Moosavi et al 2014).
PENDAHULUAN
Bipolar gangguan adalah gangguan kejiwaan nomor 2
yang paling banyak dipelajari setelah skizofrenia dan
menjadi salah satu penyebab ketidakmampuan yang
terkait dengan morbiditas dan mortalitas (Raza et al
2016). Menurut laporan survei WHO pada tahun 2000,
gangguan bipolar menyumbang 0,49% dari penyakit
beban global, dengan 2,5% dari total YLD (Year Lived
Disability) (WHO 2001).
Terapi yang digunakan pada gangguan afektif bipolar
adalah mood stabilizer. Obat-obatan yang biasa
digunakan termasuk lithium, valproate, oxcarbazepine,
carbamazepine, dan lamotrigine (Reus 2015). Terapi
pada gangguan ini dibagi menjadi 3 fase, yaitu fase
akut, fase lanjutan, dan fase pemeliharaan. Pada fase
akut, terapi obat bertujuan untuk stabilisasi, kontrol dini
dan pencegahan manifestasi yang lebih parah. Pada
fase lanjutan, terapi obat dimaksudkan untuk mencapai
remisi. Padahal, pada fase pemeliharaan, terapi obat
digunakan untuk mempertahankan kondisi remisi.
Selain penggunaan mood stabilizer, antidepresan
dapat digunakan pada pasien dengan depresi berat,
meskipun penggunaannya masih kontroversial, dan
tidak direkomendasikan sebagai terapi tunggal pada
episode gangguan depresi (Corryell 2013).
Untuk melakukan penilaian awal dan mengukur
keberhasilan perawatan awal, episode instrumen
kuantitatif yang berbeda dominan tergantung pada
pasien. Episode tingkat depresi diukur menggunakan
instrumen standar yang diisi oleh dokter dengan
Hamilton Depression Rating Scale (HDRS) dan
Montgomery-Asberg Depression Rating Scale
(MADRS), atau instrumen yang diisi oleh pasien, seperti
Patient Health Questionnaire-9 (DeBattista et al 2015).
Adapun episode mania, instrumen YMRS (Young
Mania Rating Scale) dan CGI-BP (Clinical Global
Impression Bipo- lar) digunakan, diisi oleh dokter.
Instrumen YMRS berfokus pada gejala yang dialami
oleh pasien selama pemeriksaan, sedangkan CGI-BP
berfokus pada penilaian tingkat keparahan penyakit.
Hasil penilaian juga dapat dikaitkan dengan tingkat
remisi atau tingkat rekurensi (Lukasiewicz et al 2013,
Valproate adalah salah satu terapi gangguan afektif
bipolar yang banyak digunakan di Indonesia dan telah
dimasukkan ke dalam formularium nasional. Valproate
adalah obat anti-kejang yang memiliki efek penstabil
suasana hati, bekerja dengan menghambat
depolarisasi neuron dan menghambat enzim yang
menurunkan GABA (Brunton et al 2010). Valproate
memiliki penyerapan oral yang baik. Volume
distribusinya yang luas adalah 11 L / 1,73 m 2 karena
cukup lipofilik dan sangat terikat dalam protein plasma
sebesar 80-90%. Kelemahannya adalah karena
metabolismenya yang sangat tergantung pada hati dan
proses konjugasi glukuronat. Ini dapat mengganggu
obat-obatan lain yang dimetabolisme oleh sitokrom
subtipe yang sama serta kinetika non-linear (Lacy et al
2009). Selama 15 tahun terakhir, valproate telah
digunakan dalam pengobatan gangguan kejiwaan
sebagai penstabil suasana hati pada gangguan mania
akut dan gangguan bipolar (Ghaleiha et al 2014).
Namun, sekitar 20-40% pasien yang menggunakan
terapi valate menunjukkan lebih sedikit respons atau
kekurangan. Untuk pasien dalam fase akut, terapi pada
pasien yang kurang responsif terhadap dosis pemuatan
valproate dapat dilakukan pada awal atau
meningkatkan dosis pada interval reguler (Ghaleiha et
al 2014). Pasien dengan stadium lanjut, pasien dengan
gejala berulang selama perawatan atau pasien refrakter
dikenakan penggantian obat, atau dalam penambahan
obat lain, seperti carbamazepin, lithium, atau obat
antidepresan SSRI dan antipsikotik (Gajwani 2009).
Kombinasi penggunaan penstabil suasana hati dalam
gangguan bipolar fase lanjut dapat mengurangi tingkat
kekambuhan dalam periode 2 tahun, tetapi
penggunaan lebih dari dua obat tidak dapat
memberikan peningkatan yang signifikan dalam jumlah
kambuh (Peselow et al 2016).
Penggunaan kombinasi obat-
obatan adalah strategi yang sering
digunakan pada pasien yang tidak
merespon dengan baik terhadap
terapi valproate tunggal. Di Rumah
Sakit Bhayangkara Kediri,
kombinasi obat yang paling banyak
digunakan adalah kelas menggunakan monoterapi valproate, yaitu 2 x 250 mg
antidepresan SSRI, yaitu oleh 2 pasien. Namun, karena jumlah pasien terlalu
fluoxetine, meskipun sampai Agustus hingga Oktober 2016, Subjek kemudian
sekarang kombinasi penstabil diamati untuk perubahan mereka dalam skor YMRS
suasana hati dengan antidepresan dan MADRS setelah 8 minggu terapi. Semua pasien
dalam fase lanjut atau terapi jangka mendapatkan obat dan dosis yang sama, yaitu 2 x 250
panjang masih kontroversial mg valproate dan 1 x 20 mg fluoxetine 1 x 20. Jumlah
karena beberapa penelitian pasien yang memenuhi kriteria inklusi adalah 18 pasien.
menyebutkan bahwa ada risiko 4 Sebanyak 3 pasien keluar selama studi karena efek
hingga 44% untuk memicu episode samping obat yang tidak dapat ditoleransi oleh pasien.
mania atau hipomania (Gijsman et Dengan demikian, jumlah pasien yang dapat dianalisis
al 2004, Truman et al 2007). Oleh adalah 15 pasien. Karakteristik sampel, termasuk jenis
karena itu, penelitian ini dilakukan kelamin, usia, pekerjaan (kegiatan rutin harian), dan
untuk mengidentifikasi efek kepatuhan pengobatan pasien disajikan pada Tabel 1.
penggunaan gabungan valproate
dan fluoxetine pada gejala Selama penelitian, penilaian terhadap perubahan
gangguan mood yang diukur gejala mania dengan kuesioner Young Mania Rating
menggunakan skor YMRS dan Skala (YMRS) dan perubahan
MADRS pada pasien dengan fase
lanjut gangguan bipolar

BAHAN DAN METODE Penelitian

cross-sectional, observasional ini dilakukan pada 15

pasien di klinik psikiatri di Rumah Sakit Bhayangkara,
Kediri dari Agustus 2016 hingga Oktober 2016.
Kuesioner YMRS dan MADRS diisi oleh dokter sebelum
dan setelah 8 minggu perawatan.

Penelitian ini dilakukan untuk mengidentifikasi

pengaruh penggunaan kombinasi valproate dan
fluoxetine pada status suasana hati, diukur
menggunakan skor YMRS dan MADRS pada pasien
dengan gangguan bipolar selama fase lanjutan dari
pengamatan 8 minggu rawat jalan. Penelitian ini
dilakukan dengan mengamati skor YMRS dan MADRS
sebelum pengobatan dan setelah perawatan. Dalam
studi ini semua pasien menerima dosis valproate (2 x
250 mg) dan fluoxetine (1 x 20 mg) yang sama.
Pengamatan dilakukan dari Agustus hingga Desember
2016. Jumlah pasien yang memenuhi kriteria inklusi
adalah 18 pasien. Sebanyak 3 pasien menyatakan
putus sekolah karena mereka tidak dapat mentolerir
efek samping obat, sehingga jumlah pasien yang
dipertimbangkan dalam analisis adalah 15 pasien.
Penelitian ini juga mengamati pasien yang
 236
gejala depresi dengan Skala Rating Depresi
Montgomery-Asberg (MADRS) telah dilakukan.
Penilaian dilakukan 2 kali, sebelum dan sesudah
perawatan.

DISKUSI

Untuk menganalisis efek penurunan gejala spesifik

dalam perjalanan penyakit, analisis nilai setiap aspek
pertanyaan dalam kuesioner YMRS dan MADRS pada
semua pasien dilakukan. Dalam kuesioner YMRS,
hanya satu aspek pertanyaan yang dapat dianalisis.
Untuk aspek lain, nilainya 0 atau tidak dapat
diobservasi. Ini karena gejala episode depresif lebih
dominan daripada gejala manik. Dengan demikian,
gejala manik tidak dapat diamati.
 menunjukkan probabilitas (p) 0,00 (p <0,05). Oleh
kecil, itu tidak dapat digunakan sebagai tolok ukur untuk karena itu, hasil uji normalitas pada ketiganya
mengukur efektivitas. menunjukkan bahwa hasilnya tidak terdistribusi normal
(uji normalitas ketiga menunjukkan nilai p kurang dari
0,05). Selanjutnya, Wilcoxon menandatangani
HASIL peringkat uji nonparameter digunakan untuk
mengidentifikasi hasil dari skor YMRS rata-rata.
Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui pengaruh
terapi kombinasi valproate dan fluoxetine terhadap Sedangkan untuk skor uji normalitas MADRS, uji
perubahan suasana hati yang ditandai dengan Shapiro-Wilk menunjukkan probabilitas (p) 0,47 (p>
mengubah skor Young Mania Rating Scale (YMRS) dan 0,05). Untuk analisis nilai titik normalitas, MADRS
skor Montgomery-Asberg Depression Rating Scale menunjukkan probabilitas pengamatan (p) sebesar
(MADRS). Penelitian ini dilakukan di Rumah Sakit 0,46 (p> 0,05). Sedangkan, uji normalitas pada
Bhayangkara, Kediri dengan mengambil pasien perbedaan antara baseline dan titik akhir dari nilai
gangguan afektif bipolar yang mengunjungi klinik pengamatan MADRS menunjukkan probabilitas (p) dari
psikiatri fase lanjutan dari 0,16 (p> 0,05). Hasil uji normalitas ketiganya
menunjukkan bahwa hasilnya tidak berdistribusi normal
Valproate adalah penstabil suasana hati yang bekerja (uji normalitas ketiga menunjukkan nilai p lebih tinggi
dengan menghambat depolarisasi neuron dan dari 0,05). Oleh karena itu, analisis skor MADRS
menghambat enzim yang menurunkan GABA (Lacy et dilakukan dengan uji t berpasangan.
al 2009). Sedangkan fluoxetine dari kelas SSRI
(Selective Serotonin Reuptake Inhibitor) adalah obat Untuk mengukur perubahan gejala mania pada
yang bekerja dengan 5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT7 reseptor pasien, instrumen Young Mania Rating Scale (YMRS)
inhibitor selektif. Dimana reseptor ini adalah reseptor
yang dihambat dalam tugas untuk mengambil kembali 238
serotonin intraseluler sehingga dapat meningkatkan digunakan. Instrumen YMRS adalah kuesioner dengan
kadar serotonin (Brunton et al 2010). Mekanisme 11 pertanyaan dengan sistem penilaian untuk setiap
molekuler dari kedua obat dikaitkan dengan efek pilihan jawaban. Nilai YMRS berkisar dari 0 hingga 60.
spesifik dari perbaikan gejala setelah pemberian Instrumen YMRS sepenuhnya diisi oleh dokter yang
kombinasi obat. Dalam penggunaan valproate, efek bertanggung jawab untuk metode wawancara langsung
positif yang diharapkan dari penghambatan neuron dengan pasien atau keluarga pasien. Tabel 3
depolarisasi dan peningkatan aktivitas GABA adalah menunjukkan bahwa dalam analisis terapi kombinasi
peningkatan pola tidur dan pencegahan kecemasan efek valproate dan fluoxetine pada skor YMRS selama
(Widmaier et al 2014). Padahal, penggunaan fluoxetine penelitian, hasil uji peringkat Wilcoxon menunjukkan
diharapkan dapat meningkatkan serotonin yang dapat nilai signifikan 0,23 (> 0,05). Ini berarti bahwa hasil
memperbaiki situasi dalam suasana hati secara umum, perbandingan antara rona awal dan skor titik akhir tidak
agresi, memori, tidur, nafsu makan, dan kemauan untuk menunjukkan perbedaan yang signifikan. Menurut
bersosialisasi (Pytliak et al 2011). Grunze et al (2018), kriteria untuk instrumen remisi
YMRS adalah 12 (Grunze et al 2018), sedangkan ketika
Untuk menentukan nilai keseragaman pada pasien diamati dari data, rata-rata baseline YMRS adalah 1,4
YMRS dan MADRS awal, nilai akhir pengamatan dan dan pada nilai titik akhir adalah 1,26 dengan nilai
perubahan nilai selama pengamatan, kami melakukan tertinggi 2,0 dan 9.0 masing-masing. Dapat disimpulkan
uji normalitas Shapiro-Wilk. Pada YMRS awal, analisis bahwa selama semua pengamatan pasien dalam status
normalitas dengan uji Shapiro-Wilk menunjukkan remisi, peningkatan gejala manik tidak lagi signifikan (1
probabilitas (p) 0,001 (p <0,05). Sedangkan, analisis pasien ditemukan muncul dengan gejala dominan
pengamatan menggunakan YMRS pada nilai akhir mania yang dinyatakan dihentikan karena efek samping
normalitas menunjukkan probabilitas (p) sebesar 0,00 dari obat). ).
(p <0,05). Uji normalitas pada perbedaan antara titik
awal dan titik akhir dari nilai observasi YMRS Untuk mengukur perubahan gejala depresi pada
pasien, instrumen Montgomery-Asberg Depression
Rating Scale (MADRS) digunakan. Instrumen MADRS
terdiri dari 10 pertanyaan dengan setiap pertanyaan
memiliki nilai 0 hingga 6. Nilai-nilai dalam instrumen
MADRS berkisar dari 0 hingga 60, dan diisi sepenuhnya
oleh dokter yang bertanggung jawab untuk metode
wawancara langsung ke pasien atau keluarga pasien.
Tabel 4 menunjukkan hasil efek dari terapi kombinasi
valproate dan fluoxetine pada skor MADRS dengan uji-
t berpasangan menunjukkan nilai signifikansi 0,00
(<0,05). Ini berarti bahwa hasil perbandingan antara
sarana awal dan akhir MADRS dari pengamatan tidak
menunjukkan perbedaan yang signifikan. Menurut
Grunze et al (2018), nilai batas remisi MADRS adalah
10. Ketika diamati dari awal dan titik akhir pengobatan,
MADRS rata-rata pada awal adalah 31,8 dan hasil akhir
pengamatan adalah 10,93. Hanya 7 dari 15 pasien
(46,7%) yang memiliki kriteria remisi untuk MADRS
dengan skor 10. Untuk pasien yang belum mencapai
target MADRS, kriteria remisi perlu dikonfirmasi lagi jika
diperlukan obat pengganti atau untuk pasien yang
menunjukkan kemajuan yang baik dengan kombinasi
fluoxetine dari valpro makan, dan itu berlanjut sampai
obat mencapai remisi.
Dalam analisis skor MADRS, ada dua pasien yang
menunjukkan skor MADRS akhir yang lebih tinggi, yaitu
pasien nomor 8 dan 15. Pasien 8 memiliki skor pra-
terapi 36 dan nilai setelah terapi adalah 22. Ketika
didekomposisi pada setiap aspek dari pertanyaan pada
pasien, tidak ada perbaikan dalam aspek kesedihan
yang terlihat, melaporkan kesedihan, ketegangan batin
dan kurangnya tidur. Dari keputusan dokter, pasien
melanjutkan terapi kombinasi valproate dan fluoxetine
karena peningkatan kualitatif (dalam wawancara
kunjungan dokter). Untuk pasien ini, pengawasan
selama periode waktu yang lebih lama untuk menilai
apakah penggantian diperlukan akan dilakukan.
Patogenesis gangguan bipolar tidak jelas dan ada
keterlibatan banyak neurotransmiter, penanda
inflamasi, dan perubahan struktur otak yang
menyebabkan respons obat individu menjadi sulit untuk
diprediksi dan sangat unik dari masing-masing individu.
Oleh karena itu, perawatan setiap pasien sangat
individual dan dapat berubah kapan saja jika ada
perubahan gejala (Raza et al 2016).
Pasien nomor 15 diketahui tidak patuh minum obat.
Pasien tidak minum obat pada minggu kedelapan. Dari
hasil wawancara terungkap bahwa pasien merasa baik
sehingga dia tidak minum obat dan mengembalikan
janjinya ke klinik psikiatri. Valpraote diklasifikasikan
sebagai penstabil suasana hati yang memiliki
karakteristik farmakokinetik yang menguntungkan
karena dapat bertahan lebih lama dalam tubuh dengan
mencapai tingkat puncak cepat 4 jam (Lacy et al 2009).
Namun, penggunaan valproate sangat tergantung pada
fungsi hati, oleh karena itu perlu untuk memantau fungsi
hati dan obat lain yang dapat menginduksi atau
menghambat enzim dalam hati. Fluoxetine memiliki
karakteristik farmakokinetik yang menguntungkan di
mana waktu paruh sangat lama hingga 4-6 hari dalam
penggunaan jangka panjang. Metabolit fluoxetine,
norfluoxetine, memiliki waktu paruh 9,3 hari dan
memiliki aktivitas yang mirip dengan fluoxetine. Ini juga
manfaat menggunakan fluoxetine (Lacy et al 2009).
Dengan karakteristik ini, ketika pasien kehilangan satu
dosis obat, farmakokinetik tidak menjadi masalah.
Namun, itu akan menjadi masalah jika pasien tidak
minum obat selama minggu pertama. Selain itu,
keduanya memiliki rentang dosis yang luas dan sangat
individual (valproate 250 mg hingga 1000 mg per hari
dan fluoxetine 10-40 mg atau 90 mg per minggu [Lacy
et al 2009]), sehingga kemungkinan dosis diminum oleh
pasien. cukup untuk mempertahankan atau
meningkatkan mood. Namun, tetap tidak menerima
terapi berbahaya bagi pasien karena dapat
menyebabkan hilangnya kontrol selama perjalanan
penyakit pasien dan dapat menyebabkan kambuh. Oleh
karena itu, konseling yang baik untuk memahami
penyakit dan pentingnya terapi sangat penting bagi
pasien, terutama pada mereka yang memiliki
kecenderungan yang lebih besar untuk
pembangkangan kejiwaan. Terapi untuk gangguan
mood tidak hanya tergantung pada terapi obat, tetapi
juga pada pasien dan konseling pasien yang juga
membuat perubahan lingkungan yang mempengaruhi
hasil perawatan.
Penggunaan fluoxetine pada gangguan bipolar,
terutama pada fase lanjut, kontroversial karena laporan
tentang kejadian episode mania atau hipertensi selama
penggunaan obat (Gijsman et al 2004, Truman et
239
al 2007). Ini tidak dilaporkan dalam penelitian ini.
Sebanyak 15 pasien yang dianalisis tidak mengalami
episode mania atau hipomania selama perawatan
dalam fase lanjutan.

KESIMPULAN

Terapi kombinasi valproate dan fluoxetine dapat

mempertahankan remisi dalam gejala mania yang
diukur menggunakan kuesioner Young Mania Rating
Scale (YMRS). Terapi kombinasi valproate dan
fluoxetine dapat meningkatkan gejala depresi dalam
aspek kesedihan yang terlihat, kesedihan yang
dilaporkan, ketegangan batin, penurunan waktu tidur,
penurunan nafsu makan, sulit berkonsentrasi,
kelemahan (aktivitas), ketidakmampuan merasakan
(atmosfer) , pikiran pesimistis, dan pikiran untuk bunuh
diri yang diukur menggunakan kuesioner Montgomery-
Asberg Depression Rating Scale (MADRS).
.