un aumento

en la secreción de dopamina inducida por
anfetaminas en el cuerpo estriado.
88
Esquizofrenia
89
Clasificación de los Antipsicóticos
En la actualidad se utilizan más de 20 antipsicóticos

en la clínica pero con sus excepciones, estos difieren
muy poco unos de otros.
Estos fármacos se clasifican en antipsicóticos clásicos
o típicos como clorpromacina, haloperidol,
flufenacina, tioridacina, glupentixol y clopentixol y
los antipsicóticos atípicos como clozapina,
risperidona, sertindol y quetiapina.
90
Clasificación de los Antipsicóticos
La distinción entre esta clasificación no esta bien

definida pero depende de los receptores, la
incidencia de los efectos secundarios, la eficacia en el
grupo de pacientes resistentes al tratamiento y la
eficacia sobre los síntomas negativos.
91
Características de los Antipsicóticos
Fármaco Afinidad a los Efectos secundarios
receptores
Clorpromacina D1, D2, αAdre, Sedante, hipotensión, eleva la concentración de
HI, mACh, 5 prolactina, hipotermia, efectos anticolinérgicos,
HT2 hipersensibilidad e ictericia constructiva.
Tioridacina D1, D2, αAdre, Sedante, hipotensión, eleva la concentración de
HI, mACh, 5 prolactina, hipotermia, efectos anticolinérgicos, e
HT2 hipersensibilidad.
Haloperidol D1, D2, αAdre, Hipotensión, eleva la concentración de prolactina,
mACh, 5HT2 hipotermia, efectos anticolinérgicos e
hipersensibilidad.
Flupentixol D1, D2, αAdre, Elevación de prolactina (ginecomastia) e
HI, 5HT2 inquietud.
Sulpirida D2 Elevación de prolactina (ginecomastia)
Clozapina D1, D2, αAdre, Sedación, granulocitos, convulsiones, salivación,
HI, mACh, 5 efectos secundarios anticolinérgicos, ganancia de
HT2 peso.
Risperidona D2, αAdre, HI, Ganancia de peso e hipotensión.
mACh, 5HT2
Sertindol D2, αAdre, 5 Hipotensión, ganancia de peso, arritmias
HT2 ventriculares, congestión nasal.
92
Quetiapina D2, αAdre, Sedación, hipotensión, taquicardia, agitación,
Propiedades de los Antipsicóticos
La clorpromacina es el fármaco prototipo de este
grupo, este fármaco tiene la propiedad única de
controlar los síntomas de los pacientes psicóticos sin
provocar una sedación excesiva.
La fenotiacinas bloquean la acción de varios
neurotransmisores entre ellos la histamina,
catecolaminas, acetilcolina y 5-HT. En la actualidad se
sabe que el factor determinante de la acción
antipsicótica es el antagonismo de los receptores
dopaminérgicos. La eficacia clínica de las fenotiacinas
se descubrió antes de que conociera su mecanismo
de acción.
93
Farmacocinética
Absorción y Distribución
La mayor parte de los fármacos antipsicóticos se

absorben con facilidad pero en forma incompleta. El
tratamiento con Clozapina nunca debería
interrumpirse en forma abrupta, a menos que se
requiera desde el punto de vista clínico por los
efectos adversos como miocarditis o granulocitosis
que son urgencias reales.
94
Farmacocinética
Metabolismo
La mayor parte de los fármacos antipsicóticos se

degradan casi por completo por oxidación. Deben
considerarse las interacciones entre los fármacos
cuando se combinan antipsicóticos con otros
psicotrópicos diversos o medicamentos como el
cetoconazol.
95
Farmacodinámia
Los primeros antipsicóticos fenotiacínicos, con la
clorpromacina como prototipo, mostraron una
amplia variedad de efectos en el sistema nervioso
central, autonómicos y endocrinos.
96
Farmacodinámia
Sistemas dopaminérgicos
Para la comprensión de la esquizofrenia y el

mecanismo de acción de los fármacos antipsicóticos
son importantes cinco sistemas o vías
dopaminérgicas.
• Vía Mesolímbica-mesocortical
• Vía Negroestriada
• Sistema tuberoinfundibular
• Vía medular periventricular
• Vía incertohipotalámica
97
Esquizofrenia
98
Efectos farmacológicos
Efectos psicológicos
Casi todos los fármacos antipsicóticos causan efectos

subjetivos desagradables en individuos sin psicosis.
Los efectos psicológicos van de leves a graves, como
acatisia, somnolencia, y efectos autonómicos.
No obstante, se usan dosis menores de algunos de
estos fármacos, en particular la quetiapina, para
promover el inicio del sueño su mantenimiento,
aunque no hay indicación aprobada para tal uso.
99
Efectos psicológicos
La capacidad de los fármacos antipsicóticos atípicos
de mejorar algunos aspectos de la cognición en
pacientes con esquizofrenia y trastorno bipolar es
tema de controversia. Algunos individuos
experimentan mejoría notoria y por ese motivo
debería valorarse el estado cognitivo en todos
aquellos con esquizofrenia y considerar el intento
terapéutico con un antipsicótico atípico incluso si los
síntomas positivos son bien controlados con
antipsicóticos típicos.
100
Efectos endocrinos
Los fármacos antipsicóticos típicos más antiguos así

como la risperidona y paliperidona producen efectos
adversos notorios por elevación de prolactina. Los
antipsicóticos recientes como olanzapina, quetiapina
y aripiprazol, no causan aumentos de prolactina o
estos son mínimos, lo que disminuye el riesgo de
disfunción del sistema extrapiramidal y discinesia
tardía.
101
Efectos cardiovasculares
Las fenotiacinas de baja potencia a menudo causan

hipotensión ortostática y taquicardia. La presión
arterial media, la resistencia periférica y el volumen
sistólico disminuyen. Se han registrado ECG
anormales, en especial con la tioridacina.
102
Indicaciones Psiquiátricas
La esquizofrenia es la primera indicación de los

antipsicóticos, que también son utilizados en
pacientes con el trastorno bipolar psicótico, la
depresión psicótica y depresión resistente al
tratamiento.
Otras indicaciones para el uso de antipsicóticos

incluyen los trastornos de conducta en pacientes con
la enfermedad de Alzheimer, y la depresión psicótica,
que es inducida por antidepresivos.
103
Indicaciones Psiquiátricas
Las formas catatónicas de la esquizofrenia se tratan

mejor con benzodiacepinas intravenosas. Después de
que ha concluido la catatonia, se pueden requerir
fármacos antipsicóticos para tratar los componentes
psicóticos de esa forma la enfermedad, y siguen
siendo el principal recurso terapéutico para el
trastorno.
La fase maniaca del trastorno afectivo bipolar a

menudo requiere tratamiento con antipsicóticos, litio
o el ácido valproico complementados con
benzodiacepinas de alta potencia. 104
Indicaciones no psiquiátricas
Casi todos los fármacos antipsicóticos típicos más

antiguos, con excepción de tioridacina, tienen un
fuerte efecto antiemético, esta acción se debe al
bloqueo de la dopamina. Algunos fármacos como
proclorperacina y benzquinamida, se comercializan
solo como antieméticos.
El droperidol es una butirofenona que se utiliza en

combinación con un opioide, el fentanilo, en la
neuroleptoanestesia.
105
106
Antidepresivos
La depresión es uno de los trastornos psiquiátricos

más comunes. Los síntomas de la depresión son
sutiles y frecuentes, tanto los pacientes como los
médicos no los reconocen.
107
Antidepresivos
Se traduce en un estado de disminución de los niveles

de NA en presencia de concentraciones bajas de 5HT,
acompañada de un aumento del número de
receptores beta adrenérgicos y serotoninérgicos.
Existen varias teorías sobre la depresión, la más

aceptada es la teoría monoaminérgica de la
depresión.
108
Teoría monoaminérgica
Esta teoría fue propuesta en 1965, afirma que la depresión se
debe a una deficiencia funcional de la transmisión
noradrenérgica (noradrenalina, 5-HT o ambas) en el SNC.
Esta teoría se basa en la capacidad de los antidepresivos

conocidos como tricíclicos e inhibidores de la MAO para
facilitar la transmisión monoaminérgica y de los fármacos
como la reserpina para producir depresión.
En la depresión, hay una débil respuesta anormal del cortisol

plasmático a los esteroides exógenos, que refleja una
deficiencia de la transmisión monoaminérgica en el
hipotálamo.
109
Clasificación de los tipos de depresión
Subtipo Características Comentarios

Reactiva Pérdidas (sucesos adversos en la vida), Mas del 60% de los pacientes con
enfermedades físicas (infarto al miocardio, depresión. Síndrome depresivo
cáncer). Medicamentos (antihipertensores, central: depresión, ansiedad,
alcohol, hormonas). Otros trastornos malestares corporales, tensión,
psiquiátricos (senilidad). sentimientos de culpa. Puede
responder espontáneamente o a
diversas medidas.
Depresiva Sucesos de la vida precipitantes que no Cerca del 25% de todos los pacientes.
mayor concuerdan con el grado de depresión. Síndrome depresivo central mas
(endógena Autónoma (no responden a cambios en la signos vitales; ritmos anormales del
) vida). Puede ocurrir a cualquier edad (niñez a sueño, actividad motora, libido y
ancianidad). Determinada biológicamente apetito. Por lo general responden
(antecedentes familiares) específicamente a antidepresores o a
TEC. Tiende a recurrir en el
transcurso de la vida.
Afectiva Se caracteriza por episodios de manía. Cíclica; Cerca del 1015% de todos los
bipolar manía sola, rara; depresión sola, ocasional, pacientes. Puede diagnosticarse
(maniaco maníaco depresiva, frecuente. erróneamente como endógena si los
depresiva) episodios hipomaniacos pasan
inadvertidos. El carbonato de litio
110
estabiliza el estado de ánimo. La
Subtipos de trastornos depresivos mayor
Subtipo Características Tratamiento

Psicótica Alucinaciones, delirios Antidepresivos
+antipsicoticos
Melancolica Anhedonia, ánimo no Antidepresivos;
reactivo, síntomas
somaticos
Atipica Animo reactivo, aumento Inhibidores de MAO e ISRS
del apetito, hipersomnia,
sensibilidad al rechazo
Estacional Sintomas depresivos en Antidepresivos; fototerapia
invierno
Posparto Aparición rápida (‹30 días) AD (con o sin AP);
111
Estructura química
Tricíclicos: el núcleo de estos fármacos son tres anillos
característicos. La imipramina y la amitriptilina, son los
medicamentos prototipo de esta clase de fármacos.
Heterocíclicos: fármacos heterocíclicos o de segunda

generación. La amoxapina y la maprotilina, presentan
estructura similar a los triciclicos, mientras que trazodona
y el bupropión son distintos.
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina:

La fluoxetina es el principal fármaco antidepresor con
menor toxicidad en el sistema nervioso autónomo, ya que
es un inhibidor de la recaptación de serotonina altamente
selectivo. 112
Fármacos antidepresivos
Ejercen su efecto de regulación a la baja de los
receptores directa e indirectamente, aumentando la
concentración del neurotransmisor (Inhibición del
sistema de recaptación o bloqueo de la MAO).
113
Debido a la falta de una teoría sobre el mecanismo de

acción que ejercen estos fármacos. Por lo que este
grupo de fármacos se agrupan dependiendo los
efectos farmacológicos que los distintos fármacos
tienen en común, centrándose en los cambios
adaptativos lentos que siguen una evolución
temporal similar al efecto terapéutico.
Con este sistema se descubrió que determinados
receptores de las monoaminas, en especial los
receptores adrenérgicos beta 1 y beta 2, reducen su
actividad con el tratamiento antidepresivo crónico.
114
La mayoría de los antidepresivos aumentan la acción

de las aminas neurotransmisoras endógenas; actúan
indirectamente, no se unen a los receptores de 5-HT
o a los de la NA, pero aumentan la acción de los
neurotransmisores al inhibir su metabolismo o al
eliminar los neurotransmisores de la sinapsis. El
aumento en la cantidad de 5-HT o NA en la sinapsis
corrigen las cantidades anormalmente bajas que
causan la depresión.
115
El aumento de la 5-HT puede que sea más importante

que el aumento de la NA, por lo que se ha
generalizado el uso de los ISRS. Los MAO inhiben el
metabolismo de la 5-HT y la NA y aumentan así la
cantidad de aminas. Los mecanismos de acción de los
fármacos más novedosos comprenden la unión
directa a los distintos tipos de receptores de la 5-HT o
la NA.
116
La acción del bupropion aparentemente no implica la

5-HT o la NA y, por lo tanto, puede representar un
mecanismo nuevo. El mecanismo de acción a largo
plazo de los antidepresivos es desconocido. Todos
estos fármacos modifican las vías neuroquímicas y
pueden producir efectos adversos como sedación y
excitación.
117
Todos los tipos de antidepresivos tardan al menos 2

semanas en producir estos efectos beneficiosos, pese
a que sus efectos farmacológicos son inmediatos, lo
que indica la importancia de los cambios adaptativos
secundarios.
118
Tipos y características de los antidepresivos
Inhibidores de la captación de monoaminas
Tricíclicos (ATC) su acción es inhibir la recaptación de

NA/5-HT, sus efectos adversos son sedación, efectos
anticolinérgicos (como la xerostomía, estreñimiento,
visión borrosa, retención urinaria, etc.) hipotensión
postural, convulsiones, impotencia, interacción con
depresores del SNC como alcohol e IMAO, una
sobredosis provoca Arritmias ventriculares, alto riesgo en
combinación con depresores del SNC. Este es un
antidepresivo de primera generación, aun muy utilizado,
aunque, en general, los nuevos fármacos tienen menos
efectos secundarios y menor riesgo de sobredosificación.
119
Fármacos tricíclicos
120
Inhibidores de la captación de monoaminas

Imipramina, es un fármaco no selectivo y su vida media
es de 4-18 horas; se convierte en desipramina.
Desipramina, selectivo por NA, su vida media es de 12-24
horas.
Amitriptilina, fármaco no selectivo, su vida media es de
12-24 horas; se convierte en nortriptilina, este fármaco es
muy utilizado en el dolor neuropático.
Nortriptilina, selectivo por NA, tiene una vida media
prolongada de 24-96 horas, es de larga duración. Menos
sedante.
Clomipramina, fármaco no selectivo, tiene una vida
media de 18-24 horas, es utilizado también para el
trastornos por ansiedad. 121
Inhibidores selectivos de la captación de serotonina
Sus efectos adversos son nauseas, diarrea, agitación,

insomnio, inhiben el metabolismo de otros fármacos
por lo que existe el riesgo latente de una interacción.
Estos fármacos no deben de emplearse en
combinación por IMAO.
122
Fármacos ISRS
123
Inhibidores selectivos de la captación de serotonina
Fluoxetina, tiene una vida media de 24-96 horas.
Fluvoxamina, su vida media es de 18-24 horas. Causa

menos nauseas que los demás ISRS.
Paroxentina, su vida media es de 18-24 horas.
Citalopram, su vida media es de 24-36 horas.
Sertralina, su vida media es de 24-36 horas.

124
Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)
Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) estos

fármacos inhiben la MAO-A, la MAO-B o ambas. Los
primeros tienen una larga duración de acción debido
a su enlace covalente con la enzima.
125
Fármacos IMAO
126
Fenelcina, es un fármaco no selectivo, estos fármacos

provocan una reacción con alimentos que contienen
tiramina(queso), sus efectos secundarios
anticolinérgicos, hipotensión, insomnio, aumento de
peso, y en rara ocasión puede presentarse una lesión
hepática. Este fármaco presenta un alto riego al
interaccionar con ATC, opiáceos, simpaticomiméticos,
además de hipertensión debido a la reacción del
queso. Tiene una vida media de 1-2 horas, es de larga
duración de acción debido a la irreversibilidad del
enlace. 127
Tranilcipromina, es un fármaco no selectivo, estos

fármacos provocan una reacción con alimentos que
contienen tiramina (queso), sus efectos secundarios
anticolinergicos, hipotensión, insomnio, aumento de
queso. Tiene una vida media de 1-2 horas, es de larga
duración de acción debido a la irreversibilidad del
enlace. 128
Isocarboxacida, es un fármaco no selectivo, estos

fármacos provocan una reacción con alimentos que
contienen tiramina (queso), sus efectos secundarios
anticolinérgicos, hipotensión, insomnio, aumento de
queso. Tiene una vida media prolongada de
aproximadamente 36 horas.
129
Moclobemida, fármaco selectivo por MAO-A, de

acción corta. Sus efectos adversos son nauseas,
insomnio, agitación, sus interacciones son menos
graves que los demás IMAO; no se han descrito
reacciones al queso por este fármaco. Su vida media
es de 1-2 horas, es la alternativa más segura a los
IMAO antiguos.
130
Sustratos e inhibidores de los tipos A y B
de la monoaminooxidasa
TIPO A TIPO B
Sustrato especifico Noradrenalina Feniletilamina
5HT Bencilamina
Sustrato no Dopamina Dopamina
especifico Tiramina Tiramina
Inhibidor Clorgilina Selegilina
especifico Moclobemida
Inhibidor no Pargilina Pargilina
especifico Tranilcipromina Tranilcipromina
Isocarboxacida Isocarboxacida
131
Otros antidepresivos
Metiprotilina es un inhibidor selectivo de la captación

de NA, sus efectos adversos son sedación, efectos
anticolinérgicos (como la xerostomía, estreñimiento,
visión borrosa, retención urinaria, etc.) hipotensión
postural, convulsiones, impotencia, interacción con
depresores del SNC como alcohol e IMAO, una
sobredosis provoca Arritmias ventriculares, alto
riesgo en combinación con depresores del SNC.
Tienen una vida media prolongada aproximada a las
40 horas.
132
Reboxetina es un inhibidor selectivo de la captación

de NA, su efectos adversos son mareo, insomnio y
presenta efectos anticolinérgicos, en caso de
sobredosis se presenta arritmia cardiaca, su vida
media es de aproximadamente 12 horas, es más
seguro y presenta menos efectos secundarios que los
ATC.
133
Ventafaxina es un inhibidor débil y no selectivo de la

captación de NA/5-HT, también tiene efectos no
selectivos del bloqueo de receptores, sus efectos
adversos son nauseas, diarrea, agitación, insomnio,
anorgasmia, inhiben el metabolismo de otros
fármacos por lo que existe el riesgo latente de una
interacción. Tiene una vida media de
aproximadamente 5 horas, estos fármacos actúan
con mayor rapidez que otros antidepresivos y que
funciona mejor en pacientes “rebeldes” al
tratamiento.
134
Bupropion, es un inhibidor débil de la captación de

dopamina, sus efectos son mareos, ansiedad y
convulsiones, tiene una vida media de
aproximadamente 12 horas, este fármaco está
indicado en la depresión asociada a la ansiedad.
Trazadona, es un inhibidor débil de la captación de 5-
HT, bloquea los receptores de 5-HT2 y potencia la
liberación de NA/5-HT. Sus efectos adversos son
sedación, hipotensión y arritmias cardiacas, tienen
una vida media de 6-12 horas. La Nefazodona y
mianserina son similares.
135
Mirtazapina bloquea los receptores alfa 2, 5-HT2 y 5-

HT3, sus efectos son xerostomía, sedación y aumento
de peso, su vida media es de 20-40 horas, su
comienzo de acción es más rápido que el de los
demás antidepresivos.
136
137
Fármacos antimaníacos
La manía se caracteriza por una excesiva actividad

física y sentimientos de euforia extremos que son
muy desproporcionados en relación a cualquier
acontecimiento positivo. La hipomanía es una forma
leve de manía.
138
Aunque una persona puede tener una depresión sin

episodios maníacos (trastorno unipolar), la manía se
presenta más frecuentemente como parte de una
enfermedad maniacodepresiva (trastorno bipolar).
Aunque una persona puede tener una depresión sin

episodios maníacos (trastorno unipolar), la manía se
presenta más frecuentemente como parte de una
enfermedad maniacodepresiva (trastorno bipolar).
139
El fármaco indicado para el tratamiento de manías es

el litio (Li) un metal alcalino monovalente, del que se
utilizan varias sales, sobre todo el carbonato y el
citrato. Las sales de litio constituyen el tratamiento
más específico de la manía, así como la profilaxis más
adecuada de la depresión bipolar. El mecanismo de
acción de estas sales no está bien definido.
140
Farmacocinética
Absorción y distribución
El litio se absorbe bien por todas las vías pero es más

utilizado en la clínica vía oral. El agente activo es, el
ión litio, por lo que cualquier sal puede ser utilizada.
El cloruro de litio es poco utilizado por ser
higroscópico. Las sales más utilizadas son carbonato,
citrato, acetato, sulfato y glutamato de litio.
Debido a su alcalinidad, las sales de litio pueden ser
irritantes para las mucosas digestivas y neutralizar el
HCl del jugo gástrico, pudiendo dificultar los procesos
digestivos y el equilibrio ácido-básico.
141
Farmacocinética
Absorción y distribución
la absorción es rápida y completa. Durante los

primeros días del tratamiento pueden aparecer
algunos síntomas colaterales indeseables como
nauseas, vómitos ocasionales, diarrea de poca
intensidad y cierta debilidad muscular. En la mayoría
de los casos estos efectos colaterales desaparecen
luego de varios días o semanas de tratamiento.
142
Farmacocinética
Excreción:
La principal vía de excreción del Li es el riñón. El 95 %
del litio administrado se excreta por vía renal en
forma inalterada por filtración glomerular.
Cantidades muy pequeñas se excretan en heces y el
sudor. Los procesos de excreción son de fundamental
importancia en terapéutica con este agente y de ellos
dependen la seguridad y eficacia de su
administración.
Mientras se administra Li como tratamiento, no debe
modificarse el contenido normal de sodio en la dieta
habitual del paciente.
143
Entre los efectos producidos por el litio a nivel de la
neurotransmisión central se encuentran la capacidad de
antagonizar la hipersensibilidad de los receptores
dopaminérgicos inducida por los antipsicóticos, la
facilitación de la neurotransmisión colinérgica y la
capacidad de inhibir el metabolismo del fosfatidil-inositol-
difosfato, acciones que se han postulado que podrían
guardar relación con su actividad antimaníaca. Se sabe
que ejerce, un efecto facilitador serotoninérgica que se
ha relacionado con su relativa capacidad antidepresiva. A
pesar de todo, el mecanismo de la acción antimaníaca del
litio no se ha podido establecer aún con exactitud.
144
Usos terapéuticos
Los episodios maníacos del síndrome maníaco
depresivo pueden ser tratados con fármacos
neurolépticos o tranquilizantes mayores como la
clorpromazina, haloperidol, clorprotixeno o con sales
de litio.
Los neurolépticos actúan rápidamente tranquilizando

al paciente. La terapia electroconvulsiva es eficaz
pero su efecto es de corta duración, pudiendo ocurrir
decaídas en el término de 1-2 semanas.
145
Usos terapéuticos
Las sales de Li actúan específicamente sobre los
síntomas maníacos y no tienen acción sobre
excitantes de otro origen. Su acción terapéutica es
lentamente. Los efectos comienzan a aparecer a los
2-3 días y alcanzan sus niveles máximos a los 7-14
días de tratamiento.
En manías agudas y violentas es conveniente

comenzar con la administración de neurolépticos de
rápida acción, y continuar inmediatamente con sales
de litio.
146
Usos terapéuticos
El Li es particularmente útil en estados hipomaníacos,
en pacientes que no necesitan. Como tratamiento de
la depresión psíquica especialmente en aquellas de
tipo endógeno o mayor recurrente , trastorno
unipolar. En la depresión neurótica o reactiva, que
es de pronóstico generalmente benigno y obedece a
una causa determinada. El tratamiento de la
depresión activa debe ser realizado con agentes
antidepresivos tricíclicos , IMAO, inhibidores de la
recaptación de 5-HT o bien con terapia
electroconvulsiva. En el tratamiento del trastorno
bipolar típico, maníaco depresivo recurrente,
siempre en su característica de ser preventivo 147 o
Interacciones farmacológicas
Diuréticos Tiazídicos y Amilorida: Incremento de la

litemia por aumento del clearance del Li. Pueden
usarse para tratar la poliuria inducida por Li.
AINEs: Incremento de la litemia por disminución del
clearance del Li. (Excepto: aspirina y sulindaco).
Teofilina, Aminofilina: Disminución de la litemia por
aumento del clearance del Li.
Inhibidores de la Enzima de Conversión de
Angiotensina (IECAs): Pueden incrementar la litemia.
148
Bloqueadores neuromusculares: El Li puede

potenciar el efecto bloqueador.
Carbamazepina y anticonvulsivantes: incremento de
la neurotoxicidad.
Neurolépticos: El Li puede incrementar el
extrapiramidalismo y el riesgo de síndrome
neuroléptico maligno.
Beta-bloqueantes: pueden ser utilizados para tratar
el temblor producido por el Li
149
Efectos adversos
Incremento de la filtración glomerular (embarazo):

disminución de la litemia por incremento del
clearance del Li.
Disminución de la filtración glomerular (enfermedad

renal, edad avanzada): Incremento de la litemia por
disminución del clearance del Li.
Incremento de la reabsorción tubular de sodio

(deshidratación, dieta hiposódica, pérdida extrarenal
de sodio): Incremento de la litemia por disminución
del clearance del Li.
150
151
Epilepsia
Es una enfermedad crónica que se caracteriza por

episodios críticos recurrentes denominados crisis
epilépticas. La crisis epiléptica es una descarga
excesiva e incontrolada de gran número de neuronas.
La descarga se inicia en las epilepsias parciales en un
foco o grupo de neuronas de características
anormales y en las generalizadas de forma dispersa.
152
Epilepsia
El sustrato biológico de la epilepsia puede ser

localizado o generalizado y afectar las neuronas o su
entorno. Se han descrito alteraciones
electrofisiológicas (despolarización), morfológicas
(anatómicas, histológicas o ultraestructurales),
neuroquímicas (neurotransmisores y receptores),
iónicas (alteraciones de la concentración de sodio y
potasio, de la actividad de la bomba sodio/potasio o
de la concentración de amonio), metabólicas y
endocrinológicas.
153
Clasificación de las epilepsia
Por su origen: se refiere que ha generado una

enfermedad epiléptica. Esta puede ser:
Sintomática: es aquella en la cual existe un agente

mórbido individualizado; los más comunes son
accidentes traumáticos en el encéfalo, accidentes
cerebro-vasculares, hipoxia prolongada, tumores del
SNC, enfermedades infecciosas como la meningitis,
lesiones postoperatorias, etc.
Idiopática: si se desconoce el agente causal de la

enfermedad.
154
Por síndrome epiléptico. Agrupan signos y síntomas
que se pueden resumir en:
• Relacionados con la localización, ya sean focales,

locales o parciales.
• De carácter generalizado, idiopático o sintomáticos.
• De carácter indeterminado en cuanto a ser focales o

generalizados.
• Síndromes especiales.
155
Por alteración del EEG y sintomatología.
• Crisis generalizada: Tónico- clónica (Gran Mal) se

caracteriza por la rigidez tónica de las extremidades
seguida de relajación a la que le sucede una fase
clónica con temblor en todo el cuerpo. Es común que
la persona que padece la crisis se lesione gravemente
la lengua por mordedura accidental y suele haber
incontinencia urinaria. El EEG evidencia varios focos
de inicio.
156
• Crisis generalizada: Ausencia (Petit Mal) su

comienzo es repentino y de cese abrupto. Su
duración es breve, y puede ocurrir un centenar de
veces durante el día. Hay alteración de la conciencia y
puede estar asociado con temblor de párpados y
extremidades. Los ataques de ausencia inician en la
niñez o adolescencia. Se caracteriza por presentar
varios focos de inicio en los EEG.
157
• Crisis generalizada: Espasmos Infantiles. Es un

síndrome epiléptico de origen bilateral con varios
focos demostrados por EEG. El primer ataque ocurre
antes del primer año de edad y suele asociarse con
retardo mental se caracteriza por temblores
mioclónicos breves y recurrentes del cuerpo y
flexiones o extensiones repentinas del cuerpo o
brazos.
158
• Crisis parcial con sintomatología elemental: No se

altera la conciencia ni la atención y el paciente puede
describir el ataque en detalle. Los síntomas motores
se caracterizan por movimientos repentinos de las
extremidades, estas crisis son de corta duración.
159
• Crisis parcial compleja (psicomotora) Estas surgen

del lóbulo temporal, área de mayor susceptibilidad a
la hipoxia e infecciones. La mayoría de los pacientes
no recuerdan el ataque, pero perciben una
advertencia antes de la crisis. Hay una alteración de
conciencia, mirada fija, balanceo y caídas. Produce
cansancio una vez finalizada la crisis.
160
• Crisis parcial con generalización secundaria. Se

caracteriza por una crisis parcial seguida de una crisis
tónico clónica.
• Estatus epiléptico. Se trata de una sucesión de crisis

tónico clónica de episodios cortos. Hay pérdida de
conciencia, la cual no se recupera durante las crisis ni
entre ellas. Es un trastorno con riesgo de perder la
vida por lo que se debe dar auxilio cardiovascular y
respiratorio apoyo de oxígeno, monitoreo cardiaco,
etc.
161
Epilepsia
Se considera que un paciente es epiléptico cuando ha

presentado dos o más crisis epilépticas separadas
entre sí más de 24 horas y con epilepsia activa
cuando ha presentado una o más crisis en los últimos
5 años. Las epilepsias son un conjunto de alteraciones
cerebrovasculares, traumatismos craneoencefálicos,
alteraciones del desarrollo, tumores, infecciones y
enfermedades degenerativas del SNC y otras causas,
incluyendo las genéticas y las que desconociéndose la
causa.
162
Síndromes epilépticos
Se caracterizan por un conjunto de signos y síntomas

que incluyen el tipo de crisis, la etiología, la
localización anatómica, los factores desencadenantes,
la edad de comienzo, la gravedad, la cronicidad, su
carácter diurno o nocturno, y algunas veces su
pronóstico, pero que no tienen necesariamente una
etiología común.
163
Síndromes epilépticos
El tipo de crisis y la relevancia de los elementos que

intervienen en su génesis y propagación es también
diversa. Cada tipo de crisis se caracteriza por unas
manifestaciones clínicas sobre el estado de la
conciencia, la actividad motórica o la actividad
sensorial y un patrón EEG.
164
Los antiepilépticos producen gran variedad de

efectos directos, indirectos y compensatorios que
hace difícil saber con seguridad cuál es el responsable
de su acción antiepiléptica.
La acción de los antiepilépticos es en general más

inespecífica: su efecto estabilizador de la membrana
y modificador del tono neurotransmisor ejerce un
efecto protector independientemente de la causa
específica, y muchas veces desconocida, que provoca
las crisis.
165
La mayor parte de los fármacos antiepilépticos tienen

poco efecto sobre el foco epiléptico; más bien
impiden la propagación de la descarga a estructuras
normales vecinas. Los efectos de los antiepilépticos
que se observan a concentraciones terapéuticas que
al parecer tienen mayor influencia sobre la génesis y
la propagación de las crisis son: la inhibición de los
canales de sodio, la facilitación de la inhibición
GABAérgica, la inhibición de la excitación
glutamatérgica y la inhibición de los canales de calcio
talámicos
166
Clasificación de los antiepilépticos
a) Antiepilépticos clásicos de primera generación:

Fenobarbital, fenitoína, etosuximida y primidona.
b) Antiepilépticos clásicos de segunda generación:
Carbamazepina, valproato y benzodiazepinas.
c) Nuevos antiepilépticos: Felbamato, gabapentina,
lamotrigina y vigabatrina.
d) Otros antiepilépticos: acetozolamida y
corticoides, estiripentol, eterobarbo, fosfenitoína,
oxcarbazepina, tiagabina, topiramato,
remacemida y zonisamida.
167
Los antiepilépticos de segunda generación, como la

carbamazepina y el valproato, han ido sustituyendo
a los de primera ya que tienen una eficacia similar, es
más tolerable y presenta mejor perfil farmacocinético.
Las benzodiazepinas, su uso crónico está limitado por

sus efectos secundarios y por el desarrollo de
tolerancia.
168
Los antiepilépticos nuevos o de tercera generación

son tolerables y tienen menos interacciones entre sí y
con otros fármacos como los de primera generación,
y algunos de ellos son eficaces frente a epilepsias
resistentes a los clásicos.
Se utilizan principalmente como fármacos

coadyuvantes en casos resistentes, pero su papel
como primera opción de tratamiento no se ha
establecido todavía.
169
Carbamazepina
Es un iminoestilbeno relacionado químicamente con

los antidepresivos tricíclicos del tipo de la imipramina
La carbamazepina se utiliza como antiepiléptico, como

analgésico y como antimaníaco. Es eficaz frente a las
convulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis
parciales, pero no frente a ausencias típicas,
mioclonías y convulsiones febriles. En algunos
pacientes puede empeorar las ausencias y las
mioclonías.
170
La carbamazepina como su metabolito activo, la

10,11-epoxi-carbamazepina inhiben la entrada de
sodio bloqueando selectivamente las descargas de
alta frecuencia. Es más eficaz frente a las
convulsiones que se inician en el sistema límbico que
en la corteza.
A dosis altas es posible que su acción presináptica

reduzca la entrada de calcio e inhiba la liberación de
neurotransmisores.
171
Farmacocinética
A dosis altas su absorción oral es lenta e incompleta,
por lo que debe aumentarse el número de tomas o
utilizar preparados de liberación sostenida para
reducir la fluctuación de los niveles séricos.
Se une el 75 % a la albúmina. Se elimina por

metabolización microsómica hepática (> 95 %) y
provoca autoinducción enzimática que reduce su
semivida de eliminación de 30 horas tras una dosis.
Se metaboliza a 10,11-epoxicarbamazepina, que

tiene efectos terapéuticos y tóxicos similares a los de
la carbamazepina.
172
Reacciones adversas
En general es bien tolerada. Al inicio del tratamiento

puede producir algunas molestias como: náuseas,
cefaleas, mareo, somnolencia, diplopía e
incoordinación y suelen desaparecer con el tiempo.
Las reacciones adversas son vértigo, ataxia, diplopía,

somnolencia, náuseas, vómitos, astenia e
hiponatremia.
173
Interacción farmacológica
La carbamazepina induce el metabolismo de otros
fármacos y viceversa. Disminuye los niveles séricos de
felbamato, lamotrigina, tiagabina, topiramato y ácido
valproico, y puede aumentar o reducir los de
fenitoína. A su vez, la fenitoína, el fenobarbital y la
primidona pueden reducir a la mitad los niveles de
carbamazepina y aumentar los de 10,11-epoxi-
carbamazepina con riesgo de efectos tóxicos. El
felbamato reduce los niveles de carbamazepina, pero
aumenta los de su epóxido, y la valpromida, el
valproato y la lamotrigina aumentan los del epóxido
sin alterar los de la carbamazepina.
174
Interacción farmacológica
En cuanto a las interacciones con otros fármacos, hay

fármacos, como los antagonistas del calcio, la
cimetidina, la isoniazida y los macrólidos que
aumentan el nivel de carbamazepina, mientras que la
esta reduce los niveles de fármacos como los
anticonceptivos orales, la ciclosporina, los corticoides
y los psicofármacos, lo que puede producir ineficacia.
La supresión de la carbamazepina en un paciente con
anticoagulantes puede provocar hemorragía.
175
Indicación terapéutica
La carbamazepina es igual de eficaz que el

fenobarbital, la fenitoína y el valproato frente a
convulsiones tónico clónicas generalizadas y para las
crisis parciales. Se considera de elección en el
tratamiento de la epilepsia parcial y en el síndrome
de Lennox Gastaut con convulsiones tónico-clónicas
generalizadas y crisis parciales.
176
Mejora las alteraciones de la conducta y los cambios

de humor de los pacientes con crisis psicomotoras o
crisis parciales complejas, con mejoría de la actividad
y sensación de menos cansancio. Este efecto es más
acusado cuando la carbamazepina sustituye a otros
antiepilépticos, como fenobarbital y fenitoína, que
pueden producir depresión.
177
La carbamazepina se utiliza en el tratamiento agudo

de la manía y en la prevención de las fases depresivas
de la afectación bipolar. Cuando se indica en
conjunto con el litio se necesitan dosis menores, ya
que el litio aumenta la eficacia y la toxicidad de la
carbamazepina.
Como analgésico se utiliza en el tratamiento crónico

de la neuralgia del trigémino.
178
Indicación especiales
En el embarazo suelen disminuir los niveles de

carbamazepina por incumplimiento y por el aumento
de su metabolismo.
Puede producir un síndrome fetal por antiepilépticos

similar al de la fenitoína que se ha atribuido al
epóxido.
La lactancia no está contraindicada. El anciano es más

sensible a la hiponatremia y a la acción cardiovascular
de la carbamazepina. En el enfermo renal debe
vigilarsesu efecto antidiurético.
179
Valproato
El ácido valproico o dipropilacético se halla

estructuralmente relacionado con el GABA. Se utiliza
habitualmente como sal sódica (valproato sódico),
pero puede utilizarse también como ácido (ácido
valproico).
180
Valproato
El valproato se utiliza como antiepiléptico, como
analgésico y como antimaníaco. Como antiepiléptico, el
valproato es de amplio espectro tanto frente a modelos
de convulsiones experimentales como en la epilepsia
humana.
En humanos es igual de eficaz que el fenobarbital,

fenitoína y carbamazepina frente a convulsiones tónico-
clónicas generalizadas y crisis parciales, es tan eficaz
como la etosuximida frente a ausencias y es el más eficaz
de los antiepilépticos clásicos frente a mioclonías.
También es eficaz en la profilaxis de las convulsiones
febriles.
181
Debido al amplio espectro se puede atribuir a sus
múltiples mecanismos de acción: inhibe los canales
de sodio, facilita la acción del GABA aumentando su
síntesis y reduciendo su degradación (por inhibición
del ácido succínicodeshidrogenasa y de la GABA-
transaminasa).
Estos efectos GABAérgicos aumentan la

concentración cerebral de GABA a nivel
sinaptosómico en áreas como la sustancia negra,
inhibiendo la generalización de las crisis.
182
Farmacocinética
Su absorción oral es rápida y completa; en los

preparados con cubierta entérica, el inicio de la
absorción se retrasa 2 horas cuando se administra en
ayunas y de 4 a 8 horas cuando se administra con
alimentos.
Los preparados de liberación sostenida reducen la

fluctuación de los niveles, lo que es útil en los casos
en que una fluctuación excesiva produce efectos
secundarios tras la toma.
183
Farmacocinética
La solución oral su absorción es relativamente lenta,
por lo que es poco adecuada para el tratamiento del
estado de mal epiléptico en que debe recurrirse a la
administración intravenosa.
Se elimina con rapidez (t1/2 = 6-18 horas),

principalmente por oxidación y glucuronidación
hepáticas (> 95 %). Algunos de sus metabolitos se han
relacionado con sus efectos antiepilépticos (2-en-
valproico) o hepatotóxicos y teratógenos (4-en-
valproico). La hemodiálisis no aumenta su
eliminación.
184
Reacciones adversas
En general es bien tolerado. Al inicio del tratamiento
puede producir trastornos gastrointestinales. Las
reacciones adversas más frecuentes son los trastornos
gastrointestinales (dispepsia, náuseas, vómitos,
anorexia, diarrea y estreñimiento), aumento de peso,
alopecia, temblor, agitación y sedación.
El temblor puede acentuarse al asociarlo con

lamotrigina.
La sedación es más acusada cuando se asocia a

fármacos depresores del SNC, como benzodiazepinas y
fenobarbital.
185
Interacciones
El valproato aumenta la concentración de

fenobarbital y puede producir somnolencia que
requiere reducir la dosis de fenobarbital. También
aumenta el nivel de lamotrigina, por lo que se utiliza
una dosis de lamotrigina 2-3 veces menor que en
monoterapia.
También aumenta la concentración libre de fenitoína

y carbamazepina, lo que puede producir efectos
tóxicos relacionados con la toma, que pueden
reducirse utilizando valproato de liberación sostenida.
186
Interacciones
Puede potenciar la acción de depresores, como el

alcohol, benzodiazepinas o barbitúricos.
La fenitoína, fenobarbital, primidona y

carbamazepina reducen de forma importante los
niveles de valproato, requiriendo con frecuencia
aumentar su dosis. Los salicilatos pueden reducir la
concentración total de valproato sin alterar la
concentración libre.
187
Interacciones
Una ventaja del valproato es que no tiene los efectos

inductores como la carbamazepina, la fenitoína y el
fenobarbital, por lo que no reduce la eficacia de otros
fármacos, como los anticonceptivos orales o los
corticoides.
188
Indicaciones terapéuticas
Por su eficacia y amplio espectro es indicado en el

tratamiento de las epilepsias generalizadas
idiopáticas de la infancia, en el síndrome de Lennox-
Gastaut y en el síndrome de West; es una opción a la
carbamazepina en las epilepsias parciales y es eficaz
en la prevención de las convulsiones febriles.
El valproato puede utilizarse como anticonvulsivo en

el tratamiento del estado de mal epiléptico
refractario.
189
También puede utilizarse en el tratamiento agudo de

la manía y en la prevención crónica de los accesos
maníacos de la afectación bipolar, así como en el
tratamiento de la migraña y de las neuralgias, como
una opción o asociado a la carbamazepina.
190
Fenitoína
Fue el primer antiepiléptico que, careciendo de

efectos sedantes, poseía una intensa acción frente a
las convulsiones provocadas por electroshock
máximo que se acompañó de una intensa acción
frente a convulsiones tónico-clónicas generalizadas y
frente a crisis parciales. Su relación estructural con el
fenobarbital.
191
Fenitoína
Su espectro antiepiléptico es similar al de la

carbamazepina y más limitado que el del valproato:
es eficaz frente a convulsiones tónico-clónicas
generalizadas y frente a crisis parciales, y no lo es
frente a ausencias, mioclonías, ni convulsiones
febriles
192
Inhibe los canales de sodio, bloqueando

selectivamente las descargas de alta frecuencia.
Además, la fenitoína regula la actividad de la ATPasa-
Na+/K+ y tiende a restablecer el desequilibrio iónico
provocado por un exceso de despolarización.
193
A concentraciones altas inhibe la entrada de calcio

durante la fase de despolarización y su movilización
intracelular, interfiriendo con los sistemas
dependientes de la calmodulina y de los nucleótidos
cíclicos e inhibiendo la liberación de
neurotransmisores tanto excitadores como
inhibidores.
194
Fenitoína
Afecta más las neuronas normales que propagan las

descargas que las del foco epiléptico y las que
descargan anormalmente más que la transmisión
normal, careciendo de acción sedante.
195
Farmacocinética
Su absorción oral es completa (> 95 %), pero lenta,

tmáx = 3-12 horas que puede llegar a 30 horas a
dosis altas.
Los alimentos aumentan la absorción de la fenitoína.
Por vía intravenosa puede precipitar.
No tiene metabolitos activos, pero sus efectos

teratógenos se han atribuido a la formación de arene-
óxidos reactivos. La hemodiálisis no aumenta su
eliminación.
196
Reacciones adversas
Es bien tolerado al inicio del tratamiento que la

carbamazepina o el valproato, es más frecuente que
produzca efectos secundarios en tratamientos
crónicos que con frecuencia pasan inadvertidos. Las
reacciones adversas dosis-dependientes son: disartria
y alteraciones moderadas de la coordinación, ataxia,
visión borrosa y diplopía, náuseas, vómitos,
somnolencia, alteraciones mentales, imposibilidad de
deambulación, encefalopatía con alteraciones
cerebelosas y troncoencefálicas que implican a la
conducta y la conciencia, coma y convulsiones.
197
Reacciones adversas
También pueden observarse otros efectos no tan

bien relacionados con la dosis como movimientos
anormales, neuropatía subclínica, hipertricosis,
hiperplasia gingival, trastornos del tejido conjuntivo,
hipocalcemia y depleción de ácido fólico.
La administración intravenosa puede producir flebitis,

hipotensión y alteraciones cardíacas, por lo que debe
administrarse a una velocidad inferior a 50 mg/min.
198
Fenobarbital
Es un barbitúrico de acción prolongada utilizado en la

actualidad de forma casi exclusiva por su actividad
anticonvulsiva. Otros barbitúricos con similar acción
son el mefobarbital, el metarbital y el eterobarbo.
199
Como barbitúrico, el fenobarbital posee actividad

sedante, hipnótica y anestésica, pero con la
peculiaridad de que su actividad antiepiléptica se
acompaña de un grado clínicamente tolerable de
sedación o de sueño, a diferencia de otros barbitúricos.
Es eficaz frente a convulsiones tónico-clónicas

generalizadas y frente a crisis parciales, convulsiones
febriles y en algunos casos de mioclonías, y no lo es
frente a ausencias típicas.
200
A concentraciones terapéuticas facilita la acción del

GABA, uniéndose al canal de cloro que se encuentra
en el receptor GABAA y prolongando el tiempo durante
el cual se encuentra abierto el canal bajo el efecto del
GABA; a concentraciones altas inhibe el canal de sodio
y la propagación de descargas paroxísticas, e inhibe
también los canales de calcio a nivel presináptico
reduciendo la liberación de neurotransmisores tanto
excitadores como inhibidores.
201
Además de impedir la propagación, es capaz de

deprimir la actividad de algunos focos epilépticos, lo
que indica que actúa sobre neuronas anormalmente
activas. Su acción es menos selectiva que la de la
carbamazepina o fenitoína, por lo que tiene acción
sedante e interfiere con las funciones cognitivas; suele
producir ritmos rápidos en el EEG. Es frecuente que se
desarrolle tolerancia a su acción sedante (y en menor
proporción a su eficacia) y que aparezca síndrome de
abstinencia cuando se suprime el fármaco.
202
Farmacocinética
Presentan buena absorción vía oral. Vía IV es utilizado

en el tratamiento de las convulsiones neonatales y del
estado de mal convulsivo, cuando se administran vía
intramuscular o rectal, pero su absorción por esta vía
es lenta de 2-3 horas, los convierte en inadecuados
para casos urgentes.
Se elimina lentamente de 50-170 horas, mediante

oxidación microsómica hepática y por orina de manera
inalterada; la eliminación renal aumenta con la
diuresis y con el pH de la orina, y disminuye cuando
hay oliguria, orina ácida e insuficiencia renal.
203
Farmacocinética
La diálisis reduce sus niveles séricos. Al igual que la

carbamazepina y la fenitoína, tiene gran capacidad de
inducir el metabolismo de otros fármacos, lo que
produce múltiples interacciones.
204
Reacciones adversas
Al iniciar el tratamiento de manera brusca, puede

aparecer somnolencia inicial, que desaparece con el
tiempo y que se puede evitar instaurando el
tratamiento gradualmente. A dosis altas afecta el SNC
y produce torpeza, sedación, somnolencia,
incapacidad para concentrarse o para atender;
también puede producir hiperexcitabilidad y depresión;
dosis muy altas ocasionan sedación intensa y ataxia.
205
Reacciones adversas
Crónicamente se tolera bien, pero produce numerosos

efectos secundarios como alteraciones cognitivas y
retraso psicomotor que suelen pasar inadvertidos,
cuando estos no se acompañan de somnolencia; en el
niño puede producir excitación y en el anciano
confusión.
206
Interacciones
El fenobarbital reduce los niveles de carbamazepina,

etosuximida, valproato, felbamato, lamotrigina,
tiagabina y topiramato; a su vez, la fenitoína, el
valproato y el felbamato aumentan los niveles de
fenobarbital.
El alcohol aumenta el riesgo de depresión respiratoria

del fenobarbital y las benzodiazepinas.
207
Interacciones
Con otros fármacos, los niveles de fenobarbital son

reducidos por el ácido fólico y aumentados por la
acetazolamida y el fenobarbital reduce los niveles de
otros fármacos como anticonceptivos orales,
ciclosporina, corticoides y anticoagulantes orales;
mientras que la supresión del fenobarbital en un
paciente tratado con anticoagulantes puede provocar
una hemorragia.
208
Aplicaciones terapéuticas
El fenobarbital se utiliza en el tratamiento de

convulsiones tónico-clónicas generalizadas, tanto en
niños como en adultos.
Pero debido a sus efectos secundarios estos han sido

sustituido por carbamazepina o valproato.
209
En la actualidad se considera como fármaco de

elección en el tratamiento de las convulsiones
neonatales.
Y como una opción de tratamiento en convulsiones

generalizadas idiopáticas con convulsiones tónico
clónicas generalizadas, epilepsias parciales,
convulsiones febriles, epilepsia alcohólica y estado de
mal epiléptico resistentes a otros tratamientos.
210
Primidona
La primidona se diferencia del fenobarbital en el O del

C2 del anillo, por lo que pierde su carácter barbitúrico.
La primidona se hidroxila en el organismo pasando a
fenobarbital y a feniletilmalonamida (PEMA).
211
Tanto la primidona como el fenobarbital y la

feniletilmalonamida (PEMA) tienen actividad
antiepiléptica propia. El espectro de la primidona se
parece al de la fenitoína y carbamazepina ya que es
eficaz frente a las convulsiones provocadas por el
electroshock, pero no frente a las provocadas por
pentilentetrazol; el efecto del PEMA es similar al del
fenobarbital, pero es menos potente.
En la epilepsia humana, el efecto de la primidona se

debe a la suma de los tres, pero principalmente al
fenobarbital.
212
Farmacocinética
Su absorción oral es lenta. Se tienen poca unión a

proteínas plasmaticas. Se elimina con rapidez de 9-22
horas, una parte es eliminada mediante el
metabolismo hepático y por la orina, acumulándose
cuando hay insuficiencia renal.
La semivida del PEMA es de 24 horas, mientras que la

del fenobarbital de 70 a 120 horas, por lo que en
tratamientos crónicos el nivel de fenobarbital puede
ser el doble que el de primidona en monoterapia y
hasta 4 veces mayor en politerapia.
213
Reacciones adversas
Al inicio del tratamiento suele ser mal tolerada,

produciendo alteraciones gastrointestinales, vértigo y
sedación que hacen recomendable instaurar
gradualmente el tratamiento.
214
Efectos secundarios
Sus efectos secundarios crónicos son similares a los del

fenobarbital (somnolencia, ataxia, impotencia,
disminución de la libido, alteraciones cognitivas y
retraso psicomotor; hipocalcemia, depleción de ácido
fólico), aumento de las transaminasas, exantemas y,
ocasionalmente, dermatitis exfoliativa y, muy
raramente, hepatitis y lupus.
215
Efectos secundarios
En una intoxicación aguda, gran parte de la

sintomatología se debe a la propia primidona ya que el
fenobarbital tarda en acumularse; mientras que los
síntomas de la primidona en una intoxicacion aguda
producen ataxia, disartria, vértigo, náuseas y estupor;
aunque puede ser mortal, la lenta acumulación de
fenobarbital la vuelve menos peligrosa; la diálisis
acelera su eliminación.
216
Este fármaco es utilizado como opción al fenobarbital

en las convulsiones generalizadas idiopáticas con
convulsiones tónico-clónicas generalizadas, en las
epilepsias parciales y en las convulsiones febriles.
217
Etosuximida
Es una succinimida, al igual que la mesuximida y que

la fensuximida.
218
Etosuximida
Es eficaz frente a las convulsiones provocadas por

pentilentetrazol, este farmaco es eficaz frente a
ausencias típicas y algunas mioclonías, pero no frente
a las convulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis
parciales. Su eficacia en ausencias atípicas es mucho
menor, es parcialmente eficaz frente a mioclonías y no
es eficaz en otros tipos de crisis.
219
Etosuximida
Su absorción vía oral es rápida y completa.
No se une a proteínas.
Se elimina lentamente aproximadamente en 60 horas,

principalmente por el hígado.
220
Benzodiacepinas
Son varias las benzodiazepinas que se utilizan como

anticonvulsivos y como antiepilépticos.
En el estado de mal epiléptico, el más utilizado es el

diazepam, pero está siendo sustituido por el
lorazepam, ya que actúa de manera rapida y su acción
es mucho más prolongada. Como antiepilépticos de
uso
crónico, los más utilizados son el clonazepam y el
clobazam.
221
Son eficaces frente a convulsiones tónico-clónicas

generalizadas y frente a crisis parciales, y también
frente a ausencias y mioclonías, pero su eficacia a
largo plazo es limitada por el desarrollo de tolerancia.
222
Para el tratamiento crónico de la epilepsia facilitan la
acción GABAérgica fijándose al lugar benzodiazepínico
del receptor GABAA y aumentando la afinidad del
receptor GABAérgico; a altas concentraciones que se
alcanzan en el tratamiento del estado de mal
epiléptico inhiben los canales de sodio reduciendo las
descargas de alta frecuencia; a dosis altas inhiben
también los canales de calcio reduciendo la liberación
de neurotransmisores.
223
El diazepam puede administrarse por vía intravenosa

lentamente el cual tiene una acción rápida, pero breve;
para conseguir un efecto más prolongado deben
administrarse dosis múltiples o utilizar una infusión
continua, la acción del lorazepam con un volumen de
distribución menor es más prolongada.
Tras dosis múltiples se produce acumulación del
diazepam que hace que la duración de su efecto
dependa de la eliminación en lugar de la distribución.
224
Farmacocinética
El diazepam se metaboliza a nordiazepam cuyos
efectos son similares a los del diazepam. El
clonazepam se metaboliza a metilclonazepam que es
inactivo. El clobazam se metaboliza a
desmetilclobazam que es activo y alcanza
concentraciones 8 veces mayores que las de clobazam,
por lo que los efectos dependen principalmente de
este metabolito. La semivida de eliminación del
clonazepam es de 20 a 40 horas y la del clobazam de
10 a 30 horas.
El diazepam y clonazepam pueden administrarse
como preventivos de las convulsiones febriles y en el
tratamiento de crisis prolongadas. 225
Reacciones adversas
El diazepam IV no suele producir depresión

respiratoria, excepto cuando se ha administrado
previamente fenobarbital u otros depresores del SNC.
226
Efectos secundarios
Dentro de los efectos mas frecuentes son somnolencia,
letargia y cansancio inicial, estos se evitan reduciendo
las dosis del fármaco; también se observa
incoordinación muscular, hipotonía, ataxia y disartria,
y en niños hipersalivación y broncorrea; a dosis altas
pueden provocar mioclonías. Las benzodiazepinas
producen también alteraciones cognitivas que en los
niños afectan su desarrollo psicomotor y su
rendimiento escolar.
227
Las benzodiazepinas potencian los efectos sedantes de

otros fármacos, como fenobarbital y valproato.
228
Las benzodiazepinas se indican en el tratamiento

agudo de un estado de mal epiléptico, crisis
prolongadas, epilepsia alcohólica, convulsiones
neonatales y prevención de las convulsiones febriles.
229
Antiepilépticos nuevos
Estos fármacos de tercera generación se han
desarrollado basándose en el intento de modificar el
tono de los neurotransmisores especialmente
implicados en la epilepsia, es decir, facilitar el tono
GABAérgico o reducir el tono glutamatérgico. En
conjunto se caracterizan por su eficacia en las
epilepsias parciales resistentes a otros tratamientos,
pero algunos son eficaces en epilepsias difíciles de
tratar, como el síndrome de Lennox-Gastaut o el
síndrome de West.
230
Antiepilépticos nuevos
Estos antiepilépticos son bien tolerados ya que tienen

menos interacciones farmacológicas que los fármacos
de primera generación.
En la actualidad no se ha establecido su papel como
primera opción de tratamiento y su principal
indicación es como coadyuvantes de los
antiepilépticos de segunda generación (carbamazepina
y valproato) en los casos resistentes, en lugar de los
antiepilépticos de primera generación (fenobarbital y
fenitoína) que tienen más interacciones y son peor
tolerados.
231
Felbamato
Es un derivado del meprobamato con un espectro

relativamente amplio ya que es eficaz frente a las
convulsiones provocadas por electroshock máximo y
pentilentetrazol en animales y frente a las crisis tónico
clónicas generalizadas y crisis parciales, ausencias
típicas y atípicas, mioclonías y crisis atónicas en la
especie humana.
232
Aún no es bien conocido, pero al parecer inhibe los

canales de sodio, antagoniza la acción del ácido
glutámico, fijándose al sitio glicina del receptor NMDA
y a altas concentraciones puede facilitar la acción
GABAérgica.
233
Farmacocinética
Se absorbe por vía oral de manera rápida y completa.

Se elimina por metabolismo (hidroxilación y
conjugación) y la mayor parte de ella es eliminada por
orina de forma inalterada. Su semivida de eliminación
es de 20 horas.
234
Reacciones adversas
En dosis-dependientes son diplopía, insomnio, visión

borrosa, cefaleas, vértigo y ataxia, así como anorexia,
náuseas y vómitos, que se observan al inicio del
tratamiento son náuseas como consecuencia de su
acción excitadora sobre el SNC.
Durante el tratamiento crónico, las reacciones
adversas más frecuentes son el insomnio y la pérdida
de peso, así como mayor incidencia de infecciones del
sistema
respiratorio.
235
Gabapentina
La gabapentina es un aminoácido estructuralmente

parecido al GABA que atraviesa bien la BHE, pero que
no tiene un efecto GABAérgico. Es eficaz frente a las
convulsiones tónico-clónicas generalizadas y crisis
parciales en la especie humana.
Su mecanismo de acción no es conocido: al parecer

inhibe los canales de sodio y se fija a un sitio específico
cuyos ligandos endógenos son desconocidos
236
Farmacocinética
Se absorbe rápidamente por vía oral. Pasa con rapidez

al SNC utilizando el sistema de transporte de los L-
aminoácidos, lo que puede provocar una deficiencia
de leucina, isoleucina y valina que reduzca la síntesis
de ácido glutámico; esto podría explicar el retraso que
se observa entre los niveles cerebrales de gabapentina
y sus efectos. No se une a las proteínas del plasma y
no se metaboliza, excretándose por la orina en forma
inalterada. La insuficiencia renal reduce su eliminación
requiriendo reducir la dosis. Su semivida es corta de
5-7 horas.
237
Reacciones adversas
Estas son dosis-dependientes afectando el SNC

(somnolencia, fatiga, temblor, diplopía y vértigo) y el
aparato gastrointestinal (faringitis y dispepsia); en
algunos pacientes se observa aumento de peso.
Una de sus principales ventajas es que no influye sobre

el metabolismo de otros fármacos ni su eliminación es
influida por otros fármacos.
238

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