ABSTRAK

Patogenesis psoriasis dapat dijelaskan dengan disregulasi fungsi sel imunologis serta
proliferasi/diferensiasi keratinosit. Baru-baru ini, patomekanisme imunologis telah
diklarifikasi secara substansial. Sedangkan aktivasi berlebih T-helper (Th) 1 dianggap
memicu terjadinya psoriasis, telah ditunjukkan bahwa sel-sel Th17 memainkan peran kunci.
Pengembangan Th17 dikelola oleh interleukin (IL) -23 terutama diproduksi oleh sel
dendritik. Sel Th17 menghasilkan berbagai sitokin, termasuk IL-17A, IL-17F dan IL-22. IL-
17A dan IL-22 menginduksi tidak hanya proliferasi keratinosit, tetapi juga faktor nekrosis
tumor (TNF) alfa, ligan chemokine (motif C X-C) ligan (CXCL) 1 dan CXCL8. TNF-a
mempercepat infiltrasi sel-sel inflamasi, termasuk limfosit, monosit dan neutrofil, dari darah
perifer ke kulit dengan aktivasi sel dendritik. Selain itu, peptida antimikroba diekspresikan
berlebih pada lesi kulit psoriatik, dan peptida antimikroba, LL-37, mengaktifkan sel
dendritik, yang mengarah pada perkembangan peradangan. Lebih jauh lagi, aktivasi sinyal
faktor-jB menginduksi ekspresi keratin 6 dan 16 dalam keratinosit, yang berhubungan dengan
acanthosis dan mengurangi waktu turnover di epidermis. Perkembangan patomekanisme
berkontribusi pada pengembangan terapi baru untuk psoriasis.
Kata kunci: interleukin-17, interleukin-23, psoriasis, T-helper 17, tumor necrosis factor-a.
PENDAHULUAN
Psoriasis mempengaruhi sekitar 2% dari populasi dunia, tetapi angka ini di Jepang
adalah 0,1-0,2%. Perbedaan ini mungkin disebabkan oleh faktor ras. Kejadiannya
dipengaruhi oleh berbagai faktor, termasuk kecenderungan turun-temurun, faktor lingkungan,
hormon endokrin, dan faktor imunologis. Studi terbaru telah meningkatkan pemahaman kita
tentang patogenesis psoriasis, dan memfasilitasi pengembangan obat baru yang menargetkan
berbagai molekul yang diduga terlibat. Ulasan ini merangkum pengetahuan dan informasi
terkini mengenai patogenesis psoriasis.
PATOMEKANISME PSORIASIS SEBAGAI PENYAKIT IMUN
Pada tahun 1979, dilaporkan bahwa cyclosporin A (CsA) meningkatkan erupsi kulit
psoriatik, yang menjelaskan bahwa patologi psoriasis berhubungan tidak hanya dengan
keratinosit tetapi juga dengan sistem kekebalan tubuh. Limfosit CD4+ dan CD8+ yang
diaktifkan pada awalnya dianggap penting pada peradangan yang berhubungan dengan
psoriasis karena sejumlah besar limfosit CD4+ dan CD8+ teridentifikasi di dalam kulit dan
darah tepi pasien psoriatik. Selanjutnya, CD4+ T-helper (Th) terbukti memainkan peran yang
lebih penting daripada limfosit CD8+, karena lesi kulit seperti psoriasis berkembang pada
tikus yang ditransplantasikan dengan sel Th yang diaktifkan yang berasal dari pasien
psoriasis. Selain itu, kadar sitokin Th1, seperti c-interferon (IFN-c), tumor necrosis factor-a
(TNF-a) dan interleukin (IL) -12, meningkat pada lesi psoriatik, sementara tidak ada
peningkatan dalam ekspresi dari Sitokin Th2 (IL-4, IL-5 dan IL-10) yang diamati. Temuan
ini menandai psoriasis sebagai penyakit tipe-Th1. Namun, proliferasi keratinosit tidak
diinduksi oleh IFN-c atau TNF-a. Patogenesis psoriasis tidak dapat sepenuhnya dipahami
hanya berdasarkan fungsi Th1, dan diperkirakan bahwa ada pemain kunci lain berperan
dalam kejadiannya.

Th17 dan Sitokin Th17

Baru-baru ini, sel-sel Th17 telah menarik perhatian sebagai pemain kunci dalam psoriasis.
Th17 telah diusulkan sebagai subtipe Th baru, yang tidak dapat dikategorikan ke dalam
Th1/Th2 berdasarkan pada paradigma klasik dan menghasilkan IL-17A. IL-17A ditemukan
sebagai produk dari sel T CD4 memori yang diaktifkan. Selain sel Th17, IL-17A diproduksi
dalam jumlah kecil oleh sel CD8 +, sel reseptor sel T-CD dan sel T Natural Killer. Keluarga
sitokin IL-17 mencakup enam anggota (IL-17A hingga IL-17F). Sitokin IL-17, terutama IL-
17A dan IL-17F, memiliki peran dalam perlindungan terhadap infeksi oleh patogen
ekstraseluler. Studi yang dilakukan pada tikus yang kekurangan reseptor IL-17 menunjukkan
bahwa IL-17 memainkan fungsi penting dalam melindungi host terhadap infeksi oleh bakteri
dan jamur Gram-negatif. Selain itu, IL-17 penting untuk pemeliharaan dan perekrutan
neutrofil (Gbr. 1).

Gambar 1. Sumbu utama patogenesis psoriasis. Sel-sel yang penting dalam patogenesis psoriasis
adalah sel-sel dendritik (DC), T-helper (Th) 17 (dan Th1), dan keratinosit. DC yang diaktifkan oleh
berbagai rangsangan secara berlebihan menghasilkan dan mengeluarkan nekrosis tumor factor (TNF)
-a dan interleukin (IL) -23 (termasuk IL-12). IL-23 menginduksi diferensiasi sel T naif ke Th17. Sel-
sel Th17 yang diaktifkan kelebihan produksi IL-17 dan IL-22. TNF-a dan IL-17 mengaktifkan
keratinosit, mempromosikan hiperplasia epidermal, merekrut sel-sel inflamasi, seperti neutrofil, dan
menginduksi produksi antimikroba peptida (AMP). IL-12 yang diproduksi oleh sel dendritik juga
menginduksi Th1, dan Th1 menghasilkan sitokin, termasuk interferon (IFN) -c. Respon imun yang
tidak teratur ini berlanjut ketika TNF-a mengaktifkan sel dendritik. CXCL, ligan kemokin (motif C-X-
C).
Hubungan erat antara IL-17 dan psoriasis adalah IL-17 mRNA tingkat tinggi
terdeteksi dalam psoriatik kulit lesional, tetapi tidak pada kulit non-lesional. Pada keratinosit,
IL-17 meningkatkan ekspresi IL-6 dan IL-8, yaitu dikenal sebagai sitokin pro-inflamasi dan
memperburuk psoriasis. Selain itu, aplikasi topikal imiquimod, sejenis Toll-like reseptor
(TLR) 7/8 ligan dan aktivator imun yang kuat, diinduksi dermatitis seperti psoriasis pada
tikus bersama-sama dengan ekspresi IL-17A dan IL-17F.27 Selanjutnya, baik CsA dan anti-
TNF-a agen menurunkan kadar IL-17A, IFN-c, IL-23p19 dan ligan chemokine (motif C-C)
20 pada lesi psoriatik bersamaan dengan peningkatan erupsi psoriatik, menunjukkan bahwa
sitokin proinflamasi, termasuk IL-17A, terlibat dalam pengembangan psoriasis. Temuan ini
menunjukkan bahwa IL-17 berperan penting dalam psoriasis Interleukin-22, sitokin IL-10,
adalah terkait erat dengan peradangan psoriatik (Gbr. 1). IL-22 terutama diproduksi oleh sel
Th17. T22, yang hanya memproduksi IL-22, miliki juga telah diidentifikasi. Reseptor IL-22
fungsional terutama diekspresikan pada keratinosit, dan IL-22 menginduksi epidermal
hiperplasia dengan meningkatkan proliferasi keratinosit. IL-22 di darah perifer juga
meningkat pada pasien dengan psoriasis dibandingkan dengan subyek sehat. Ekspresi IL-22
adalah meningkat pada lesi kulit psoriatik dan sebaliknya menurun terkait dengan remisi
oleh terapi antipsoriatik. Temuan ini menunjukkan bahwa IL-22 mempromosikan keratinosit.
proliferasi dan memainkan peran penting dalam patologi psorias.
Dendritic cells, IL-23 and TNF-a
Interleukin 23 ditemukan dalam sebuah penelitian yang mencari IL-6, IL-23 adalah
senyawa herediter IL23p19 dan IL-12p40 (IL-12/23p40) pada gambar 1,2 dan diproduksi
oleh sel denditrik (DC) diaktifkan monosit, makrofag, sel T, dan sel B 34,36. IL-23 ,
mengikat untuk reseptor heterodimerik yang terdiri dari IL-12Rb1 dan IL Subunit 23R
(gambar 1,2) yang diekspresikan pada memori Tsel, sel T pembunuh alami, monosit dan DC.
IL-23 mengatur perkemangan dan pemeliharaan populasi Th17 dengan mempromosikan
ekspansi Th17. Peran IL-23 dalam Th17 adalah dengan menggunakan tikus dari inflamasi
terkait Th17, ensefalomielitis autoimun dan diinduksi kolagen artriti yang secara substansial
diringankan oleh kurangnya IL-23 reseptor yang terdiri dari IL-23p19 dan IL-12p40 (IL-
12/23p40)
Peran IL-23 dalam peradangan kulit telah diselidiki pada manusia dan tikus. Pada
manusia, IL-23p19 dan IL-12p40 (IL-12 / 23p40) terbukti diekspresikan berlebih pada lesi
kulit psoriatik, dan sebagian besar IL-23p19 diproduksi oleh DC dewasa, monosit dan DC
yang diturunkan monosit dalam dermis papiler.40 Pada tikus, IL-23 ditunjukkan sebagai
perantara acanthosis dan hyperkeratosis melalui peningkatan produksi TNF-a, IL-12p40 (IL-
12 / 23p40), IL-23p19 dan IL-20R2 (Subunit reseptor IL-20) . DC adalah sumber utama IL-
23 in lesi kulit psoriatik.
Sel dendritik adalah sel penyaji antigen, dan berperan dalam mengatur diferensiasi
sel T naif ke sel T matang. Saat diaktifkan, DC bermigrasi dari kulit ke kelenjar getah bening
yang mongering untuk menyajikan antigen dan mengaktifkan respons sel-T. TNF dan DC
penghasil nitric oxide sintase yang dapat diinduksi (Tip-DC) meningkat pada lesi psoriatik,
dan menghasilkan jumlah besar dari TNF-a.
Tumor necrosis factor-a memainkan peran penting dalam pathesis genesis psoriasis
(Gbr. 1) .45 TNF-a mengaktifkan faktor nuklear(NF) -jB jalur sinyal, yang mempengaruhi
kelangsungan hidup sel, proliferasi dan efek anti-apoptosis limfosit dan keratinosit.46-48
Selain itu, TNF-a merangsang keratinosit untuk menghasilkan IL-8, yang mengarah pada
pembentukan microabses oleh meningkatkan rekrutmen neutrofil pada psoriasis.49 TNF-a
menginduksi Th17 untuk menghasilkan sitokin pro-inflamasi melalui jalur NF-jB pada lesi
psoriatik, dan blockade Jalur NF-jB mengakibatkan hilangnya produksi IL-17A dari CD4 +
sel T. Aktivitas TNF meningkat pada lesi psoriatik, dan penghambat TNF menyembuhkan
kondisi inflamasi pada lesi psoriasis.

Gambar 2. Alur sinyal IL-23 dan IL12, IL-23 dan IL-12 adalah sitokin heterodimerik yang sama yang
disekresi oleh aktivasi sel dendritik pada lesi psoriasis. IL-23 terdiri dari subunit p40 dan p19, tetapi
IL-12 terdiri dari p40 dan p35. Kompleks reseptor IL-23 terdiri dari subunit IL-12Rβ1 dan IL-23R.
Kompleks reseptor IL 12 terdiri dari IL-12Rβ1 dan IL-12Rβ2 daripada IL-23R. Ikatan Il-23 pada
kompleks reseptor menghasilkan sinyal transduser dan aktivator fosforilasi transkripsi (STAT)3
melalui Jak2, yang berlokasi pada domain intraseluler dari subunit IL23R. Protein fosfo-STAT3 dari
hemodimer. Homodimer translokasi kedalam nukelus dan mendorong respon Th17 melalui induksi
ekspresi sitokin, termasuk IL-17A, IL-17F, IL-22, dan IFN-Ɣ. Pada alur transduksi sinyal IL-12,
STAT4, tetapi bukan STAT3 adalah fosforilasi. Respon Th1 dipicu oleh IFN-Ɣ yang diinduksi oleh
homodimer fosfo-STAT4.
Patomekanisme diskeratosis
Epidermis terdiri dari stratum basal, stratum spinosum, stratum granular, dan stratum
stratifikatum. Waktu pergantian keratinosit dari stratum basal sampai stratum spinosum
berkurang dari yang seharusnya 13 hari pada epidermis normal menjadi hanya 48 jam pada
lesi psoriasis. Terdapat juga laporan bahwa siklus sel memendek dari 311 jam pada lesi
normal menjadi 36 jam pada keratinosit basal dari lesi psoriasis, mengindikasikan percepatan
akselerasi dari proliferasi keratinosit pada lesi psoriasis. Patomekanisme yang mendasari
psoriasis adalah dianggap melibatkan percepatan proliferasi sel dan migrasi cepat keratinosit
dari stratum basal sampai stratum granular. Proliferasi keratinosit diatur oleh beberapa
molekul, seperti cyclic antimicrobial peptide (AMP), protein kinase C, fosfolipase C, dan
transforming growth factor-α
Ekspresi keratin juga berubah pada epidermis psoriasis. Diferensiasi spesifik keratin 1 dan 10,
terutama yang diekspresikan pada stratum spinosum menjadi berkurang, sedangkan keratin 6
dan 16 meningkat pada epidermis psoriasis. Sebagai tambahan, invilukrin, transglutaminase 1,
dan keratin 17 juga meningkat, sedangkan profilaggrin menurun pada kulit psoriasis. Temuan
ini menunjukkan bahwa profil protein sitoskeletal berubah pada epidermis psoriasis. Psoriasis
dikarakteristikkan dengan gangguan proliferasi dan diferensiasi pada keratinosit.
Seperti yang dideskripsikan diatas, kulit psoriasis memiliki karakteristik spesifik dengan
melihat diferensiasi dan proliferasi keratinosit. Tujuan dari pengobatan psoriasis adalah untuk
mengkontrol diferensiasi dan proliferasi keratinosit. Pengobatan secara langsung menargetkan
keratinosit terlihat pada masalah ini tanpa risiko infeksi langsung, tidak seperti pengobatan
yang meregulasi sistem imun. Retinoid dan vitamin D merupakan metode terapeutik dengan
target utama keratinosit. Diperlukan analisis lebih panjut pada mekanisme yang mendasari
regulasi sel epidermis.

Psoriasis dan peptida antimikroba

Peptida antimikroba juga ditemukan pada bermacam-macam organisme, termasuk mamalia,
serangga, dan tumbuhan. AMP terdiri dari asam amino 12-50, dan memainkan peran dalam
pertahanan host melalui membunuh patogen, seperti bakteri, protozoa, jamur, dan beberapa
virus. Lebih jauh lagi, mereka mempengaruhi respon inflamasi melalui aktivitas agen
kemotaktik, faktor angiogenik dan regulasi proliferasi sel. Berbagai AMP, seperti β-defensins,
protein S100, dan cathelicidin, ditemukan sangat tinggi pada psoriasis.
Defensin, kelompok peptida mikrobial kationik dibagi menjadi 3 kategori, yaitu defensin α, β,
θ, yang terdiri dari 6 residu sistein dari 3 pasang ikatan disulfida intramolekular. α -defensins
dibagi menjadi 6 subtipe yang didesain sebagai Human Neutrophil Peptides (HNP) 1-6,
dimana HNP 1-3 yang terdapat pada sisik lesi psoriasis. β-defensin dibagi menjadi 4 subtipe
yautu β-defensin (hBD) 1-4. hBD 2-3 jumlahnya tinggi pada sisik psoriasis dan diinduksi oleh
TNF-α dan IFN-Ɣ pada keratinosit. Sebagai tambahan, hBD2 juga diinduksi oleh IL-17A dan
IL 22. Angka ulangan pada β-defensin individual berhubungan dengan pengaruh genetik
sebagai faktor presdisposisi pada psoriasis.
Protein S100 merupakan kelompok dengan berat molekul rendah (9-13-kDa) dengan
karakteristik adanya 2 ikatan kalsium dengan motif helix-loop-helix. 21 protein S100 telah
diisolasi sampai saat ini, 13 diantaranya diekspresikan pada epidermis normal dan epidermis
psoriasis. S100A7 (psoriasin), S100A8 (kalgranulin A),S100A9 (Kalgranulin B), S100A12
(kalgranulin C), dan S100A15 yang sangat banyak diekspresikan pada lesi psoriasis, dan
beberapa jumlahnya meningkat pda serum pasien dengan psoriasis. Menariknya, keratinosit
diterapi dengan kombinasi dari IL-22, IL-17A, dan IL-17F, menunjukkan ekspresi yang
diinduksi oleh S100A9 dengan tambahan ekspresi dari S1A7 dan S100A8. S100A7 juga
memiliki potensi kemotaktik pada psoriasis.
Katelisidin juga AMP, dan salah satu dari katelisidin, LL-37 berhubungan dengan
perkembangan dari psoriasis. LL-37 sangat tinggi diekspresikan pada epidermis psoriasis
yang mempercepat inflamasi melalui kapasitas untuk mengaktifkan plasmasitoid DC untuk
mengenali self-DNA melalui TLR9. Sebagai tambahan, IFN tipe I yang diekspresikan tinggu
pada kulit psoriasis yang diinduksi oleh stimulasi LL-37 dan DNA. Penelitian ini menjelaskan
hubungan AMP dengan patomekanisme psoriasis.

Psoriasis pustular generalisata dan gen yang terkait

Studi pada saudara kembar dan keluarga dengan psoriasis mengatakan bahwa penyakit ini
merupakan genodermatosis multifaktoral. Tingkat kesesuaian kembar monozigot adalah
sekitar 70% dibandingkan dengan kembar dizigot yang hanya 20%. Selain itu, studi kohort
asosiasi genom luas telah mengklarifikasi adanya aspek genetik pada psoriasis. Beberapa gen
yang terlibat dalam predisposisi psoriasis telah ditemukan, termasuk HLA-Cw6, ERAP1,
IL12Bp40, IL23Ap19, IL4, IL3, dan TNFAIP3. Bagaimanapun, gen ini secara substansial
tidak mempengaruhi orang dengan psoriasis. Di sisi lain, beberapa mutasi genetik telah
diketahui mempengaruhi terjadinya psoriasis pustular generalisata.
Psoriasis pustular generalisata adalah varian dari psoriasis, dengan karakteristik demam,
fatigue, dan dehidrasi, dan dipicu oleh beberapa faktor seperti infeksi sistemik, kehamilan,
hipokalsemi yang berhubungan dengan hipotiroidisme, dan obat-obatan. Akumulasi
intraepidermal dan neutrofil subkorneal yang berkelompok disebut Kogoj’s spongiform
pustules terjadi karena adanya percepatan aktivasi neutrofil pada psoriasis pustular
generalisata.
IL36RN
Pada tahun 2011, defisiensi IL36RN telah ditemukan autosomal resesif pada keluarga dengan
psoriasis pustular generalisata, dan IL36RN telah dicatat sebagai gen penyebab psoriasis
pustular generalisata pada tahun 2011. IL36RN yang mengkode antagonis reseptor IL-
36(IL36Ra) yang menekan fungsi IL-36 (IL-36a, IL-36B, IL-36y) termasuk kelompok IL-1.
Tiga subtipe IL-36 diekspresikan sangat tinggi pada lesi psoriasis dan penginduksi kuat dari
kemokin neutrofil, termasuk kemokin (C-X-C motif) ligan (CXCL)1 dan CXCL8.
Penghapusan ortolog tikus pada IL36RN,II1f5, juga terbukti menyebabkan fenotip kulit mirip
dengan psoriasis pustular generalisata pada mencit. Aktivasi neutrofil pada psoriasis pustular
generalisata kemungkinan terjadi oleh peningkatan aktivitas IL-36 yang berhubungan dengan
disfungsi IL36Ra (Gambar 3).

Gambar 3. Patomekanisme psoriasis pustular generalisata dengan mutasi IL-36Ra. (a) IL-36α, IL-
36β, dan IL-36Ɣ mengikat reseptor IL-36 dan mendorong terjadinya respon inflamasi. (b) Reseptor
IL-36 antagonis IL-36Ra juga mengikat reseptor IL-36 tanpa aktivitas biologis, yang memblok ikatan
IL-36s. IL-36Ra mengurangi eksaserbasi respon inflamasi. (c) Mutasi IL-36Ra tidak dapat berlawanan
dengan sinyal IL-36, dan respon inflamasi meningkat akibat sinyal IL-36.
CARD14
CARD14 (disebut juga CARMA2) melindungi protein scaffold yang memediasi reseptor TNF
berhubungan dengan faktor 2 (TRAF-2) dependen yang mengaktivasi sinyal NF-kB.
Beberapa mutasi pada CARD14, seperti p.Gly117Ser, telah diidentifikasi pada psoriasis
pustular generalisata.
AP1S3
AP1S3 mengkode subunit AP-1, yang merupakan faktor transkripsi yang meregulasi ekspresi
keratin pada keratinosit. Mutasi AP1S3 diidentifiksi pada pasien psoriasis pustular
generalisata, dan menginduksi ekspresi IL-1B, IL-36, dan CXCL8 melalui disfungsi sinyak
NF-kB

Strategi pengobatan Psoriasis berdasarkan patogenesis

Retinoid
Retinoid, merupakan nama dari vitamin A dan senyawa terkait, yang telah banyak digunakan
untuk menangani erupsi pada psoriasis sejak awal 1980an. Retinoid memicu terjadinya
transkripsi gen melalui ikatan 2 kelompok yang berbeda dari reseptor nuklear, Reseptor Asam
Retinoid (RAR) dan Reseptor Retionid X (RXR), yang merupakan faktor transkripsi
diaktifkan oleh ligan yang mengikat respon elemen hormon retinoid pada kelompok promotor
gen target, termasuk IL-6. Retinoid memperbaiki gejala psoriasis melalui regulasi tidak hanya
pada proliferasi/diferensiasi sel tetapi juga inflamasi. Sitokin pro-inflmasi IL-6 dan migrasi
faktor inhibisi yang berhubungan dengan protein 8 berkurang melalui ikatan RAR.
Retinoid generasi 3, tazaroten telah diterima untuk digunakan di USA dan Eropa sebagai agen
terapetik psoriasis, dengan efek samping lebih sedikit dibandingkn dengan agen retinoid
sebelumnya.
Etretinat satu-satunya retinoid yang diterima oleh sistem ansuransi kesehatan di Jepang
sebagai terapi psoriasis. Bagaimanapun, etretinat menyebabkan teratogenisitas dan akumulasi
pada tubuh dalam jangka panjang. Asitretin, derivat farmakologi aktif pada etretinate, yang
digunakan di negara lain karena memiliki waktu paruh lebih pendek.
Vitamin D
Vitamin D berperan penting dalam homeostasis pemeliharaan kulit. Pembelahan
fotokimia 7-dehydrocholesterol untuk membentuk vitamin D berlangsung di kulit dan
membutuhkan minimal paparan ultraviolet B untuk menghasilkan jumlah yang pas.91
Vitamin D berikatan dengan reseptornya, menginduksi banyak kejadian di dalam sel.
Reseptor vitamin D (RVD) adalah fosfopeptida dengan berat molekul sekitar 60 kD. RVD
adalah anggota dari superfamili faktor transkripsi reseptor nuklear, serupa ke RAR dan RXR.
RVD bertindak istimewa sebagai heterodimer dengan RXR pada urutan DNA spesifik di
promotor gen target vitamin D.
 Vitamin D tidak hanya memengaruhi proliferasi dan diferensiasi keratinosit, tetapi
juga menghambat respons imun, memperbaiki gejala pasien psoriasis. 21 Pada kulit psoriatik,
vitamin D meningkatkan ekspresi Bcl-xL dan menginduksi apoptosis keratinosit.92
Selain itu, vitamin D memiliki aktivitas imunomodulator. Secara in vitro, vitamin D
menghambat produksi IL-8 dan sel T terekspresi dan diekspresikan dan disekresikan secara
normal (RANTES) dan meningkatkan ekspresi reseptor untuk sitokin anti-inflamasi, IL-10,
dalam keratinosit.93,94 Vitamin D juga menghambat diferensiasi monosit menjadi DC95 dan
mengaktivasi limfosit dengan merilis IL-2.96,97

Inhibitor PDE4
Phosphodiesterase (PDE) mendegradasi ikatan fosfodiesterase intraseluler dari cyclic
adenosine monophosphate (cAMP) dan siklik guanosin monofosfat (cGMP). PDE4 adalah
sebuah isoenzim dengan aktivitas degradasi cAMP dominan, dan diekspresikan dalam
sebagian besar sel imun, termasuk limfosit, granulosit dan monosit / makrofag, serta sel
epitel.98 Utusan kedua intraseluler, cAMP, menghambat jalur NF-jB secara langsung atau
melalui fosforilasi cAMP response element binding protein (CREB) (Gbr. 4) .99 Saat jalur
NFjB diaktifkan pada psoriasis, stabilisasi cAMP disebabkan oleh Penghambatan PDE4
mengurangi peradangan psoriasis dengan menekan sinyal NF-jB.100 Apremilast, inhibitor
PDE4 selektif, telah disetujui untuk pengobatan psoriasis.99.101

CsA
Cyclosporin A (CsA) adalah agen kunci untuk pengobatan psoriasis yang parah
sampai pengembangan biologis, dan CsA masih merupakan obat penting untuk psoriasis.102
CSA meningkatkan psoriatik peradangan dengan menghambat aktivasi sel-T. Aktivasi
reseptor sel T oleh pengikatan antigen menginduksi peningkatan intraseluler tingkat kalsium,
yang mengaktifkan kalsineurin dengan mengikat kalsium dengan calmodulin. Diaktifkan
kalsineurin mendefosforilasi Bagian sitoplasma dari faktor inti sel T yang diaktifkan
(NFATc), yang mengarah ke translokasi NFATc ke dalam nukleus dan induksi transkripsi IL-
2 dan beberapa sitokin lainnya. CsA membentuk kompleks dengan siklofilin, sehingga
menghalangi NFATc defosforilasi, produksi sitokin, dan infiltrasi sel-T.103
Siklosporin A sangat efektif, meskipun dikaitkan dengan sejumlah efek samping,
termasuk hipertensi, nefrotoksisitas dan hepatotoksisitas. Selain itu, CsA membawa
peningkatan risiko perkembangan gangguan limfoproliferatif dan lainnya keganasan.104.105
Disarankan pengobatan jangka panjang dengan CsA diinginkan sampai 2 tahun di Eropa.105
Gambar 4. Nuclear Factor (NF) -jB jalur pensinyalan (canonical pathway) dan fungsi supresif dari
siklik adenosin monofosfat (cAMP). ① Faktor nekrosis tumor (TNF) -a berikatan dengan reseptor
TNF (TNFR), yang mengarah ke fosforilasi IjK (IKK) b, yang merupakan salah satu subunit
kompleks IKK, yang mengarah pada pengaktifannya. ② Kompleks IKK teraktivasi memfosforilasi
IjB, yang menyebabkan ubiquitinasi IjB dan degradasi proteasomal berikutnya. Degradasi IjB
memungkinkan translokasi dimer NF-jB yang terdiri dari p50 dan p65 ke dalam nukleus. ③ NF-jB
mempromosikan transkripsi berbagai gen dengan mengikat ke situs pengikatan urutan spesifik dan
menginduksi respons inflamasi. ④ cAMP mencegah degradasi IjB dengan memblokir kompleks
IKK. ⑤ cAMP mencegah degradasi IjB dengan juga mengganggu ubiquitination IjB. ⑥ cAMP
menginduksi transkripsi IjB dengan mengatur ulang elemen respons cAMP tingkat protein pengikat
(CREB). ⑦ cAMP menghambat jalur NF-jB ini dengan menaikkan level IjB di banyak titik.
Phosphodiesterase (PDE) 4 mendegradasi cAMP menjadi 50-antimicrobial peptide (AMP),
mengurangi hambatan jalur pensinyalan NF-jB oleh cAMP. ⑧ PDE4 penghambatan menghasilkan
peningkatan kadar cAMP di sitoplasma, sehingga menekan aktivitas NF-jB dan respons peradangan.
iNos, nitric oxide synthase yang dapat diinduksi
Tabel.1
Nama Generik Nama Dagang target Konformasi
Infliximab Remicade TNF-a Chimeric IgG1
Adalimumab Humira TNF-a Human IgG1
Ustekinumab Stelara IL-12/23 Human IgG1/j
Secukinumab Cosentyx IL-17A Human IgG1
Ixekizumab Taltz IL-17A Humanized IgG4
Brodalumab Lumicef Lumicef IL-17 receptor A Human IgG2
Guselkumab PhaseIII IL-23 p19 Human IgG1/k

Biologi
Terapi menggunakan target biologis sitokin patogen utama terlibat dalam psoriasis,
seperti TNF-a, IL-23, dan IL-17 pada poros IL-23 / Th17. 104, 105 TNF-a inhibitor adalah
biologik pertama digunakan dalam psoriasis dan menunjukkan kemanjuran yang baik dalam
kondisi ini. Setelah itu, inhibitor IL-12p40 (IL-12 / 23p40) kemudian diterapkan untuk
psoriasis.106 p40 adalah subunit yang umum untuk IL-12 dan IL- 23, yang menghambat
diferensiasi dari sel T naif ke Th1 dan sel Th17, karena IL-12 dan IL-23 sangat penting dalam
mekanisme diferensiasi. Antibodi anti-IL-12p40 menekan aktivitas Th17 dan Th1 hingga IL-
12 dan jalur IL-23.107–110 inhibitor IL-17 secara langsung menekan jalur IL-17, yang terkait
dengan psoriasis. Oleh karena itu, tingkat pasien mencapai setidaknya 75% peningkatan dari
baseline di Area Psoriasis dan Indeks Keparahan (PASI) -75 dan PASI-90 sangat tinggi
dalam studi-studi sebelumnya tentang biologik lain, dan efeknya diekspresikan dengan
cepat.107–112 Anti-IL- Formulasi antibodi 23p19 untuk penggunaan klinis berada pada
tahap akhir pembangunan, dan itu juga telah dilaporkan sangat efektif.113 Sebagai referensi,
biologik yang disetujui di Jepang adalah diuraikan dalam Tabel 1.

KESIMPULAN
Patogenesis psoriasis melibatkan berbagai jenis sel, termasuk sel-sel inflamasi dan
keratinosit, serta peptida antimikroba. Studi dasar tambahan tentang patogenesis akan
mengarah pada pengembangan lebih lanjut agen terapi untuk psoriasis
Daftar Pustaka
1. Nestle FO, Kaplan DH, Barker J. Psoriasis. N Engl J Med 2009; 361: 496–509.
2. Boehncke W-H, Schon MP. Psoriasis. € Lancet 2015; 386: 983–994.
3. Kawada A, Tezuka T, Nakamizo Y et al. A survey of psoriasis patients in Japan from 1982 to 2001. J
Dermatol Sci 2003; 31: 59–64.
4. Takahashi H, Nakamura K, Kaneko F, Nakagawa H, Iizuka H. Analysis of psoriasis patients registered with
the Japanese Society for Psoriasis Research from 2002–2008. J Dermatol 2011; 38: 1125– 1129.
5. Mueller W, Herrmann B. Cyclosporin A for psoriasis. N Engl J Med 1979; 301: 555.
6. Bos JD, Hagenaars C, Das PK, Krieg SR, Voorn WJ, Kapsenberg ML. Predominance of “memory” T cells
(CD4+, CDw29+) over “naive” T cells (CD4+, CD45R+) in both normal and diseased human skin. Arch
Dermatol Res 1989; 281: 24–30.
7. Ferenczi K, Burack L, Pope M, Krueger JG, Austin LM. CD69, HLA-DR and the IL-2R identify
persistently activated T cells in psoriasis vulgaris lesional skin: blood and skin comparisons by flow
cytometry. J Autoimmun 2000; 14: 63–78.
8. Wrone-Smith T, Nickoloff BJ. Dermal injection of immunocytes induces psoriasis. J Clin Invest 1996; 98:
1878–1887.
9. Boyman O, Hefti HP, Conrad C, Nickoloff BJ, Suter M, Nestle FO. Spontaneous development of psoriasis
in a new animal model shows an essential role for resident T cells and tumor necrosis factor-alpha. J Exp
Med 2004; 199: 731–736.
10. Nestle FO, Turka LA, Nickoloff BJ. Characterization of dermal dendritic cells in psoriasis: autostimulation
of T lymphocytes and induction of Th1 type cytokines. J Clin Invest 1994; 94: 202–209.
11. Schlaak JF, Buslau M, Jochum W et al. T cells involved in psoriasis vulgaris belong to the Th1 subset. J
Invest Dermatol 1994; 102: 145–149.
12. Austin LM, Ozawa M, Kikuchi T, Walters IB, Krueger JG. The majority of epidermal T cells in psoriasis
vulgaris lesions can produce type 1 cytokines, interferon-c, interleukin-2, and tumor necrosis factor-a,
defining TC1 (cytotoxic T lymphocyte) and TH1 effector populations: a type 1 differentiation bias is al. J
Invest Dermatol 1999; 113: 752–759.
13. Hancock G, Kaplan G, Cohn Z. Keratinocyte growth regulation by the products of the immune cells. J Exp
Med 1988; 168: 1395– 1402.
14. Detmar M, Orfanos CE. Tumor necrosis factor-alpha inhibits cell proliferation and induces class II antigens
and cell adhesion molecules in cultured normal human keratinocytes in vitro. Arch Dermatol Res 1990;
282: 238–245.
15. Krueger G, Callis K. Potential of tumor necrosis factor inhibitors in psoriasis and psoriatic arthritis. Arch
Dermatol 2004; 140: 218–225.
16. Infante-Duarte C, Horton HF, Byrne MC, Kamradt T. Microbial lipopeptides induce the production of IL-
17 in Th cells. J Immunol 2000; 165: 6107–6115.
17. Fossiez F. T cell interleukin-17 induces stromal cells to produce
18. proinflammatory and hematopoietic cytokines. J Exp Med 1996;183: 2593–2603.
19. Shin HC, Benbernou N, Esnault S, Guenounou M. Expression of IL-17 in human memory CD45RO+ T
lymphocytes and its regulation by protein kinase A pathway. Cytokine 1999; 11: 257–266.
20. Roark CL, Simonian PL, Fontenot AP, Born WK, Brien LO. cd T cells: An important source of IL-17. NIH
public access 2009; 20: 353–357.
21. Rachitskaya AV, Hansen AM, Horai R et al. Cutting edge: NKT cells constitutively express IL-23 receptor
and RORgammat and rapidly produce IL-17 upon receptor ligation in an IL-6-independent fashion. J
Immunol 2008; 180: 5167–5171.
22. Di Cesare A, Di Meglio P, Nestle FO. The IL-23/Th17 axis in the immunopathogenesis of psoriasis. J
Invest Dermatol 2009; 129: 1339–1350.
23. Ye P, Garvey P, Zhang P, Nelson S, Bagby G, Summer W. Interleukin-17 and lung host defense against
Klebsiella pneumoniae infection. Am J Respir Cell Mol Biol 2001; 25: 335–340.
24. Huang W, Na L, Fidel PL, Schwarzenberger P. Requirement of interleukin-17A for systemic anti-Candida
albicans host defense in mice. J Infect Dis 2004; 190: 624–631.
25. Ishigame H, Kakuta S, Nagai T et al. Differential roles of interleukin-17A and -17F in host defense against
mucoepithelial bacterial infection and allergic responses. Immunity 2009; 30: 108–119.
26. Teunissen MBM, Koomen CW, De Waal Malefyt R, Wierenga EA, Bos JD. Interleukin-17 and interferon-c
synergize in the enhancement of proinflammatory cytokine production by human keratinocytes. J Invest
Dermatol 1998; 111: 645–649.
27. Lowes MA, Kikuchi T, Fuentes-Duculan J et al. Psoriasis vulgaris lesions contain discrete populations of
Th1 and Th17 T cells. J Invest Dermatol 2008; 128: 1207–1211.
28. an der Fits L, Mourits S, Voerman JS et al. Imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation in mice is
mediated via the IL-23/ IL-17 axis. J Immunol 2009; 182: 5836–5845.
29. Zaba LC, Cardinale I, Gilleaudeau P et al. Amelioration of epidermal hyperplasia by TNF inhibition is
associated with reduced Th17 responses. J Exp Med 2007; 204: 3183–3194.
30. Haider AS, Cohen J, Fei J et al. Insights into gene modulation by therapeutic TNF and IFNgamma
antibodies: TNF regulates IFNgamma production by T cells and TNF-regulated genes linked to psoriasis
transcriptome. J Invest Dermatol 2008; 128: 655–666.
31. Haider AS, Lowes MA, Suarez-fari nas M ~ et al. Identification of cellular pathways of “type 1,” Th17 T
cells, and TNF- and inducible nitric oxide synthase-producing dendritic cells in autoimmune inflammation
through pharmacogenomic study of cyclosporine A in psoriasis. J Immunol 2008; 180: 1913–1920.
32. Sonnenberg GF, Fouser LA, Artis D. Border patrol: regulation of immunity, inflammation and tissue
homeostasis at barrier surfaces by IL-22. Nat Immunol 2011; 12: 383–390
33. Fujita H. The role of IL-22 and Th22 cells in human skin diseases. J Dermatol Sci 2013; 72: 3–8.
33 Wolk K, Witte E, Wallace E et al. IL-22 regulates the expression of genes responsible for antimicrobial
defense, cellular differentiation, and mobility in keratinocytes: a potential role in psoriasis. Eur J Immunol
2006; 36: 1309–1323.
34. Oppmann B, Lesley R, Blom B et al. Novel p19 protein engages IL-12p40 to form a cytokine, IL-23, with
biological activities similar as well as distinct from IL-12. Immunity 2000; 13: 715–725.
35. Parham C, Chirica M, Timans J et al. A receptor for the heterodimeric cytokine IL-23 is composed of IL-
12Rbeta1 and a novel cytokine receptor subunit, IL-23R. J Immunol 2002; 168: 5699– 5708.
36. Pirhonen J, Matikainen S, Julkunen I, Alerts E. Regulation of virusinduced IL-12 and IL-23 expression in
human macrophages. J Immunol 2002; 169: 5673–5678.