JOURNAL READING

Khasiat Antipiretik Dan Keamanan Propacetamol

Dibandingkan Dengan Dexibuprofen
Pada Anak-Anak Yang Demam

Disusun Oleh:
Dea Melinda Sabila (1102013072)

Pembimbing:
LETKOL CKM (K) dr. Christina K. Nugrahani, Sp. A

KEPANITERAAN KLINIK ILMU KESEHATAN ANAK

RS TK II. MOH RIDWAN MEURAKSA JAKARTA
2019
Khasiat Antipiretik Dan Keamanan Propacetamol Dibandingkan
Dengan Dexibuprofen Pada Anak-Anak Yang Demam

LATAR BELAKANG
Demam adalah gejala umum tersering pada penyakit anak termasuk infeksi dan
berfungsi sebagai respons positif yang membantu fungsi kekebalan tubuh. Namun, demam
menimbulkan rasa tidak nyaman, dapat menyebabkan peningkatan kehilangan cairan dan
dehidrasi tubuh, dan dapat menunda pemulihan secara keseluruhan karena aktivitas dan nafsu
makan yang menurun. Dalam keadaan seperti itu, antipiretik digunakan pada populasi anak
untuk mengurangi efek sekunder dari demam seperti dehidrasi. Acetaminophen dan obat
antiinflamasi nonsteroid (NSAID) termasuk ibuprofen umumnya digunakan. Namun, karena
obat ini diberikan melalui rute oral, penggunaannya terbatas, tidak dapat disediakan bagi
mereka yang tidak dapat minum obat oral.
Proparacetamol adalah obat pro paracetamol (acetamino-phen); 0,5 g paracetamol
dapat diperoleh melalui hidrolisasi plasma yang melibatkan esterase 1 g propacetamol. Pada
pasien dewasa, proparacetamol intravena diindikasikan untuk demam dan pereda nyeri
akut. Sejumlah penelitian sebelumnya telah menunjukkan keefektivitasan antipiretik
proparacetamol intravena pada anak-anak. Selain itu, belum ada studi perbandingan
sebelumnya atas antipiretik oral dan propacetamol intravena.
Di sini, kami bertujuan untuk mengevaluasi dan memverifikasi non-inferioritas
proparacetamol intravena dibandingkan dengan dexibuprofen dalam hal keefektivitasan
antipiretik dan keamanan untuk pengurangan demam pada pasien infeksi saluran pernapasan
atas pada anak (URTI).

METODE
Desain dan Prosedur Studi
Penelitian ini adalah uji klinis multicenter, acak, double-blind, komparatif, fase 3 yang
dirancang untuk menguji keefektivitasan antipiretik propacetamol dibandingkan dengan
dexibuprofen. Subjek dari rumah sakit Universitas Katolik Korea mengevaluasi kelayakan
pendaftaran dan diacak untuk studi atau kelompok kontrol. Ukuran sampel dihitung sesuai
dengan asumsi yang dinyatakan dalam langkah-langkah berikut. Tingkat signifikansi adalah
0,05 dan kekuatan tes ditetapkan sebagai 80%. Perubahan rata-rata suhu tubuh pada 6 jam
setelah dosis tunggal 5 mg / kg dexibuprofen adalah 0,8°C dengan deviasi standar
1,0°C. Margin kesetaraan adalah 30,35 dengan tingkat drop-out 20%.
Subjek kelompok studi diberikan propacetamol ketika demam (didefinisikan sebagai suhu
aksila ≥ 38 ° C) berkembang dengan dosis 15 mg / kg pada pasien dengan berat <10 kg dan
30 mg / kg pada pasien dengan berat ≥ 10 kg. Dosis proparacetamol ditentukan sesuai
dengan penelitian sebelumnya yang telah menjelaskan efek antipiretik proparacetamol
intravena, yang diberikan kepada anak-anak yang berusia 3 hingga 12 tahun dengan dosis 30
mg / kg. Karena anak-anak yang lebih dibawah usia tersebut dimasukkan dalam penelitian
kami, dosis propacetamol untuk anak-anak dengan berat <10 kg ditentukan berdasarkan
referensi lain; propacetamol dicampur dengan 100 mL larutan natrium klorida 0,9% dan
diberikan sebagai infus intravena selama 30 menit. Plasebo oral kemudian diberikan. Subjek
kelompok kontrol diberikan infus intravena dengan 100 mL larutan natrium klorida 0,9%
tanpa proparacetamol selama 30 menit diikuti dengan dosis tunggal 6x / kg dexibuprofen
oral. Jika subjek muntah dalam waktu 15 menit dari plasebo atau pemberian dexibuprofen,
dosis lain dari agen oral yang diberikan sebelumnya diberikan. Suhu tubuh diperiksa pada
0,5 jam (1 jam), 1 jam, 1,5 jam, 2 jam, 3 jam, 4 jam, dan 6 jam setelah pemberian
dexibuprofen. Tidak ada antipiretik lebih lanjut dan tidak ada antibiotik yang diberikan
dalam waktu 6 jam setelah pemberian plasebo atau dexibuprofen kecuali dinilai perlu oleh
dokter anak.
Penelitian ini dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip etika dari Deklarasi
Helsinki. Informed consent tertulis diperoleh dari orang tua atau wali yang sah dan dari anak,
jika memungkinkan. Studi klinis disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan
Korea. Protokol telah disetujui oleh Dewan Penelitian Institusional (IRB) dari masing-
masing institusi. Setelah seorang pasien yang memenuhi syarat kriteria inklusi terdaftar,
pasien ini secara prospektif terdaftar dalam registri IRB dan kemudian dikelompokkan pada
rasio satu-ke-satu ke dalam kelompok A atau B secara berurutan dengan pengacakan
blok. Nomor IRB dari rumah sakit yang berpartisipasi adalah sebagai berikut:
KC13MDMT0120 di Rumah Sakit St. Mary Seoul; VC13MDMT0024 di Rumah Sakit St.
Vincent; KMC2015–009 di Rumah Sakit Umum Hanjin; DC14MDMT0006 di Rumah Sakit
St. Mary Daejeon; PS13MDMT0015 di Rumah Sakit St. Paul; OC13MDMT0025 di Rumah
Sakit St. Mary Incheon; dan CR115093 di Rumah Sakit Kristen Yonsei.

Kriteria Inklusi dan Ekslusi

Pasien mulai dari usia 6 bulan hingga 14 tahun dirawat dengan URTI dan mengalami demam
(didefinisikan sebagai suhu tubuh fossa aksila ≥38,0°C) pada saat masuk perawatan. URTI
didiagnosis berdasarkan riwayat penyakit dan pemeriksaan fisik yang dilakukan oleh dokter
anak yang memeriksa. Pasien yang dikeluarkan dalam keadaan berikut: pasien telah
diberikan antipiretik dalam waktu 4 jam sebelum masuk, riwayat krisis demam dalam 6 bulan
terakhir, adanya kelainan hematologis yang parah, saat ini menerima perawatan dan dirawat
dalam 6 bulan terakhir. berbulan-bulan untuk penyakit nefrologi, hepatologis, paru,
endokrin, hematologis, atau kardiologis, kelainan sistem saraf pusat atau neurologis, diabetes
yang saat ini tidak terkendali, diduga infeksi saluran pernapasan bawah, anemia hemolitik
parah, dalam terapi pemeliharaan untuk riwayat asma bronkial, asma, urtikaria, atau alergi
ketika menggunakan aspirin atau NSAID, status fisik atau psikologis dianggap tidak sesuai
untuk uji klinis, partisipasi dalam uji klinis lain yang melibatkan obat lain dalam 4 minggu
terakhir, dan kegagalan untuk menerima persetujuan dari pasien atau orang tua.

Penilaian Efikasi
Variabel efikasi primer adalah perbedaan dalam penurunan suhu tubuh pada 4 jam setelah
pemberian antipiretik antara studi dan kelompok kontrol. Variabel efikasi sekunder adalah
kisaran penurunan suhu tubuh pada 4 jam setelah pemberian antipiretik, pada Area Di Bawah
Kurva (AUC) perubahan suhu tubuh hingga 6 jam setelah pemberian dan hubungan waktu
antipiretik, nilai maksimum penurunan suhu tubuh dalam 6 jam setelah pemberian
antipiretik, jumlah pasien yang suhu tubuhnya normal (<37,0 ° C) pada 6 jam setelah
pemberian antipiretik, dan titik waktu ketika suhu tubuh pertama kali mencapai <37,0 ° C.

Penilaian Keamanan
Sebelum pemberian antipiretik dan pada kunjungan kedua (3 hari setelah pemberian awal),
telah dilakukan pemeriksaan fisik dan tes laboratorium dengan jumlah sel darah lengkap,
analisis kimia darah, dan urinalisis. Kejadian yang merugikan dipantau sepanjang seluruh
periode penelitian dan setiap kejadian ditandai.
Analisis Statistik
Daya uji ditetapkan pada 80%, dan tingkat signifikansi ditetapkan pada p <0,05. Dengan
tingkat drop-out yang diharapkan sebesar 20%, ukuran sampel dihitung menjadi 161 subjek
di setiap kelompok.
Untuk analisis karakteristik, uji-t digunakan untuk variabel kontinyu, dan uji Chi-square atau
Fisher digunakan untuk variabel kategori. Untuk menilai keefektivitasan primer yang
merupakan perbedaan dalam penurunan suhu tubuh pada 4 jam setelah pemberian antipiretik
antara kelompok studi dan control. Propacetamol dipertimbangkan setidaknya sama
efektifnya dengan dexibuprofen jika batas bawah interval 95% (CI) untuk perbedaan
penurunan suhu tubuh (dexibuprofen minus propacetamol) adalah nol atau lebih besar pada
kesetaraan margin 0,35°C. Variabel efikasi sekunder diuji dengan menggunakan uji-t,
kecuali untuk jumlah pasien yang suhu tubuhnya normal (<37,0°C) pada 6 jam setelah
pemberian antipiretik, dan kejadian efek samping selama periode penelitian diuji dengan Chi-
square atau Uji Fisher.

HASIL
Karakteristik Pasien
311 subjek terdaftar selama periode penelitian dan secara acak ditugaskan untuk kedua
kelompok (157 di kelompok studi dan 154 di kelompok kontrol). Di antara mereka, 23 di
kelompok studi dan 8 di kelompok kontrol dikeluarkan karena ingin putus sekolah selama
masa studi (12 di kelompok studi dan 4 di kelompok kontrol), persetujuan (6 di kelompok
studi dan 1 pada kelompok kontrol), menerima obat-obatan yang dilarang selama periode
penelitian (5 pada kelompok studi dan 3 pada kelompok kontrol). 134 subjek dalam
kelompok studi dan 146 subjek dalam kontrol menjalani per analisis protokol, dan 17 subjek
lagi dikeluarkan karena berbagai alasan (pemberian obat terlarang untuk penggunaan
bersamaan, penarikan izin orang tua, pelanggaran pengukuran suhu tubuh, dll.). Subyek yang
akhirnya memenuhi syarat untuk didaftarkan dalam penelitian kami dipilih, dan akhirnya 125
subjek dalam kelompok penelitian dan 138 subjek dalam kelompok kontrol terdaftar (Gbr.
1). Dari 125 subyek kelompok studi, 17 (13,6%) memiliki berat <10 kg dan menerima 15 mg
/ kg propacetamol, dan 108 (86,4%) memiliki berat ≥10 kg dan menerima 30 mg / kg
propacetamol. Demografi dan karakteristik dasar tidak berbeda secara signifikan antara
kedua kelompok (Tabel 1).
Hasil Efikasi
Batas bawah dari variabel efikasi primer (perbedaan penurunan suhu tubuh pada 4 jam
setelah pemberian antipiretik: dexibuprofen minus propacetamol) adalah -0,34, yang berada
dalam margin ekivalen 0,35 (Tabel 2). Area di bawah kurva (AUC) perubahan suhu tubuh
pada 6 jam setelah hubungan antipiretik dan waktu tidak berbeda secara signifikan antara
kedua kelompok. Tidak ada variabel efikasi sekunder yang berbeda secara statistik antara
kelompok uji dan kelompok kontrol (Tabel 3). Suhu tubuh pada 0,5 jam, 1 jam, 1,5 jam, dan
2 jam setelah pemberian antipiretik secara signifikan lebih rendah pada kelompok studi
(37,73 ± 0,58 ° C dibandingkan 38,36 ± 0,69 ° C, 37,37 ± 0,53 ° C versus 37,88 ± 0,69 ° C,
37,27 ± 0,60 ° C versus 37,62 ± 0,66 ° C, dan 37,25 ± 0,62 ° C versus 37,40 ± 0,60 ° C [studi
vs kelompok kontrol]), sedangkan suhu pada 3, 4, dan 6 jam setelah pemberian obat tidak
berbeda secara signifikan. . Suhu tubuh <38 ° C dicapai dalam waktu 0,5 jam setelah
pemberian propacetamol, sementara itu dibutuhkan sekitar 1 jam untuk mencapai suhu tubuh
<38 ° C setelah pemberian dexibuprofen. Untuk kedua jenis antipiretik, suhu tubuh mencapai
nilai terendah pada 2 jam setelah pemberian (Gbr. 2).
Hasil Keamanan
Sebanyak 84 efek samping pada 64 dari 263 pasien dilaporkan. Efek samping termasuk
muntah, diare, sakit perut, sembelit, ruam, peningkatan enzim hati, dan
trombositopenia. Efek samping laboratorium adalah dikembangkan pada 21 pasien dalam
kelompok studi versus 36 pada kelompok kontrol. Peningkatan AST ditemukan pada 8
pasien dalam kelompok studi versus 14 pada kelompok kontrol. Ketinggian ALT ditemukan
pada 5 pasien dalam kelompok studi versus 9 pada kelompok kontrol. Trombositopenia
ditemukan pada 8 pasien dalam kelompok studi versus 13 pada kelompok kontrol. Efek
samping laboratorium ini dinilai tidak terkait dengan jenis antipiretik yang diberikan. Tidak
ada perbedaan yang signifikan secara statistik pada tingkat efek samping antara kelompok
studi dan kelompok kontrol (Tabel 4). Tidak ada kasus perubahan dosis antipiretik karena
efek samping. Tidak ada efek samping yang serius di mana pasien telah terpapar bahaya
terhadap kehidupannya, membutuhkan perawatan di rumah sakit yang lebih lama.

DISKUSI
Berdasarkan hasil penelitian kami, efek antipiretik propacetamol intravena dibandingkan
dengan dexibuprofen yang digunakan pada pasien pediatric dengan URTI yang mengalami
demam adalah sama. Selain itu, mengenai masalah keamanan, propacetamol intravena dapat
ditoleransi berdasarkan analisis data kami.
Dexibuprofen dan acetaminophen adalah dua obat antipiretik yang paling banyak digunakan
dalam populasi anak. Obat antipiretik dan analgesik yang efektif dan dapat ditoleransi untuk
penggunaan anak-anak dan efek yang sama pada yang lebih rendah dosis dibandingkan
ibuprofen telah ditunjukkan dalam penelitian sebelumnya, beberapa termasuk pasien infeksi
saluran pernapasan atas pediatrik (URTI) yang mengalami demam. Asetaminofen adalah
pilihan lain yang populer dari obat antipiretik pediatrik, yang umumnya diberikan melalui
rute oral. Namun, rute rektal dapat digunakan dalam kasus-kasus ketika rute oral tidak dapat
ditoleransi, seperti ketika pasien muntah, dalam kesulitan pernapasan, atau mengalami
penurunan status mental. Dalam kasus seperti itu, bioavailabilitasnya berkurang secara
substansial (54% lebih rendah daripada rute oral), sehingga sulit untuk mengukur konsentrasi
obat yang ditargetkan. Dalam keadaan seperti itu, antipiretik intravena seperti propacetamol
akan menjadi pilihan yang lebih disukai.
Selain itu, jika penanganan demam segera dilakukan pada pireksia berat, antipiretik intravena
dapat diindikasikan. Dalam penelitian kami, suhu tubuh selama 2 jam pertama setelah
pemberian propacetamol intravena secara signifikan lebih rendah daripada yang setelah
pemberian dexibuprofen. Sementara konsentrasi obat intravena mencapai tingkat maksimum
dalam 40 menit ketika propacetamol diberikan secara intravena, dibutuhkan lebih dari 2 jam
dexibuprofen untuk mencapai konsentrasi maksimum setelah pemberian oral. Perbedaan ini
mungkin telah mempengaruhi hasil mengenai efek antipiretik propacetamol intravena dalam
2 jam pertama setelah pemberian. Efek antipiretik yang cepat dari propacetamol mungkin
menjanjikan dalam mencegah kejang demam berulang, karena sekitar setengah dari peristiwa
kejang berulang ditemukan dalam 2 jam pertama setelah episode demam kedua. Lebih dari 3
jam setelah pemberian antipiretik, perubahan BT antara kedua kelompok tidak berbeda secara
signifikan. Ini mungkin terkait dengan waktu paruh masing-masing obat antipiretik (1,8-3,5
jam untuk dexibu- profen dan 2,1-4,8 jam untuk propasetamol). Setelah konsentrasi plasma
obat berkurang, efek antipiretik akan berkurang dan dengan demikian mengarah pada
peningkatan sekuensial pada BT, meminimalkan perbedaan signifikan BT antara kedua
kelompok dalam beberapa jam kemudian setelah pemberian anti piretik.
Lebih lanjut, propacetamol memiliki keunggulan lain dibandingkan NSAIDs karena ia lebih
sedikit mengganggu fungsi-fungsi platelet. Dalam literatur sebelumnya, propacetamol
terbukti berhubungan dengan disfungsi trombosit reversibel tetapi pada tingkat yang lebih
rendah dibandingkan dengan ketorolac. Dalam laporan yang lebih baru, parasetamol -
produk propetetamol terhidrolisis - telah dipelajari untuk keefektivitasan dan keamanannya
pada bayi prematur untuk perawatan paten ductus arteriosus, dan telah menunjukkan efek
yang kurang merugikan terkait fungsi trombosit. Oleh karena itu, propasetamol dapat
digunakan dengan aman pada pasien dengan risiko perdarahan atau penyakit hematologis
yang mendasarinya. Profil keamanan propacetamol diketahui lebih unggul dari pada NSAID
untuk digunakan pada pasien dengan riwayat ulkus peptikum atau asma.
Sementara itu, dosis acetaminofen yang direkomendasikan bervariasi tergantung pada usia
atau berat pasien. Misalnya, diberikan 7,5 mg / kg, 10 mg / kg, dan 15 mg / kg
acetaminophen untuk anak-anak <3 bulan, ≥ 3 bulan dan <24 bulan, ≥ 24 bulan, masing-
masing. Dalam penelitian kami, kami memberikan 15 mg / kg propacetamol (7,5 mg / kg
acetaminophen) pada pasien dengan berat <10 kg dan 30 ml / kg propacetamol (15 mg / kg
acetaminophen) pada pasien dengan berat ≥10 kg. Sesuai dengan kriteria yang ditetapkan ini,
dosis aktual yang diberikan sama dengan atau kurang dari dosis yang diketahui sebelumnya
(asalkan seorang anak mencapai 10 kg pada usia 12 bulan), tetapi efek antipiretik berhasil
dan profil keamanan dapat diterima. Efek samping dari suatu obat juga merupakan masalah
yang harus diperhatikan secara hati-hati. Nyeri di tempat suntikan adalah efek samping khas
dari pemberian propacetamol intravena, yang terbukti mencapai 10,0%. Namun, Walson dan
rekannya menunjukkan bahwa rasa sakit di tempat suntikan adalah 9,5% bahkan pada
kelompok plasebo. Rasa sakit seperti itu dapat dikurangi dengan pemberian obat secara
perlahan. Dalam penelitian ini, kami mengencerkan propacetamol dalam 100 ml larutan
natrium klorida 0,9% dan secara perlahan menginfus obat selama 30 menit, dan rasa sakit di
tempat injeksi tidak dilaporkan. Studi ini terbatas karena analisis intention-to-treat tidak
dilakukan, yang memerlukan pelengkap dalam penelitian masa depan. Juga, studi masa
depan diperlukan untuk mengevaluasi kemanjuran antipiretik dan keamanan intravena
propacetamol melibatkan lebih banyak jenis penyakit. Lebih lanjut, diperlukan penelitian
tambahan tentang kombinasi atau terapi pergantian propacetamol dan antipiretik lainnya
(yaitu, NSAID).
KESIMPULAN
Kami dapat meverifikasi keefektivitasan antipiretik dan keamanan propacetamol intravena
pada pasien URTI pediatrik anak yang demam. Propacetamol intravena dapat digunakan
secara efektif pada pasien yang tidak dapat diberikan antipiretik oral atau antipiretik segera.

Singkatan
NSAID: Obat antiinflamasi nonsteroid; URTI: Infeksi saluran pernapasan atas

Pendanaan
Studi ini didukung secara finansial oleh Yungjin Pharm. Co. Ltd., Seoul, Republik Korea.

Rincian penulis
Departemen Pediatri, Rumah Sakit Anak-Anak Asan Medical Center, Fakultas Kedokteran
Universitas Ulsan, Seoul, Republik Korea. Fakultas Kedokteran, Universitas Katolik Korea,
Fakultas Kedokteran, Seoul, Republik Korea. Bagian dari Pediatri, Fakultas Kedokteran,
Universitas Katolik Korea, 222, Banpodaero, Seocho-gu, Seoul 06591, Republik
Korea. Departemen Kesehatan Anak, Rumah Sakit Umum Hanjin, Seoul, Republik
Korea. Departemen Pediatri, Rumah Sakit Kristen Yonsei, Wonju, Republik Korea. Vaksin
Institute Bio-research, Fakultas Kedokteran, Universitas Katolik Korea, Seoul, Republik
Korea.

Diterima: 19 November 2017 Diterima: 4 Juni 2018

Publish online: 23 Juni 2018