ANTIHISTAMIN
PENDAHULUAN
Anti histamin adalah zat yang digunakan untuk mencegah atau menghambat kerja histamin
pada reseptornya. Histamin sendiri berasal dari bahasa Yunani yaitu histos yang berarti jaringan,
adalah autakoid yang berperan penting pada aktivitas organ tubuh baik pada proses yang fisiologis
maupun patologis
Aktivitas blokade histamin pertama kali diketahui pada tahun 1937 oleh Bovet dan Staub pada
sebuah rangkaian amin dengan fungsi eter fenolik. Senyawa ini, 2-isopropil-5-
metilfenoksietildietilamin, melindungi babi guinea dari berbagai dosis letal histamin,
mengantagonisasi spasme berbagai otot polos yang diinduksi oleh histamine, dan menurunkan
gejala-gejala renjatan anafilaksis. Obat ini terlalu toksis untuk penggunaan klinis, tetapi pada tahun
1944, Bovet dkk telah memperkenalkan pirilamin maleat yang hingga saat ini masih menjadi salah
satu antagonis histamin yang efektif, Goodman and gilman’s selanjutnya diikuti perkembangan antihistamin
di Amerika yang bersifat kurang toksik seperti tripelenamin, difenhidramin dan prometazin pada tahun
1945 dan 1946.wilkin Antara akhir tahun 1980-an hingga 1990, mulai diperkenalkan suatu generasi
baru dari antihistamin 1 yang tidak menembus sawar otak untuk mengurangi efek sedasi yang sering
mengganggu. Antihistamin golongan ini sering disebut sebagai antihistamin generasi kedua atau
antihistamin non-sedasi. Wolverton Terfenadin dan astemizole merupakan antihistamin generasi kedua
yang pertama kali dikeluarkan, namun pada beberapa penelitian di Amerika, terfenadin dan astemizol
sudah ditarik dari peredaran karena memiliki bahaya interaksi obat yang serius berupa pemanjangan
Q-T interval yang berhubungan dengan Torsades de pointes. Dengan adanya efek kardiotoksik itu
maka dikembangkan suatu antihistamin yang non-kardiotoksik dan non-sedatif seperti desloratadin,
levocetirizin dan fexofenadin Fitzpatrick, Rook’s, Wolverton
Antagonis reseptor H2 pertama kali disintesa tahun 1969. Reseptor H2 terdapat pada
pembuluh darah, jantung, kulit dan lambung , sedangkan reseptor H3 pada manusia diyakini terdapat
dalam otak dan paru, tetapi tidak terdapat di kulit. Reseptor histamin intraseluler dan reseptor H4
dilaporkan terdapat pada sel-sel dan jaringan tubuh tetapi tidak terdapat di kulit. Fitzpatrick
Dalam bidang dermatologi, antihistamin secara luas telah digunakan sebagai terapi. Sangatlah
penting untuk mengetahui farmakologi antihistamin yang akan diberikan. Pada makalah ini akan
dibahas mengenai klasifikasi, farmakologi, efek samping maupun beberapa penggunaan klinis dari
antihistamin terutama antihistamin (AH1) baik klasik maupun non sedasi yang sering digunakan
diantaranya klorfeniramin, difenhidramin, hidroksizin, loratadin, cetirizin dan fexofenadin. Rook’s, Wilkin,
Katzung, Lippincot, Wolverton
HISTAMIN
Histamin merupakan amine aktif yang ditemukan di jaringan, mempunyai efek fisiologis dan
patologis yang kompleks, bekerja pada reseptor tertentu, dan biasanya dilepas secara lokal. Histamin
mulai disintesa pada tahun 1907 dari isolasi jaringan mamalia, dan merupakan mediator penting
untuk reaksi alergi cepat dan reaksi inflamasi dalam tubuh manusia. Disamping itu histamin juga
memiliki peran penting dalam sekresi asam lambung, dan dapat juga berfugsi sebagai
neurotransmiter (neuroendocrin, regulasi kariovaskuler), serta berperan dalam kemotaksis sel darah
putih.
Mekanisme pelepasan histamin, dapat melalui dua cara :
1. Secara imunologik, dimana sel mast dan basofil disensitisasi oleh Ig E, lalu menempel pada
membran sel. Ketika terpapar antigen, histamin mengalami degranulasi sehingga muncul gejala
alergi (reaksi hipersensitif tipe I)
2. Secara mekanik dan kimia, dimana terjadi trauma meknik dan trauma kimia sehingga merangsan
kerja sel mast
Efek pelepasan histamin pada tubuh dapat dikurangi dengan beberapa cara :
1. Antagonis Fisiologis
Epinefrin, berlawanan kerja dengan histamin pada otot polos, namun reseptornya berbeda
2. Pelepasan Inhibitor
Reduksi degranulasi sel mast (pada reaksi hipersensitivitas)
Contoh : Cromolyn + Nedocromyl sebagai obat Asma
Agonist β2 adrenoceptor
3. Antagonis Reseptor Histamin (Anti Histamin), bekerja secara kompetitif memblokade histamin pada
reseptor histamin.
Desloratadine Levocetirizine
Fexofenadine
Mekanisme kerja:
Antihistamin tipe H1 bekerja dengan cara competitif inhibitor terhadap histamin pada reseptor
jaringan, sehingga mencegah histamin berikatan serta mengaktivasi reseptornya. (Fitzpatrick, Wolverton,
Katzung Arndt)
Ikatannya reversibel dan dapat digantikan oleh histamin dalam kadar yang tinggi. (Fitzpatrick,
Katzung).
Dengan menghambat kerja dari histamin, terjadi berbagai pengaruh yang ditimbulkan
antihistamin, yaitu menghambat peningkatan permeabilitas kapiler dan edema yang disebabkan oleh
histamin serta menghambat vasokonstriksi. Obat ini lebih efektif jika diberikan sebelum pelepasan
histamin. Pada pemberian awal, antihistamin dapat mencegah edema dan pruritus selama reaksi
hipersensitivitas, sehingga banyak keuntungan yang didapat jika digunakan untuk pencegahan
urtikaria kronik idiopatik.Wilkin Antihistamin tipe H1 klasik ini juga memiliki aktivitas antikolinergik, efek
anestesi lokal, antiemetik, dan anti mabuk perjalanan.(Fitzpatrick, Goodman and Gillman) Beberapa antihistamin
tipe H1 mempunyai kemampuan untuk menghambat reseptorα-adrenergik atau reseptor muskarinik
kolinergik, sedangkan obat lain mempunyai efek antiserotonin. (Fitzpatrick)
Farmakologi
Setelah pemberian secara oral, antihistamin akan diabsorbsi dengan baik dalam saluran
cerna. Efeknya dapat terlihat dalam 30 menit, mencapai konsentrasi puncak plasma dalam 1-2 jam,
dan dapat bertahan 4-6 jam, dan beberapa obat lainnya dapat bertahan lebih lama.(Fitzpatrick, Goodman and
Gillman, Katzung, Wolverton, Lippincot) Antihistamin tipe H1 dimetabolisme oleh sistem enzim sitokrom hepar P450
(CYP) CYP3S4, dikonjugasi membentuk glukuronida dan hampir seluruhnya diekskresikan ke urin
setelah 24 jam pemberian.(Fitzpatrick)
Kegunaan klinis
Gastrointestinal
Dapat terjadi mual, muntah, anoreksia, konstipasi dan diare.(Fitzpatrick, Wolverton, Wilkin, Goodman and Gilman)
Jantung
Takikardia, disritmia, hipotensi yang bersifat sementara (Wolverton, Fitzpatrick)
Genitourinaria
Disuria, disfungsi ereksi, retensi urin (Wolverton, Simon and Simon, Arndt)
Darah
Klorfeniramin dapat menebabkan pansitopenia, agranulositosis, trombositopenia, leukopenia dan
anemia aplastik. (Wilkin, Fitzpatrick, Goodman and Gilman)
Kulit
Reaksi kulit yang dapat terjadi berupa dermatitis, petekie, fixed drug eruption dan fotosensitif. (Fitzpatrick)
Efek samping lainnya
Terdapat efek samping antikolinergik yang dapat berupa muka merah, dilatasi pupil, hipertermia
kekeringan pada membran mukosa dan penglihatan yang buram. (Fitzpatrick, Arndt, Goodman and Gilman)
Antihistamin lainnya seperti ciproheptadin dapat menyebabkan peningkatan berat badan (Wilkin)
Interaksi obat
Efek depresi SSP akan semakin meningkat apabila antihistamin tipe H1 diminum bersamaan
dengan alkohol atau obat lain yang bersifat depresif terhadap SSP seperti diazepam. Antihistamin
kelompok fenotiazin menghambat dan sebaliknya epinefrin mempunyai efek vasosupresi. Kontra
indikasi pemberian antihistamin tipe H1 adalah penderita yang mendapat inhibitor monoamine
oksidase, seperti isokarboksazid, nialamid, moklobemid, ranilsipromin, fenelzim(Fitzpatrick)
Mekanisme kerja
Antihistamin tipe H1 low sedating merupakan antagonis dari histamin pada reseptor H1,
berikatan secara tidak kompetitif, tidak mudah diganti oleh antihistamin, dilepaskan secara perlahan
dan kerjanya lebih lama (Wolverton, Wilkin, Fitzpatrick) Antihistamin H1 ini, kurang bersifat lipofilik, sangat sedikit
menembus sawar darah otak, dan lebih mengikat reseptor H1 di perifer secara lebih spesifik. (Fitzpatrick,
Wilkin, Wolverton, Arndt) Beberapa obat ini mempunyai membrane stabilizing atau efek seperti kuinidine pada
otot jantung, dan menyebabkan perpanjangan masa refraksi jantung serta aritmia ventrikuler
”torsades de pointes”. (Fitzpatrick) Walaupun golongan ini sering dikatakan nonsedasi, obat-obat ini tetap
dapat menyebabkan efek sedasi, namun dalam banyak penelitian dikatakan insidensi sedasi jauh
lebih sedikit dibandingkan antihistamin H1 klasik, demikian pula efek antikolinergiknya lebih jarang
terjadi dibanding antihistamin H1 klasik. (Wilkin) Cetirizine berpengaruh pada perpindahan sel dalam
kulit dan jaringan lainnya, pelepasan atau pembuatan dan pelepasan mediator inflamasi serta
ekspresi molekul adhesi. (Fitzpatrick)
Farmakologi:
Antihistamin tipe H1 low sedating diabsorbsi dari saluran cerna dan mencapai puncak
konsetrasi plasma dalam 2 jam. Obat tersebut menghilangkan urtikaria dan reaksi eritema sekitar 1-
24 jam. Terfenadin, astemizol, loratadin, aktivastin, mizolastin, ebastin dan oksatomid
dimetabolisme di hepar melalui sisitem enzim CYP dalam hepar CYP3A4. Cetirizin, metabolit asam
karboksilik dari terfenadin, dan desloratadin tidak dimetablisme dalam hepar.(Fitzpatrick)
Astemizol mempunyai efek jangka panjang, namun onset mulai kerjanya dan konsentrasi
dalam keadaan stabil dicapai dalam 3-4 minggu. Efek astemizol berlangsung lama dan obat harus
dihentikan 4-6 minggu sebelum dilakukan uji tusuk. Waktu paruh eliminasi cetirizin dan feksofenadin
pada anak-anak sama dengan dewasa (Fitzpatrick)
Kegunaan klinis
Antihistamin tipe ini terutama digunakan untuk pengobatan rinitis alergi dan urtikaria
kronis. (Katzung, Wilkin)
Kontra indikasi dari antihistamin low sedating ini adalah pada kehamilan dan ibu
menyusui. (Wilkin)
Efek samping
Antihistamin tipe low sedating memiliki efek sedasi dan antikolinergik yang sedikit, juga
mempunyai efek samping yang lebih sedikit dibandingkan dengan antihistamin tipe H1 klasik. (Fitzpatrick)
Kardiovaskular
Efek samping kardiovaskular berupa fibrilasi ventrikel, pemanjangan interval QT dan takiaritmia
ventrikular atipikal berhubungan dengan pemakaian astemizole dan terfenadin. (Murphy) Kelainan ini
dapat tejdadi terutama pada wanita dan penderita dengan kelainan jantung organik yang sebelumnya
telah ada (seperti iskemia, kardiomiopati), arritmia, ataupun penderita dengan gangguan eletrolit
(seperti hipokalemia, hipokalsemia dan hipomagnesemia) (Simons FER)
Sistem saraf pusat
Dalam beberapa penelitian dikatakan tefenadin, astemizole dan loratadin memiliki efek sedasi yang
lebih rendah dibandingkan antihistamin H1 klasik. (Wilkin)
Kulit
Fotosensitivitas, urtikaria, erupsi makulopapular, eritema serta pengelupasan kulit tangan dan kaki.
Selain itu juga dilaporkan adanya reaksi fotoalergi dan alopesia yang diduga berhubungan dengan
penggunaan terfenadin. Dilaporkan juga suatu kasus psoriasis yang mengalami eksaserbasi selama
menggunakan terfenadin. (Wilkin)
Hepar
Hepatotoksisitas jarang terjadi, namun dilaporkan adanya kasus hepatitis yang berhubungan dengan
penggunaan terfenadin selama 5 bulan. Peningkatan serum transaminase dengan kadar ringan
sampai sedang kadang-kadang dapat terjadi. (wilkin)
Efek samping lainnya
Dilaporkan adanya sakit kepala, mual, kekeringan pada mukosa mulut dan beberapa efek
antikolinergik lainnya, namun insidensinya sangat rendah. (Wilkin)
Peringatan
Karena terbatasnya penelitian pada manusia, penggunaan antihistamin non sedasi pada
wanita hamil dan ibu menyusi sebaiknya dihindari.Wilkin
Interaksi obat
Perpanjangan QT interval dapat terjadi pada penderita yang megkonsumsi terfenadin
bersamaan dengan ketokonazol dan intrakonazol, antibiotik makrolid, seperti eritromisin dan
klaritromisin, troleandomisin, lovastatin, inhibitor protease dan flavonoid, seperti naringin dalam sari
buah anggur.
Obat-obatan lain yang dapat berpengaruh pada peningkatan kadar antihistamin serum dan
yang memiliki risiko kardiovaskular adalahHuman Immunodeficiency Virus-1 (HIV-1) protease
inhibitors,Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRI) antidepresant, seperti quinin,
zileuton. (Wolverton)
Klorfeniramin
Klorfeniramin merupakan antihistamin sedatif dari golongan alkilamin yang paling poten
dan stabil. Setelah pemberian dosis tunggal per oral, klorfeniramin diabsorbsi dengan baik dan cepat
pada saluran pencernaan, mencapai kadar puncak plasma dalam waktu 30-60 menit, melalui
metabolisme pertama di hati dan di mukosa saluran pencernaan selama proses absorbsi, kemudian
didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh termasuk susunan saraf pusat.(Jalbani, Murphy). Sebanyak
50% dari dosis yang diberikan diekskresikan terutama melalui urin dalam waktu 12 jam dalam bentuk
asal dan metabolitnya. (Murphy)
Lama kerja dari klorfeniramin adalah 4-6 jam.(Goodman and Gilman) Dosis yang diberikan 4-6 mg
peroral dapat diberikan 3-4x/hari, dengan dosis maksimal 24 mg per hari baik pada anak-anak dan
dewasa. (Arndt)
Sediaan:
-
Klorfeniramin elixir, 2 mg/5ml: 120 ml, 480 ml (Arndt)
-
Klorfeniramin tablet 2 mg dan 4 mg (Arndt)
-
Klorfeniramin retarded tablet 8 mg dan 12 mg (Arndt)
Difenhidramin
Difenhidramin adalah derivat etanolamin yang sering digunakan dalam praktek sehari-hari,
diabsorbsi dengan baik setelah pemberian per oral. Obat ini mengalami metabolisme pertama di hati,
dan hanya 40%-60% dari dosis pemberian yang mencapai sirkulasi sistemik, didistribusikan secara
luas ke seluruh tubuh, termasuk sistem saraf pusat. Kadar puncak plasma dicapai dalam waktu
kurang lebih 1-5 jam dan bertahan selama 2 jam. Waktu paruh bervariasi dari 2,4 sampai 10
jam. (Goodman and Gillman, Murphy)
Difenhidramin tidak dapat diberikan secara subkutan, intradermal atau perivaskular karena
sifatnya yang iritatif dan dapat menyebabkan nekrosis setempat pada pemberian secara subkutan
dan intradermal. Difenhidramin tidak dapat menembus jaringan kulit yang intak pada pemberian
secara topikal, bahkan dapat menyebabkan reaksi hipersensitivitas. (Murphy)
Dosis pemberian adalah 25 mg-50 mg per oral, dosis maksimal 300 mg/hari, dengan lama kerja
4-6 jam. (Arndt, Goodman and Gilman) Pemberian 100 mg atau lebih dapat menyebabkan hipertensi, takikardia,
perubahan gelombang T dan pemendekan dari diastole. (Arndt)
Sediaan :
- Difenhidramin kapsul 25 dan 50 mg (Arndt)
- Difenhidramin elixir (12,5 mg/5 ml): 120 cc, 480 cc (Arndt)
- Difenhiramin injeksi (50 mg/ml) : 1 ml ampul
- Difenhidramin spray : 60 ml (Arndt)
Hidroksizin
Hidroksizin merupakan derivat dari piperazin, sering digunakan sebagai transquilizer,
sedatif, antipruritus dan antiemetik. Kadar plasma biasanya dicapai dalam 2-3 jam setelah
pemberian per oral, dengan waktu paruh 6 jam kemudian diekskresikan ke dalam
urin. (Murphy)Hidroksizin merupakan obat pilihan untuk pengobatan dermatografisme dan urtikaria
kolinergik, dapat digunakan sendirian ataupun kombinasi dengan antihistamin lainnya untuk
manajemen pengobatan urtikaria kronis, urtikaria akut, dermatitis kontak, dermatitis atopik dan
pruritus yang diinduksi oleh histamin. Lama kerja dari obat ini adalah 6-24 jam dengan dosis
pemberian 10 mg sampai 50 mg peroral, setiap 4 jam.(Arndt)
Sediaan:
- Hidroksizin tablet 10 mg, 25 mg, 50 mg dan 100 mg (Arndt)
- Hiroksizin injeksi 25 mg/ml, 50 mg/ml (Arndt)
- Hidroksizin sirup 10 mg/5ml: 240 ml, 480 ml(Arndt)
BEBERAPA CONTOH ANTIHISTAMIN TIPE I GENERASI II DAN III
Loratadin
Loratadin adalah trisiklik piperidin long acting yang mempunyai aktivitas yang selektif
dengan efek sedatif dan antikolinergik yang minimal pada dosis yang direkomendasikan, merupakan
antihistamin yang mempunyai masa kerja yang lama. Metabolik utamanya, deskarboetoksi-loratadin,
adalah biologikal aktifnya.
Loratadin cepat diabsorbsi setelah pemberian dosis 10 mg, sekali sehari dan mencapai
konsentrasi plasma maksimum dalam 1-1,5 jam. Eliminasi waktu paruhnya sekitar 8-11 jam,
diekskresikan melalui urine 40%, feses 42% dan air susu 0,029%. Loratadin diindikasikan untuk rinitis
alergi dan urtikaria kronik idiopatik pada pasien diatas 6 tahun. Loratadin mempunyai efek terhadap
fungsi dari miokardial potasium channel tetapi tidak menyebabkan disritmia jantung.
Loratadin merupakan long acting antihistamin dengan lama kerja 24 jam.(Goodman and
Gilman)
Dosis yang direkomendasikan 10 mg dosis oral, pada anak-anak (< 30 kg) adalah 5 mg/kg BB
dosis tunggal. Meskipun loratadin tidak mempunyai kontraindikasi pada penderita hati dan ginjal
kronis, disarankan untuk mengurangi dosis yang diberikan. (Wolverton, Wilkin)
Sediaan:
- Loratadin sirup (1 mg/ml): 480 ml (Arndt, Wolverton)
- Loratadin tablet 10 mg(Arndt, Wolverton)
- Loratadin reditabs 10 mg(Arndt, Wolverton)
Cetirizin
Merupakan metabolit karboksil asid dari hidroksin. Obat ini pada manusia hanya mempunyai
transformasi metabolik yang minimal menjadi bentuk metabolit aktif dan obat ini terutama diekskresi
lewat urin. Karena cetirizin cepat diabsorbsi dan sedikit yang dimetabolisme, dan juga diekskresi
lewat urin, maka dosis obat ini harus dikurangi pada pasien dengan gangguan ginjal.
Kadar puncak plasma dicapai dalam 1 jam dan waktu paruh plasma sekitar 7 jam,
diekskresikan dalam urine sebanyak 60% dan feses 10%. Cetirizin dapat menghambat eosinofil,
netrofil dan basofil dan menghambat IgE serta menurunkan prostaglandin D2. Cetirizin diindikasikan
untuk terapi urtikaria kronik di Amerika Serikat. Beberapa studi kemudian mendukung khasiat cetirizin
untuk kondisi ini dan juga ditemukan khasiatnya untuk terapi cold urtikaria.
Dosis yang direkomendasikan untuk dewasa 10 mg/hari (maksimal 20 mg) dosis tunggal, pada
anak-anak adalah 0,3 mg/kgBB sedangkan pada pasien dengan gangguan ginjal kronik dan hepar
dosis yang diberikan adalah 5 mg/hari. Lama kerja dari cetirizin adalah 12-24 jam. (Goodman and Gilman)
Sediaan:
- Cetirizin tablet 5 mg, 10 mg (Arndt)
- Cetirizin sirup 5mg/ml: 120 ml (Arndt)
Feksofenadin
Feksofenadin, metabolit aktif utama dari terfenadin, merupakan reseptor kompetitif antagonis
H-1 yang selektif dengan sedikit atau tanpa efek samping antikolinergik dan non sedatif, serta bersifat
non kardiotoksik(Wolverton, Arndt, Wilkin)
Feksofenadin diabsorbsi cepat setelah pemberian dosis tunggal atau dua kapsul 60 mg dengan
waktu rata-rata mencapai konsentrasi plasma maksimum 1-3 jam setelah pemberian per
oral. Feksofenadin terikat pada protein plasma sekitar 60-70%, terutama pada albumin dan 1-acid
gylcoprotein. Waktu paruh feksofenadin adalah 11-15 jam,(Wolverton)diekskresikan sebanyak 80% pada
urine dan 12% pada feses.(Fitzpatrick, Wolverton)
Feksofenadin diindikasikan pada penderita rinitis alergi dan urtikaria idiopatik
kronis.(Arndt)Pemberian feksofenadin bersama antibiotik golongan makrolid dan obat anti jamur
golongan imidazol tidak menunjukkan adanya interaksi obat sehingga tidak terdapat pemanjangan
interval QT.(Wolverton)
Sediaan :
- Feksofenadin kapsul 30 dan 60 mg (Arndt)
- Feksofenadin tablet 60 mg (Arndt)
Astemizole
waktu kerja lama dengan onset lambat
konsentrasi tetap sampai 3 s/d 4 minggu.
Waktu paruh plasmanya setelah pemberian satu dosis tunggal adalah bifasik, dengan fase permulaan 1,1 hari dan fase
kedua 9,5 hari, dengan menghasilkan metabolit desmethylastemizole.
Desloratadine
waktu paruh 27 jam
konsentrasi tetap dalam plasma dicapai dalam 7 hari.
Dalam penelitian-penelitian farmakokinetik, kira-kira 7 % dari seluruh subyek dan 20% dari keturunan Afrika-Amerika
memetabolisme desloratadine denga lambat.
Tidak ada hambatan penggunaan desloratadnie pada pasien dengan kelainan ginjal maupun hati.
Makanan maupun grapefruit juice tidak memiliki efek pada bioavailibilitas dan absorpsinya.
Mizolastine
Ebastine
dimetabolisme untuk membentuk metabolit asam karboksilat, carebastine
Memiliki waktu paruh selama 15 jam.
Fungsi ginjal yang teganggu mempengaruhi farmakokinetik ebastine, dan dosisnya harus disesuaikan pada penderita
gangguan tersebut.
Terfenadine, Cetrizine, Loratadine, Fexofenadine, dan Desloratadine diekskresikan pada air susu ibu (ASI).
Tabel 1. Antihistamin tipe H-1 non sedasi, generasi kedua dan ketiga
Obat Kelas Konsentrasi Puncak Plasma
Terfenadin Piperidin 2 jam
Astemizole Piperidin Beberapa hari
Cetirizin Piperazin 1 jam
Loratadin Piperidin 1 jam
Feksofenadin Piperidin 2,6 jam
Desloratadin Piperidin 3 jam
Akrivastin Alkilamin 1,4 jam
Mizolastin Piperidin 1,5 jam
Ebastin Piperidin 2,6 jam
Oksatomid Piperazin 4 jam