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INMUNODEFICIENCIAS

Joel de León Delgado, PhD


jdeleond@usmp.pe
Inmunología Básica
13/05/2019 Joel de León Delgado

INMUNODEFICIENCIAS

Defecto en uno o varios componentes del sistema inmune que


afectan la capacidad de respuesta del mismo en alguna de sus
múltiples etapas, produciendo trastornos que pueden llegar a
ser graves o incluso causar la muerte.

Congénitas o primarias Adquiridas o secundarias


13/05/2019 Joel de León Delgado

Adquiridas o secundarias: Aparecen como consecuencia de


malnutrición, infecciones que afectan al sistema inmune (HIV),
fármacos inmunosupresores (trasplante; trastornos autoinmunes),
enfermedades metabólicas, cáncer (terapia; inmuno-evasión)
13/05/2019 Joel de León Delgado

Pueden ser eventos relacionados con determinadas etapas de la vida,


permanentes o transitorios: embarazo; neonato (incluye ablactación);
senescencia
El feto es un injerto alogénico, por tanto
se crea un contexto de inmuno-supresión
para asegurar su tolerancia
13/05/2019 Joel de León Delgado

Pueden ser eventos relacionados con determinadas etapas de la


vida: embarazo; neonato (incluye ablactación); senescencia

Los neonatos
tardan hasta dos
años para
completar su
repertorio inmune

La ablactación
elimina la influencia
de los anticuerpos
maternos sobre la
respuesta inmune
del neonato
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Pueden ser eventos relacionados con determinadas etapas de la


vida: embarazo; neonato (incluye ablactación); senescencia

Los adultos mayores experimentan un estado de senescencia inmunológica


(inmuno-senescencia) caracterizado por:

 involución del timo


 acumulación de linfocitos T exhaustos
 pocas células T y B vírgenes
 inflamación crónica sistémica
13/05/2019 Joel de León Delgado

Congénitas o primarias (monogénicas,


con patrón de herencia mendeliana) SCID
Generalmente se diagnostican en niños con
predisposición a padecer infecciones;
también ocasionan desarrollo de
autoinmunidad; inflamación crónica;
neoplasias….pueden ser parte de trastornos
multi-sistémicos
ej. síndrome DiGeorge: deleción en
cromosoma 22
 pobre o nula maduración de linf. T
 defectos cardiacos Pueden producirse por alteraciones en genes :
 hipocalcemia  la maduración de los leucocitos
 insuficiencia velofaringea  el tráfico celular
 suceptibilidad a esquizofrenia  la presentación antigénica
 la secreción y señalización de citocinas
 la actividad efectora (complemento,
mediadores de citotoxicidad, anticuerpos)
 la actividad reguladora o de contracción
 combinación de algunos de estos defectos
IPEX
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SCID

IPEX

Las IDP pueden REDUCIR la capacidad de respuesta contra


microorganismos y neoplasias, o INCREMENTAR la reactividad contra
antígenos propios o inocuos
13/05/2019 Joel de León Delgado

Las deficiencias congénitas en la actividad del


Sistema Inmune tienen una multiplicidad de
orígenes…cada una de las etapas de la respuesta
inmune puede ser causa de IDP.

Los tipos de trasmisión hereditaria más


frecuentes de IDP son:
 ligado al cromosoma X
 autosómico recesivo
También puede ser autosómico dominante
(aunque es menos común)
13/05/2019 Joel de León Delgado

La susceptibilidad a las infecciones es una característica común en


los individuos con inmunodeficiencias…el tipo de infección da una
pista sobre el posible trastorno que tenga el individuo

Lamentablemente, muchos de estos pacientes son diagnosticados de manera tardía,


con la consecuente afectación en su calidad de vida y el consumo de cuantiosos
recursos del sistema de salud (múltiples hospitalizaciones y terapias fallidas)
13/05/2019 Joel de León Delgado

Signos clínicos que deben hacer pensar en una Signos clínicos que deben hacer pensar en
IDP en el niño una IDP en el adulto

• Infecciones recurrentes de vías respiratorias • Más de dos: otitis, neumopatías, sinusitis


altas y bajas. agudas en un año.
• Más de 8 otitis por año en menores de 4 • Más de 2 meses de tratamiento con
años. antibiótico o necesidad de tratamiento
• Más de 4 otitis por año en niños de más de antibiótico por vía intravenosa.
4 años de edad. • Diarrea crónica con pérdida de peso.
• Más de 2 de neumonías o sinusitis • Episodios de fiebre alta, inexplicable.
anualmente. • Micosis mucocutánea persistente.
• Infecciones severas o recurrentes con • Dos infecciones graves en un año.
neumococos, Haemophilus o Neisseria. • Un caso de inmunodeficiencia ya
• Infecciones habituales con evolución conocido en la familia.
inhabitual • Manifestaciones autoinmunes o
• Interrupción del incremento en el peso y la granulomas.
talla o diarrea persistente. • Infecciones virales de repetición o
• Antecedentes heredofamiliares de IDP o crónicas Dilatación de bronquios y/o
signos clínicos que la sugieran. bronquitis de repetición sin una causa
conocida.
13/05/2019 Joel de León Delgado

El Sistema Inmune actúa como una red de interacciones coordinadas


(con una distribución geográfica particular) en la que todos los
actores (celulares y moleculares) contribuyen a su función esencial:
mantener o recuperar la homeostasis en los tejidos.

En consecuencia...muchas alteraciones congénitas en un tipo


particular de célula o molécula tiene impacto en el resto del sistema

Vs.

X-SCID X-Agammaglobulinemia

La ausencia de linfocitos T en pacientes X-SCID


afecta la funcionalidad de los linfocitos B …los
Alteraciones en el tráfico o activación del SII
linfocitos Th contribuyen a la maduración de la
influyen en la actividad del SIA
respuesta B
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Las inmunodeficiencias primarias pueden ser la consecuencia de


alteraciones tanto en el SII como el SIA
Función
Tráfico
Activación Función
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maduración de linf. T que afecta la Inmunodeficiencias Severas Combinadas


Inadecuado desarrollo y

función de los linf. B

Inadecuada maduración
de linfocitos T y B

Inadecuada maduración
de leucocitos

(adenilato kinasa)
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La deficiencia en la expresión o actividad de UNA sola molécula


puede tener impacto en la actividad general del sistema inmune

Molécula clave que actúa


como segunda señal en la
comunicación entre:
La instrucción que deben recibir los linfocitos  linfocitos T y DC
B de los Th está afectada y en consecuencia
 linfocitos T y B
no se produce la correcta maduración de la
afinidad de anticuerpos y el cambio de clase  linfocitos T y macrófagos

Los linfocitos T se activan con el antígeno


(expresan CD69) pero no reciben la segunda
señal pues no expresan CD40L (CD154), lo
que afecta su diferenciación a los diferentes
subtipos de Th
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Otros defectos genéticos específicos de linfocitos B pueden


condicionar una afectación general en la producción de Igs o en
clases y subclases de estas
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La deficiencia en la expresión de varias moléculas que forman


parte de un mismo proceso alteran la respuesta inmune global

Alteraciones en la composición y liberación de los gránulos


citolíticos provocan deficiencias funcionales

Los pacientes con linfohistocitiosis hemofagocítica


carecen de perforina en los linfocitos NK
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La inmunodeficiencia puede manifestarse como HIPER-


REACTIVIDAD por deficiencia en los mecanismos de regulación
negativa
 Síndrome linfoproliferativo
autoinmune

• mutación en genes relacionados


con la inducción de apoptosis
por FAS
• detección de linfocitos CD4-CD8-
en circulación

 Haploinsuficiencia de CTLA-4
(señal negativa en linfocitos T)

• desarrollo temprano de
autoinmunidad severa
• síndrome linfoproliferativo, con
Deficiencia de Tregs en pacientes IPEX por no alta frecuencia de linfomas
expresión de FOXP3
13/05/2019 Joel de León Delgado

Ensayos para el diagnóstico de IDP


1. Identificación de poblaciones linfocitarias en sangre periférica (citometría de flujo).

2. Respuesta a antígenos proteicos y polisacáridos, después de la aplicación de la vacuna


contra tétanos y contra neumococo, respectivamente (ensayo inmunoenzimático ELISA o
inmuno-fluorescencia).

3. Medición de subclases de inmunoglobulinas de IgG, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 (ensayo


inmunoenzimático o inmunofluorescencia).

4. Detección de aglutininas (anti-A y anti-B) en grupos sanguíneos A o B para evaluar la


producción de anticuerpos naturales contra antígenos polisacáridos.

5. Medición de la proliferación de los linfocitos con estímulos antigénicos no específicos (PHA,


anticuerpos anti-CD3) o específicos como toxina antitetánica, candidina o tuberculina.

6. Evaluación de la producción de radicales libres por los neutrófilos para medir fagocitosis.

7. Determinación de la actividad del complemento.

8. Determinaciones genéticas para determinar mutaciones en genes o alteraciones


cromosomales.
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Algoritmo para el diagnóstico de IDP


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Técnica de Citometría de Flujo


Tecnología que permite la medición simultánea de
múltiples parámetros de una célula que fluye en una
suspensión y que atraviesa un rayo de luz
monocromática laser.
FACScan LSR Fortessa

1 laser; 3 colores 4 lasers; 18 colores


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Purificación y evaluación
/ Clonación
ESTÍMULO

In vitro

Ex vivo

In vivo

(fenotipo
y
función)
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Fundamentos de la Citometría de Flujo

2016
13/05/2019 Joel de León Delgado

Fundamentos de la Citometría de Flujo

Sangre
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Fundamentos de la Citometría de Flujo

SSC

FSC

2016
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Determinación de marcadores de superficie

60%

10%

DC
5%

NK NKT Tγδ
25%
T B
13/05/2019 Nombre y apellido del docente.