Pantoprazol em pacientes com risco para gastrointestinal

Sangramento na UTI

FUNDO

A profilaxia para a ulceração do estresse gastrointestinal é freqüentemente administrada a unidade de terapia intensiva (UTI),
mas seus riscos e benefícios não são claros.

MÉTODOS

Neste estudo europeu, multicêntrico, de grupos paralelos, cego, foram distribuídos aleatoriamente adultos que havia sido
internado na UTI para uma condição aguda (ou seja, uma admissão não planejada) e que estavam em risco de sangramento
gastrointestinal para receber 40 mg de pantoprazol (um inibidor da bomba de prótons) intravenoso ou placebo diariamente
durante a permanência na UTI. O primário O desfecho foi a morte em 90 dias após a randomização.

RESULTADOS

Um total de 3298 pacientes foram incluídos; 1645 foram aleatoriamente designados para o pantoprazole grupo e 1653 para o
grupo placebo. Dados sobre o desfecho primário estavam disponíveis para 3282 pacientes (99,5%). Aos 90 dias, 510 pacientes
(31,1%) no grupo pantoprazol e 499 (30,4%) no grupo placebo morreram (risco relativo, 1,02; intervalo de confiança de 95%
[IC], 0,91 a 1,13; P = 0,76). Durante a permanência na UTI, pelo menos um evento clinicamente importante (um composto de
sangramento gastrintestinal clinicamente importante, pneumonia, Clostridium difficile infecção ou isquemia miocárdica)
ocorreram em 21,9% dos pacientes designados para pantoprazol e 22,6% daqueles designados para placebo (risco relativo,
0,96; IC 95%, 0,83 a 1,11). No grupo do pantoprazol, 2,5% dos pacientes tinham problemas gastrintestinais clinicamente
sangramento, em comparação com 4,2% no grupo placebo. O número de pacientes com infecções ou reações adversas sérias e
a porcentagem de dias vivos sem suporte de vida no prazo de 90 dias foram semelhantes nos dois grupos.

CONCLUSÕES

Entre pacientes adultos internados em UTI que apresentavam risco de sangramento gastrintestinal, aos 90 dias e o número de
eventos clinicamente importantes foram similares naqueles ao pantoprazol e àqueles atribuídos ao placebo. (Financiado pelo
Innovation Fund Denmark e outros; Número de SUP-ICU ClinicalTrials.gov, NCT02467621.)

Pacientes gravemente enfermos na unidade de terapia intensiva (UTI) correm risco de sangramento gastrintestinal relacionado
ao estresse, o qual está associado a resultados adversos.1 hemorragia gastrointestinal nesses pacientes, a profilaxia para úlceras
de estresse é usada e está incluída em diretrizes para pacientes que estão em risco de sangramento gastrointestinal.2 Fatores
de risco para o desenvolvimento de sangramento gastrointestinal no

UTI incluem ventilação mecânica, coagulopatia, e insuficiência hepática ou renal.3-5 Os inibidores da bomba de prótons são os
supressores de ácido profilático mais comumente usados nessas circunstâncias, 6 e eles estão entre os medicamentos mais
utilizados em UTIs (eles não foram aprovado pela Food and Drug Administration como profilaxia para úlceras por estresse) .7
qualidade das evidências que apóiam a profilaxia uso de inibidores da bomba de prótons na UTI é limitado.8,9 Foram levantadas
preocupações sobre efeitos colaterais associados a essa classe de drogas, incluindo o risco de infecção por Clostridium difficile,
pneumonia e isquemia miocárdica, que pode contrabalançar seus benefícios potenciais.10-12

Realizamos a profilaxia para úlcera de estresse em o ensaio da Unidade de Terapia Intensiva (SUP-ICU) para avaliar os efeitos e
os eventos adversos com o uso profilático da bomba de prótons inibidor de pantoprazol em pacientes adultos no UTI que
estavam em risco de sangramento gastrointestinal. Nós hipotetizamos que o pantoprazol estar associada a uma menor taxa de
sangramento gastrointestinal, mas com maiores taxas de infecções e isquemia miocárdica do que placebo entre esses
pacientes.

Métodos

Design experimental e supervisão

Realizamos triagem e randomização entre 4 de janeiro de 2016 e 22 de outubro de 2017, em 33 UTIs na Dinamarca, Finlândia,
Holanda, Noruega, Suíça e Reino Unido depois de obter aprovação institucional em cada local. Obtemos o consentimento
informado por escrito do pacientes ou seus substitutos legais de acordo com os regulamentos nacionais. Na maioria das
instituições, se o paciente ou responsável legal não puder dar consentimento inicialmente, a inscrição dos pacientes foi
permitida em caráter de emergência (por exemplo, com o consentimento de um médico independente do julgamento), seguido
do consentimento dos parentes e paciente para continuar a participação. Se o consentimento foi retirado ou não concedido,
pedimos ao paciente ou substituir a permissão para continuar o registro dos dados do estudo e a permissão para incluir esses
dados em nossas análises. O protocolo de teste e o plano de análise estatística foram publicados em outro lugar e estão
disponíveis com o texto deste artigo no NEJM.org.13,14 Todos os autores atestar a aderência do ensaio ao protocolo, a precisão
e integridade dos dados e análises e relato de eventos adversos.

Os membros do comitê diretivo escreveram o rascunho do manuscrito e tomou a decisão final de submetê-lo para publicação. O
julgamento foi financiado pelo Innovation Fund Denmark, que tinha nenhum papel na concepção do protocolo, o julgamento
conduta, ou as análises ou relatórios dos dados. Não houve apoio comercial para o julgamento.

Este ensaio foi um ensaio clínico multicêntrico, estratificado, de grupos paralelos, controlado por placebo, cego. A
randomização foi realizada de forma centralizada, seqüência de alocação gerada por computador estratificada de acordo com o
local do estudo e a presença ou ausência de câncer hematológico ativo. Pacientes que foram admitidos em UTIs participantes
foram selecionados e, se elegíveis, foram aleatoriamente designados em um razão, com o uso de blocos permutados de
diferentes tamanhos, para receber pantoprazole ou placebo. O atribuições do grupo de julgamento foram escondidos do
pacientes, clínicos, pesquisadores, estatísticos de e membros dos dados e monitoramento de segurança comitê. O comitê de
monitoramento de dados e segurança supervisionou a condução do estudo e segurança dos participantes. Análises interinas
foram planejado para ser realizado quando 1675 e 2500 os pacientes foram acompanhados por 90 dias. A última análise interina
não foi realizada porque o número alvo de pacientes inscritos foi completado antes do seguimento de 90 dias de 2.500
pacientes. Os dados do estudo foram monitorados nos locais por monitores externos, de acordo com o Diretiva Boas Práticas
Clínicas do Parlamento Europeu União e centralmente pelo pessoal do centro de coordenação.

Participantes

Nós selecionamos pacientes com 18 anos de idade ou mais que foram admitidos na UTI para uma condição aguda (ou seja,
excluindo internações eletivas) e tiveram pelo menos um fator de risco para clinicamente importante sangramento
gastrintestinal, incluindo choque, uso de agentes anticoagulantes, terapia de substituição renal ventilação mecânica (prevista
para durar> 24 horas), qualquer história de doença hepática, ou qualquer história de coagulopatia em curso (as definições
completas do Os critérios são fornecidos no Anexo Suplementar, disponível em NEJM.org4,13). Nós encorajamos os
investigadores em todos os locais do estudo para completar sistematicamente o procedimento de pacientes que preencheram
os critérios de inclusão. Os pacientes foram excluídos pelos motivos apresentados Figura 1 e no Anexo Suplementar.

Intervenções

Os doentes inscritos receberam uma injecção intravenosa de pantoprazol (40 mg suspensos em 10 ml de cloreto de sódio a
0,9%) ou placebo (suspenso em 10 ml de cloreto de sódio a 0,9%) (Fig. S1 no Apêndice Suplementar) como um bolus único uma
vez por dia a partir de randomização até Descarga da UTI ou morte, por um período máximo de 90 dias. Se um paciente foi
readmitido em uma UTI experimental no prazo de 90 dias, o julgamento originalmente atribuído o regime foi retomado. Todas
as outras intervenções foram escolhidos a critério dos clínicos.

Resultados

O desfecho primário foi a morte em 90 dias após Randomization. Os desfechos secundários foram eventos clinicamente
importantes na UTI como sangramento gastrintestinal clinicamente importante, 4 pneumonia de início recente, 15 infecção por
C. difficile ou isquemia miocárdica aguda; veja o Apêndice Suplementar); hemorragia gastrointestinal clinicamente importante
na UCI (definida como hemorragia gastrointestinal evidente e pelo menos seguintes quatro características dentro de 24 horas
de sangramento gastrintestinal, na ausência de outros causa, na UTI: diminuição espontânea da pressão arterial sistólica,
pressão arterial média, ou pressão arterial diastólica de 20 mmHg ou mais; início do tratamento com vasopressor ou Aumento
de 20% na dose de vasopressor; uma diminuição na hemoglobina de pelo menos 2 g por decilitro [1,24 mmol por litro]; ou
transfusão de duas ou mais unidades de hemácias compactadas); eventos adversos infecciosos no UTI (pneumonia de início
recente ou infecção por C. difficile); reacções adversas graves na UCI (ver o Apêndice Suplementar); e a porcentagem de dias
vivos sem o uso de suporte de vida (ventilação mecânica, suporte circulatório ou terapia de substituição renal; veja o
Suplemento Apêndice) dentro do período de 90 dias. Os dados para medidas de resultados foram obtidos dos pacientes
arquivos pelos investigadores do ensaio ou seus delegados.

Para a mortalidade em 90 dias, registros regionais e nacionais ou contato direto com participantes ou substitutos foram usados,
se disponíveis.

Análise Estatística

Estimamos que 3350 pacientes seriam necessários para que o teste tivesse 90% de poder para detectar uma diferença entre
grupos de 5 pontos percentuais na mortalidade de 90 dias, correspondendo a uma diferença de 20% no risco relativo a um nível
alfa de dois lados de 5%, sob a hipótese de uma linha de base de 90 dias mortalidade de 25% .4,13,14 A análise estatística foi
realizada de acordo com as normas internacionais Conferência sobre Harmonização da Diretriz Tripartida (Diretriz para Boas
Práticas Clínicas16) e as plano de análise estatística, por um estatístico independente que desconhecia as atribuições do grupo
de teste.14 Realizamos a análise primária na população com intenção de tratar, definida como pacientes que foram
randomizados, exceto para os 59 pacientes que foram excluídos após randomização; 7 pacientes não consentiram com o uso de
seus dados, e 52 pacientes foram excluídos imediatamente após a randomização antes da primeira dose de medicação
experimental porque eles não atenderam a critérios de inclusão ou preencheram um ou mais critérios de exclusão.17 Na
população por protocolo, pacientes excluídos com uma ou mais violações importantes do protocolo (Tabela S2 do Suplemento
Apêndice) .16 Nas análises primárias, avaliamos dados em os dois grupos usando uma regressão logística binária ajustado para
local de estudo e câncer hematológico ativo na população com intenção de tratar18; relativo Os riscos com intervalos de
confiança de 95% foram calculados como descrito no plano de análise estatística. (veja o Apêndice Suplementar). Nós avaliamos
o desfecho primário na população por protocolo e nos subgrupos pré-especificados definidos por a presença ou ausência de
qualquer história de doença, a presença ou ausência de qualquer história de coagulopatia ou coagulopatia em curso, o tipo
admissão na UTI (médica vs. cirúrgica), a presença ou ausência de choque, o uso ou a ausência de uso de ventilação mecânica e
um sistema simplificado Pontuação de Fisiologia Aguda (SAPS) II19 acima de 53 ou 53 ou inferior na linha de base. O SAPS II é
calculado a partir de 17 variáveis e tem um intervalo total de 0 a 163, com escores mais altos indicando maior gravidade
doença; uma pontuação de 53 foi escolhida como predizendo uma taxa de mortalidade de 50% no modelo original. Para
análises secundárias, avaliamos todos os desfechos dicotômicos em regressão logística binária análise da população com
intenção de tratar ajustada para variáveis de estratificação e pré-definida fatores de risco no início do estudo (idade, tipo de
admissão [cirurgia médica, eletiva ou cirurgia de emergência], e a Avaliação de Falha de Órgão relacionada com a Sepse [SOFA]
pontuação avaliada nas 24 horas anteriores randomização) .20 O escore SOFA é composto por subscores variando de 0 a 4 para
cada um dos seis sistemas de órgãos (cerebral, circulatório, pulmonar, hepática, renal e coagulativa), resultando em pontuação
agregada que varia de 0 a 24, com pontuações mais altas indicando insuficiência de órgãos mais grave. Também realizamos
testes qui-quadrado não ajustados para as medidas de resultados binários. Nós analisamos percentagens de dias vivos sem
suporte de vida em o período de 90 dias com o teste de van Elteren (com somente para o local), porque as premissas para
distribuição binomial negativa ou de Poisson não foram atendidas.21 Não houve ajuste para comparações múltiplas de
desfechos secundários, e os resultados são relatados como estimativas pontuais com intervalos de confiança de 95% não
ajustados. Lá não havia imputação para dados perdidos (detalhes são fornecido no Anexo Suplementar). Um total de 9
pacientes foram perdidos para 90 dias de seguimento. Nós realizou análises usando o software SAS, versão 9.4 (SAS Institute) e
software R, versão 3.4.3 (Fundação R), e considerado um valor P de dois lados de menos de 0,05 para indicar significância
estatística para o desfecho primário com intervalos de confiança de 95%.

Resultados

População experimental

De janeiro de 2016 a outubro de 2017, um total de 3298 pacientes foram incluídos no estudo; 1645 foram aleatoriamente
designados para receber pantoprazol, e 1653 foram designados para receber placebo. Nós obtiveram dados sobre o estado vital
de 90 dias para 3282 pacientes (99,5%; 1642 no grupo pantoprazol e 1640 no grupo placebo) (fig. 1). O características dos
pacientes no início do estudo semelhante nos dois grupos, com a exceção de doença pulmonar crônica, coagulopatia e cirurgia
de emergência (Tabela 1). Durante o período de 90 dias, os pacientes em cada grupo permaneceu na UTI por uma média de 6
dias após randomização (intervalo interquartil, 4 a 11 em cada grupo), e os pacientes em cada grupo receberam o agente de
ensaio por uma média de 4 dias (intervalo interquartil, 2 a 9 em cada grupo); 274 de 1644 pacientes (16,7%) no grupo
pantoprazol e 319 de 1647 (19,4%) no grupo placebo descontinuou o regime de teste na UTI para razões apresentadas na Figura
1. O número de pacientes com violações importantes do protocolo foi de 46 (2,8%) no grupo pantoprazole e 43 (2,6%) no grupo
placebo (Tabela S2 no Apêndice Suplementar). No primeiro dia de teste, 58,2% de pacientes no grupo pantoprazol e 56,4% no
grupo placebo recebeu alimentação enteral (Tabela S3 no Apêndice Suplementar); pacientes em cada grupo receberam
alimentação enteral por mediana de 4 dias (intervalo interquartílico, 2 a 10 em cada grupo) na UTI. Resultados Aos 90 dias após
a randomização, 510 de 1642 pacientes (31,1%) no grupo pantoprazol e 499 de 1640 (30,4%) no grupo placebo morreram (risco
relativo, 1,02; intervalo de confiança de 95% [IC], 0,91 a 1,13; P = 0,76) (Tabela 2 e Fig. 2). O os resultados foram semelhantes
na análise com ajuste para os fatores de risco de referência e na população perprotocol (Tabelas S4, S5 e S6 no Apêndice
Suplementar). Em subgrupo predefinido análises, não houve heterogeneidade no efeito do pantoprazol em comparação com
placebo mortalidade aos 90 dias entre pacientes com e pacientes sem histórico de doença hepática, história ou coagulopatia,
choque ou ventilação mecânica em andamento, ou entre pacientes com diferentes tipos de admissão na UTI (fig. 2). Nós
encontraram heterogeneidade na estimativa do efeito da intervenção entre os pacientes com maior em comparação com uma
gravidade basal inferior da doença (definido como um SAPS II de> 53 e ≤53, espectivamente) (Fig. 2). Um total de 360 (21,9%)
de 1644 pacientes no grupo pantoprazol e 372 (22,6%) de 1647 em o grupo placebo teve um ou mais clinicamente eventos
importantes na UTI (risco relativo, 0,96; IC95%, 0,83 a 1,11 [não ajustado para múltiplos comparações]) (Tabela 2). No
pantoprazole grupo, 41 pacientes (2,5%) apresentaram sangramento gastrintestinal clinicamente importante, em 69 (4,2%) no
grupo placebo. As proporções de pacientes em cada grupo com os outros desfechos secundários e com componentes isolados
do resultado composto foram semelhantes nos dois grupos e são mostrados na Tabela 2, sem valores de P por causa da falta de
ajuste para múltiplos comparações (veja também a Tabela S7 no Supple Apêndice). Detalhes dos episódios de sangramento
gastrointestinal são fornecidos na Tabela S8 no Anexo Suplementar.

Discussão

Neste internacional, cego, controlado por placebo, ensaio clínico randomizado envolvendo pacientes adultos no UTI que
estavam em risco de sangramento gastrointestinal, descobrimos que 90 dias de mortalidade, percentuais de dias vivos sem o
uso de suporte de vida, e número de pacientes com importância clínica acontecimentos adversos infecciosos, ou reacções
adversas graves foram semelhantes entre os com pantoprazol e aqueles que receberam placebo. Menos pacientes no grupo
pantoprazole do que no grupo placebo teve sangramento gastrointestinal clinicamente importante na UTI, e Intervalos de
confiança de 95% (que não foram ajustados para comparações múltiplas) para o o risco não se cruzou 1; no entanto, as
ausências de correção para comparações múltiplas de os resultados limitam as inferências dessa observação. Os resultados
deste estudo aplicam-se apenas a pacientes que satisfazer os critérios de entrada utilizados no ensaio, incluindo um alto risco
de sangramento gastrointestinal. Nossos resultados são semelhantes aos obtidos em um recente metanálise de rede, na qual
não foram encontradas diferenças significativas nas taxas de morte ou complicações infecciosas entre os pacientes que
receberam placebo ou nenhuma profilaxia e aqueles que recebem inibidores da bomba de prótons; o último O grupo, no
entanto, apresentou taxas menores de sangramento gastrintestinal clinicamente importante.22 Os resultados do atual estudo
não reproduziram os resultados de estudos observacionais, que sugeriram um risco aumentado de complicações infecciosas e
isquemia miocárdica em associação com o uso de inibidores da bomba de prótons.10-12 Não encontramos diferenças
significativas entre o pantoprazole grupo e grupo placebo nas taxas de esses eventos na população de teste completa, mas nós
encontrou uma interação entre a intervenção efeito e gravidade da doença que sugeriam maior Mortalidade em 90 dias entre
pacientes que tiveram mais doença grave e recebeu pantoprazol. Este pode ser um achado casual, mas merece mais estude. Os
pontos fortes do nosso julgamento incluem o grande tamanho da amostra e variedade de UTIs e países envolvidos, refletindo
diferentes padrões de prática. O protocolo do estudo foi pragmático, de modo que a rotinaa prática foi mantida, exceto para o
uso profilático de supressores de ácido gástrico. As limitações do estudo incluem a falta de avaliação de outras intervenções
médicas e o poder limitado do ensaio para detectar diferenças em algumas medidas de resultados e na análise de subgrupos;
além disso, a ausência de relataram reações adversas graves ao pantoprazol sugere subnotificação, como pode ter ocorrido em
outro grande ensaio de glicocorticoides na UTI.23 Não solicitamos endoscopia diagnóstica para avaliar a fonte de sangramento e
foram, portanto, incapazes de diferenciar entre as úlceras de estresse e outras causas de sangramento gastrointestinal. Algumas
variáveis de linha de base diferiram entre os grupos, mas o ajuste pré-definido da análise secundária para algumas dessas
diferenças suportou o resultado primário. Nós nãodeterminar se os pacientes usaram supressores de ácido antes da admissão
na UTI ou estavam recebendo nutrição enteral no início do estudo. O desfecho secundário composto que usamos não é aquele
que é nemMally relatado. Finalmente, o julgamento foi alimentado por uma diferença absoluta entre grupos em 90 dias
mortalidade de 5 pontos percentuais, margem que pode ser considerado grande.24 Em conclusão, neste ensaio envolvendo
adultos pacientes que foram internados na UTI por um condição aguda e estavam em risco de sangramento gastrointestinal,
não encontramos diferenças significativas entre pantoprazol e placebo em relação à mortalidade em 90 dias ou ao número de
pacientes com desfecho composto de quatro eventos clinicamente importantes.