Anda di halaman 1dari 52

MAKALAH STUDI PRAFORMULASI

SEDIAAN INJEKSI BUPIVACAINE HCL 0,5 %


Disusun Untuk Memenuhi Tugas Manajemen Industri

Disusun Oleh :
Wulan Megasari (201820471011084)
Miftakhul Jannah (201820471011085)
Moh. Abdul Rosyid (201820471011086)
Mexi Kurniawan (201820471011087)
Vini Nurbaiti (201820471011088)
Dian Priyani (201820471011089)
Viviani Beines (201820471011090)
Annisa Fitri Nuzulia (201820471011091)
Wahidatin Nabila (201820471011092)
Fitriana A’isyatul Habibah (201820471011093)
Budi Christiani Aulia Irawan (201820471011094)
Wardatun Nafisah (201820471011095)
M. Artabah Muchlisin (201820471011096)
Evy Dharmayati (201820471011097)
Saidah Fitriyah (201820471011098)
Sahfilda Naylis Surur (201820471011099)
Muftia Mu’alimin (201820471011100)

PROGRAM STUDI PROFESI APOTEKER


FAKULTAS ILMU KESEHATAN
UNIVESITAS MUHAMMADIYAH MALANG
2019
KATA PENGANTAR
Puji syukur kami panjatkan ke-hadirat Tuhan Yang Maha Esa, karena atas
berkat rahmat dan karunia-Nyalah makalah studi praformulasi ini dapat
terselesaikan dengan baik dan tepat waktu. Adapun tujuan penulisan makalah ini
adalah untuk memenuhi tugas Manajemen Industri dengan judul “Studi
Praformulasi Sediaan Injeksi Bupivacaine H Cl 0,5%”.
Dalam penyelesaian makalah ini kami banyak mengalami kesulitan,
terutama disebabkan oleh kurangnya ilmu pengetahuan yang menunjang. Namun,
berkat bimbingan dan bantuan dari berbagai pihak, akhirnya makalah ini dapat
terselesaikan dengan cukup baik. Karena itu, sudah sepantasnya jika kami
mengucapkan terima kasih kepada semua pihak yang telah membimbing dan
membantu kami dalam pengerjaan makalah ini.
Kami sadar, sebagai seorang mahasiswa yang masih dalam proses
pembelajaran, penulisan makalah ini masih banyak kekurangannya. Oleh karena
itu, kami sangat mengharapkan adanya kritik dan saran yang bersifat positif, guna
penulisan yang lebih baik lagi di masa yang akan datang.
Harapan kami semoga makalah ini, dapat menambah pengetahuan dan
wawasan bagi para pembacanya tentang Studi Praformulasi Sediaan Injeksi
Bupivacaine HCl 0,5%.

Malang, 26 Februari 2019

Penyusun

i
DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR ............................................................................................ i

DAFTAR ISI .......................................................................................................... ii

BAB I PENDAHULUAN ...................................................................................... 1

1.2 Rumusan Masalah ......................................................................................... 2

1.3 Tujuan ............................................................................................................ 2

BAB II KAJIAN PUSTAKA ................................................................................ 3

2.1. Pengertian Sediaan Injeksi ........................................................................... 3

2.2. Persyaratan Sediaan Injeksi .......................................................................... 3

2.3. Keuntungan Kerugian Sediaan Injeksi ......................................................... 4

2.4. Evaluasi Sediaan Injeksi ............................................................................... 5

BAB III PRA-FORMULASI ................................................................................ 9

3.1. Tinjauan Farmakologi Bahan Obat .............................................................. 9

3.1.1 Farmakodinamika bupivacaine ............................................................... 9

3.1.2 Farmakokinetik ....................................................................................... 9

3.1.3. Dosis .................................................................................................... 10

3.1.4. Kontra indikasi ..................................................................................... 10

3.1.5. Efek samping ....................................................................................... 10

3.1.6. Perhatian .............................................................................................. 11

3.1.7. Interaksi obat........................................................................................ 11

3.2. TINJAUAN SIFAT FISIKOKIMIA BAHAN OBAT ............................... 11

3.2. Tinjauan Alat-alat Produksi Sediaan Steril ................................................ 22

BAB IV SPESIFIKASI PRODUK ..................................................................... 28

4.1 Spesifikasi Bahan ........................................................................................ 28

4.2 Spesifikasi Bahan Pengemas ....................................................................... 29

ii
BAB V FORMULASI SEDIAAN INJEKSI BUPIVAKAIN .......................... 30

5.1. Acuan Formulasi ....................................................................................... 30

5.2. Formulasi Skala Kecil ................................................................................ 30

5.3. Formulasi Skala Besar ................................................................................ 31

5.4. Alat yang Digunakan .................................................................................. 32

5.5. Cara Kerja................................................................................................... 33

5.6 EVALUASI SEDIAAN............................................................................... 34

5.6.1. Evaluasi Fisika ..................................................................................... 34

5.6.2 Evaluasi Biologi .................................................................................... 36

5.6.3. Evaluasi Kimia ..................................................................................... 45

DAFTAR PUSTAKA .......................................................................................... 48

iii
BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang


Produk steril adalah sediaan terapetis dalam bentuk terbagi-bagi yang
bebas dari mikroorganisme hidup. Pada prinsip ini termasuk sediaan
parenteral mata dan irigasi. Sediaan parenteral ini merupakan sediaan yang unik
diantara bentuk obat terbagi-bagi, karena sediaan ini disuntikan melalui kulit atau
membran mukosa ke bagian dalam tubuh.
Karena sediaan mengelakkan garis pertahanan pertama dari tubuh yang
paling efisien, yakni membran kulit dan mukosa, sediaan tersebut harus bebas dari
kontaminasi mikroba dan dari komponen toksis, dan harus mempunyai tingkat
kemurnian tinggi atau luar biasa. Semua komponen dan proses yang terlibat dalam
penyediaan produk ini harus dipilih dan dirancang untuk menghilangkan semua
jenis kontaminasi, apakah fisik, kimia, atau mikrobiologis.
Wadah yang digunakan untuk produk injeksi, salah satunya adalah
vial. Vial adalah wadah gelas yang umumnya digunakan untuk dosis ganda, dengan
kapasitas 5 ml, 10 ml, dan seterusnya. Pelarut yang digunakan aqua, non aqua
(minyak/ non minyak). Wadah dosis ganda adalah wadah yang memungkinkan
dapat diambil isinya beberapa kali tanpa mengakibatkan perubahan kekuatan, mutu
atau kemurnian sisa zat dalam wadah tersebut. Wadah dosis ganda
dilengkapi dengan penutup karet dan plastik untuk memungkinkan
penusukkan jarum suntik tanpa membuka atau merusak tutup. Bila jarum ditarik
kembali melindungi isi dari kontaminan luar.
Bupivacaine H Cl adalah agen anstesi lokal yang banyak digunakan,
merupakan anestesi lokal tipe amida yang bekerja lama. Bupivicaine secara
reversibel berikatan dengan kanal ion natrium spesifik dalam membran neuronal,
menghasilkan penurunan permeabilitas membran yang bergantung pada tegangan
terhadap ion natrium dan stabilisasi membran; penghambatan depolarisasi dan
konduksi impuls saraf; dan hilangnya sensasi yang bisa dibalikkan. Bupivacaine
hidroklorida (anhidrat) adalah rasemat yang terdiri dari jumlah ekivalen
dextrobupivacaine hidroklorida dan levobupivacaine hidroklorida. Bentuk
monohydrate umumnya digunakan sebagai anestesi lokal. Ini memiliki peran

1
sebagai antagonis adrenergik, amphiphile, penghambat EC 3.1.1.8 (cholinesterase),
penghambat EC 3.6.3.8 (Ca (2 +) - mengangkut ATPase) dan anestesi lokal.
Mengandung levobupivacaine hydrochloride (anhydrous), dextrobupivacaine
hydrochloride (anhydrous) dan bupivacaine (1+).
1.2 Rumusan Masalah
1. Bagaimana studi pustaka dari sediaan injeksi Bupivakain Hidroklorida
0,5% ?
2. Bagaimana spesifikasi produk dan rancangan formulasi sediaan injeksi
Bupivakain Hidroklorida 0,5% ?
3. Bagaimana evaluasi mutu sediaan injeksi Bupivakain Hidroklorida 0,5% ?

1.3 Tujuan
1. Mengetahui studi pustaka dari sediaan injeksi Bupivakain Hidroklorida
0,5% .
2. Mengetahui spesifikasi produk dan rancangan formulasi sediaan injeksi
Bupivakain Hidroklorida 0,5%.
3. Mengetahui evaluasi mutu sediaan injeksi Bupivakain Hidroklorida 0,5%.

2
BAB II
KAJIAN PUSTAKA
2.1. Pengertian Sediaan Injeksi
Sediaan injeksi adalah sediaan steril, berupa larutan, suspensi, emulsi atau
serbuk yang harus dilarutkan atau disuspensikan dahulu sebelum digunakan, yang
disuntikkan dengan cara merobek jaringan ke dalam kulit atau melalui kulit atau
selaput lendir (Depkes RI, 1995).
Sediaan injeksi diberikan jika diinginkan kerja obat yang cepat, bila
penderita tidak dapat diajak kerja sama dengan baik, tidak sadar, tidak tahan
menerima pengobatan secara oral atau obat tidak efektif bila diberikan dengan cara
lain (Ansel,1989).
2.2. Persyaratan Sediaan Injeksi
Kerja optimal dari larutan obat yang diberikan secara parenteral hanya akan
diperoleh jika memenuhi persyaratan,yaitu:
1. Aman
Injeksi tidak boleh menyebabkan iritasi jaringan atau menimbulkan efek
toksik.
2. Harus jernih
Injeksi yang berupa larutan harus jernih dan bebas dari partikel asing, serat
dan benang. Pada umumnya kejernihan dapat diperoleh dengan
penyaringan. Alat-alat penyaringan harus bersih dan dicuci dengan baik
sehingga tidak terdapat partikel dalam larutan. Penting untuk menyadari
bahwa larutan yang jernih diperoleh dari wadah dan tutup wadah yang
bersih, steril dan tidak melepaskan partikel.
3. Sedapat mungkin isohidris
Isohidris artinya pH larutan injeksi sama dengan pH darah dan cairan
tubuh lain, yaitu pH 7,4. Hal ini dimaksudkan agar bila diinjeksikan ke
badan tidak terasa sakit dan penyerapan obat dapat maksimal.
4. Sedapat mungkin isotonis
Isotonis artinya mempunyai tekanan osmosa yang sama dengan tekanan
osmosa darah dan cairan tubuh yang lain, yaitu sebanding dengan tekanan
osmosa larutan natrium klorida 0,9%. Penyuntikan larutan yang tidak
isotonis ke dalam tubuh dapat menimbulkan hal-hal yang tidak diinginkan.

3
Bila larutan yang disuntikkan hipotonis (mempunyai tekanan osmosa yang
lebih kecil) terhadap cairan tubuh, maka air akan diserap masuk ke dalam
sel-sel tubuh yang akhirnya mengembang dan dapat pecah. Pada
penyuntikan larutan yang hipertonis (mempunyai tekanan osmosa yang
lebih besar) terhadap cairan-cairan tubuh, air dalam sel akan ditarik keluar,
yang mengakibatkan mengerutnya sel. Meskipun demikian, tubuh masih
dapat mengimbangi penyimpangan-penyimpangan dari isotonis ini hingga
10%. Umumnya larutan yang hipertonis dapat ditahan tubuh dengan lebih
baik daripada larutan yang hipotonis. Zat-zat pembantu yang banyak
digunakan untuk membuat larutan isotonis adalah natrium klorida dan
glukosa.
5. Tidak berwarna
Pada sediaan obat suntik tidak diperbolehkan adanya penambahan zat
warna dengan maksud untuk memberikan warna pada sediaan tersebut,
kecuali bila obatnya memang berwarna.
6. Steril
Suatu bahan dikatakan steril jika terbebas dari mikroorganisme hidup yang
patogen maupun yang tidak, baik dalam bentuk vegetatif maupun dalam
bentuk tidak vegetatif (spora).
7. Bebas pirogen
Hal ini harus diperhatikan terutama pada pemberian injeksi dengan volume
besar, yaitu lebih dari 10 ml untuk satu kali dosis pemberian. Injeksi yang
mengandung pirogen dapat menimbulkan demam (Voight, 1995).
2.3. Keuntungan Kerugian Sediaan Injeksi
 Keuntungan Sediaan Injeksi
1. Dapat dicapai efek fisiologis segera, untuk kondisi penyakit tertentu
(jantung berhenti)
2. Dapat diberikan untuk sediaan yang tidak efektif diberikan secara oral
atau obat yang dirusak oleh sekresi asam lambung
3. Baik untuk penderita yang tidak memungkinkan mengkonsumsi oral
(sakit jiwa atau tidak sadar)

4
4. Pemberian parenteral memberikan kemungkinan bagi dokter untuk
mengontrol obat, karena pasien harus kembali melakukan pengobatan
5. Sediaan parenteral dapat menimbulkan efek lokal seperti pada
kedokteran gigi/anastesiologi
6. Pengobatan parenteral merupakan salah satu cara untuk mengoreksi
gangguan serius cairan dan keseimbangan elektrolit
 Kerugian Sediaan Injeksi
1. Pemberian sediaan parenteral harus dilakukan oleh personel yang
terlatih dan membutuhkan waktu pemberian yang lebih lama
2. Pemberian obat secara parenteral sangat berkaitan dengan ketentuan
prosedur aseptik dengan rasa nyeri pada lokasi penyuntikan yang tidak
selalu dapat dihindari
3. Bila obat telah diberikan secara parenteral, sukar sekali untuk
menghilangkan atau merubah efek fisiologisnya karena obat telah
berada dalam sirkulasi sistemik
4. Harganya relatif lebih mahal, karena persyaratan manufaktur dan
pengemasan
5. Masalah lain dapat timbul pada pemberian obat secara parenteral
seperti septisema, infeksi jamur, inkompatibilias karena pencampuran
sediaan parenteral dan interaksi obat
6. Persyaratan sediaan parenteral tentang sterilitas, bebas dari partikulat,
bebas dari pirogen, dan stabilitas sediaan parenteral harus disadari
oleh semua personel yang terlibat.
2.4. Evaluasi Sediaan Injeksi
1. Uji pH (Farmakope Indonesia edisi IV, hal. 1039-1040)
Harga pH adalah harga yang diberikan oleh alat potensiometrik
(pH meter) yang sesuai, yang telah dibakukan sebagaimana mestinya, yang
mampu mengukur harga pH sampai 0,02 unit pH menggunakan elektrode
indikator yang peka terhadap aktivitas ion hidrogen, elektrode kaca dan
elektrode pembanding yang sesuai seperti elektrode kalomel atau
elektrode perak-perak klorida.
2. Uji Kejernihan Larutan (Farmakope Indonesia edisi IV, hal. 998).

5
Lakukan penetapan menggunakan tabung reaksi alas datar
diameter 15 mm hingga 25 mm, tidak berwarna, transparan dan terbuat
dari kaca netral. Masukkan kedalam dua tabung reaksi masing-masing
larutan uji dan suspensi padanan yang sesuai secukupnya, yang dibuat
segar dengan cara seperti tertera dibawah sehingga volume larutan dalam
tabung reaksi terisi setinggi tepat 40 mm. Bandingkan kedua isi tabung
setelah 5 menit pembuatan suspensi padanan, dengan latar belakang hitam.
Pengamatan dilakukan dibawah cahaya yang terdifusi , tegak lurus ke arah
bawah tabung. Difusi cahaya harus sedemikian rupa sehingga suspensi
padanan I dapat langsung dibedakan dari air dan dari suspensi padanan II.
Suspensi padanan
I II III IV
Baku opalesan (ml) 5.0 10.0 30.0 50.0
Air (ml) 95.0 90.0 70.0 50.0

3. Penetapan Volume Injeksi Dlam Wadah (Farmakope Indonesia edisi IV,


hal. 1044).
Pilih satu atau lebih wadah, bila volume 10 ml atau lebih, 3 wadah
atau lebih bila volume lebih dari 3 ml dan kurang dari 10 ml, atau 5 wadah
atau lebih bila volume kurang dari 3 ml atau kurang. Ambil isi tiap wadah
dengan alat suntik hipodermik kering berukuran tidak lebih dari 3 kali
volume yang akan diukur dan dilengkapi dengan arum suntik nomor 21,
panang tidak kurang dari 2,5 cm. Keluarkan gelembung udara dari dalam
jarum dan alat suntik dan pindahkan isi dalam alat suntik, tanpa
mengosongkan bagian arum, kedalam gelas ukur kering volume tertentu
yang telah dibakukan sehingga volume yang diukur memenuhi sekurang-
kurangnya 40% volume dari kapasitas tertera (garis-garis penunjuk
volume gelas ukur menunjuk volume yang ditampung, bukan yang
dituang). Cara lain, isi alat suntik dapat dipindahkan kedalam gelas piala
kering yang telah ditara, volume dalam ml diperoleh dari hasil perhitungan
berat dalam g dibagi bobot jenis cairan. Isi dari dua atau tiga wadah 1 ml
atau 2 ml dapat digabungkan untuk pengukuran dengan menggunakan
jarum suntik kering terpisah untuk mengambil isi tiap wadah. Isi wadah 10

6
ml atau lebih dapat ditentukan dengan membuka wadah, memindahkan isi
secara langsung kedalam gelas ukur atau gelas piala yang telah ditara.
Volume tidak kurang dari volume yang tertera pada wadah bila diui
satu per satu atau bila wadah volume 1 ml dan 2 ml, tidak kurang dari
jumlah volume wadah yang tertera pada etiket bila isi digabung.
Volume isi netto tiap wadah harus sedikit berlebih dari volume
yang ditetapkan. Kelebihan volume yang dianjurkan tertera dalam daftar
dibawah ini.
Volume tambahan yang dianjurkan
Volume pada etiket
Cairan encer Cairan kental
0.5 ml 0.10 ml 0.12 ml
1.0 ml 0.10 ml 0.15 ml
2.0 ml 0.15 ml 0.25 ml
5.0 ml 0.30 ml 0.50 ml
10.0 ml 0.50 ml 0.70 ml
20.0 ml 0.60 ml 0.90 ml
30.0 ml 0.80 ml 1.20 ml
50.0 ml atau lebih 2% 3%

Bila dalam wadah dosis ganda berisi beberapa dosis volume tertera,
lakukan penentuan seperti diatas dengan seumlah alat suntik terpisah
sejumlah dosis tertera. Volume tiap alat suntik yang diambil tidak kurang
dari dosis yang tertera.
4. Uji Kebocoran (Goeswin Agus, Larutan Parenteral)
Pada pembuatan kecil-kecilan hal ini dapat dilakukan dengan mata
tetapi untuk produksi skala besar hal ini tidak mungkin dikerjakan. Wadah-
wadah takaran tunggal yang masih panas setelah selesai disterilkan
dimasukkan kedalam larutan biru metilen 0,1%. Jika ada wadah-wadah
yang bocor maka larutan biru metilen akan dimasukkan kedalamnya
karena perbedaan tekanan di luar dan di dalam wadah tersebut. Cara ini
tidak dapat dilakukan untuk larutan-larutan yang sudah berwarna.Wadah-
wadah takaran tunggal disterilkan terbalik, jika ada kebocoran maka
larutan ini akan keluar dari dalam wadah. Wadah-wadah yang tidak dapat

7
disterilkan, kebocorannya harus diperiksa dengan memasukkan wadah-
wadah tersebut ke dalam eksikator yang divakumkan. Jika ada kebocoran
akan diserap keluar.
5. Uji Sterilitas (Farmakope Indonesia edisi IV, hal. 855-863)
Prosedur berikut dapat digunakan untuk menetapkan apakah bahan
farmakope yang harus steril memenuhi syarat berkenaan dengan ui
sterilitas seperti yang tertera pada masing-masing monografi (untuk
prosedur uji sterilitas sebagai bagian dari pengawasan mutu dipabrik
seperti yang tertera pada sterilisasi dan jaminan sterilitas bahan
kompendia. Meningat kemungkinan hasil positif dapat disebabkan oleh
teknik aseptik yang salah atau kontaminasi lingkungan ada waktu
pengujian 2 tahap seperti yang tertera pada penafsiran hasil uji sterilitas.

8
BAB III
PRA-FORMULASI

3.1. Tinjauan Farmakologi Bahan Obat


Bupivacaine bekerja dengan mnghambat inisiasi dan konduksi impuls saraf
dengan mengurangi permeabilitas membran neuron terhadap ion natrium, yang
menghasilkan penghambatan depolarisasi dengan blokade konduksi yang
dihasilkan.
3.1.1 Farmakodinamika bupivacaine
Bupivacaine adalah agen anstesi lokal yang banyak digunakan,
merupakan anestesi lokal tipe amida yang bekerja lama. Bupivicaine secara
reversibel berikatan dengan kanal ion natrium spesifik dalam membran neuronal,
menghasilkan penurunan permeabilitas membran yang bergantung pada
tegangan terhadap ion natrium dan stabilisasi membran; penghambatan
depolarisasi dan konduksi impuls saraf; dan hilangnya sensasi yang bisa
dibalikkan. Bupivacaine hidroklorida (anhidrat) adalah rasemat yang terdiri dari
jumlah ekivalen dextrobupivacaine hidroklorida dan levobupivacaine
hidroklorida. Bentuk monohydrate umumnya digunakan sebagai anestesi lokal.
Ini memiliki peran sebagai antagonis adrenergik, amphiphile, penghambat EC
3.1.1.8 (cholinesterase), penghambat EC 3.6.3.8 (Ca (2 +) - mengangkut
ATPase) dan anestesi lokal. Mengandung levobupivacaine hydrochloride
(anhydrous), dextrobupivacaine hydrochloride (anhydrous) dan bupivacaine
(1+).
3.1.2 Farmakokinetik
- Onset aksi : Anestesi (tergantung rute dan dosis): 1-17 menit
- Durasi (tergantung rute dan dosis) : 2-9 jam
- Pengikatan protein : 95%
- Metabolisme : Hati, membentuk metabolit (PPX)
- Eliminasi paruh waktu (tergantung usia) : Neonatus: 8,1 jam; Dewasa: 1,5-
5,5 jam
- Ekskresi : Urin (6% tidak berubah)

9
3.1.3. Dosis
- Pembedahan, lumbal, 0,5-0,75% (maksimum 20 mL dengan salah satu dari
dua cara di atas), kaudal, 0,5% (maksimum 30 mL).
- Persalinan, lumbal, 0,25-0,5 % (maksimum 12 mL dengan salah satu dari
dua cara di atas), kaudal, tapi jarang digunakan, 0,25% (maksimum 20 mL),
0,375% (maksimum 20 mL), 0,5% (maksimum 20 mL).
- Catatan. Larutan 0,75% tidak boleh digunakan pada blokade epidural dalam
obstetriks.

3.1.4. Kontra indikasi


Hipersensitivitas pada bupivacaine hidroklorida, anestesi lokal tipe
amida, atau komponen apa pun dari formulasi; anestesi blok paracervical
obstetris.
3.1.5. Efek samping
- Kardiovaskular : Hipotensi, bradikardia, palpitasi, blok jantung, aritmia
ventrikel, henti jantung
- Sistem saraf pusat : Gelisah, gelisah, pusing, kejang (0,1%); gejala langka
(biasanya berhubungan dengan injeksi subaraknoid yang tidak disengaja
selama anestesi spinal tinggi) termasuk anestesi persisten, paresthesia,
kelumpuhan, sakit kepala, meningitis septik, dan kelumpuhan saraf kranial
- Gastrointestinal : Mual, muntah; gejala yang jarang (biasanya berhubungan
dengan injeksi subaraknoid yang tidak disengaja selama anestesi spinal
tinggi) termasuk inkontinensia fekal dan hilangnya kontrol sfingter
- Genitourinari: Gejala jarang (biasanya berhubungan dengan injeksi
subaraknoid yang tidak disengaja selama anestesi spinal tinggi) termasuk
inkontinensia urin, kehilangan sensasi perineum, dan hilangnya fungsi
seksual
- Neuromuskuler & kerangka : Kelemahan
- Mata: Penglihatan kabur, konstriksi pupil
- Pernafasan: Apnea, hipoventilasi (biasanya berhubungan dengan injeksi
subaraknoid yang tidak disengaja selama anestesi spinal tinggi)
- Lain-lain: Reaksi alergi (urtikaria, pruritus, angioedema), reaksi
anafilaktoid

10
3.1.6. Perhatian
Parameter Pemantauan tanda-tanda vital, keadaan kesadaran; tanda-tanda
toksisitas SSP; denyut jantung janin selama anestesi paracervical.
Administrasi: Suntikan intravaskular harus dihindari; aspirasi harus
dilakukan sebelum pemberian; jarum harus diposisikan ulang sampai tidak ada
pengembalian darah yang dapat ditimbulkan oleh aspirasi; Namun, tidak adanya
darah dalam jarum suntik tidak menjamin bahwa injeksi intravaskular telah
dihindari.
Dosis uji: Dosis uji direkomendasikan sebelum pemberian epidural
(sebelum dosis awal) dan semua dosis penguat dengan teknik kateter terus menerus.
Personel yang terlatih: Dokter yang menggunakan agen anestesi lokal harus
dilatih dengan baik dalam diagnosis dan manajemen keadaan darurat yang mungkin
timbul dari penggunaan agen ini. Peralatan resusitasi, oksigen, dan obat resusitasi
lainnya harus tersedia untuk segera digunakan.
3.1.7. Interaksi obat
Tidak ada interaksi signifikan yang diketahui.

3.2. TINJAUAN SIFAT FISIKOKIMIA BAHAN OBAT


1. Bupivakain Hidroklorida

(±)-1-Butil-2’,6’-pipekoloksilidida monohidroklorida, monohidrat


C18H28N2O.HCl.H2O BM 342,90
Anhidrat BM 324,90
Bupivakain Hidroklorida mengandung tidak kurang dari 98,5% dan
tidak lebih dari 101,5% C18H28N2O.HCl, dihitung sebagai zat anhidrat.
Pemerian :
Serbuk hablur, putih, tidak berbau, melebur pada lebih kurang 248º disertai
peruraian.

11
Kelarutan :
Mudah larut dalam air dan dalam etanol, sukar larut dalam kloroform dan
dalam aseton.
Baku pembanding :
Bupivakain Hidroklorida BPFI, tidak boleh dikeringkan, tetapkan kadar air
secara titrimetri pada waktu akan digunakan. Simpan dalam wadah tertutup
rapat.
Identifikasi :
a. Larutkan lebih kurang 230 mg zat dalam 15 ml air masukkan ke
dalam corong pisah, tambahkan 1 ml amonium hidroksida 6 N,
ekstraksi tiga kali, tiap kali dengan 30 ml kloroform P, uapkan
kloroform pada suhu ruang dengan mengalirkan nitrogen P dan
keringkan sisa dalam hampa udara. Tambahkan 2 ml kloroform P,
dan larutkan: spektrum serapan inframerah larutan dalam sel
menunjukkan maksimum hanya pada bilangan gelombang yang
sama seperti pada Bupivakain Hidroklorida BPFI.
b. Spektrum serapan ultraviolet larutan zat 500 µg per ml dalam asam
klorida 0,1 N menunjukkan maksimum dan minimum hanya pada
panjang gelombang yang sama seperti pada Bupivakain
Hidroklorida BPFI, serapan masing-masing dihitung terhadap zat
anhidrat pada panjang gelombang serapan maksimum lebih kurang
271 nm, berbeda tidak lebih dari 3,0%.
c. Larutkan lebih kurang 50 mg zat dalam 10 ml air, masukkan ke
dalam corong pisah kecil, basakan dengan amonium hidroksida 6 N,
ekstraksi dengan 10 ml eter P: lapisan air menunjukkan reaksi
Klorida cara A, B dan C seperti tertera pada Uji Identifikasi Umum.
pH :
Antara 4,5 dan 6,0. lakukan penetapan menggunakan larutan (1 dalam 100).
Air : Metode I Antara 4,0% dan 6,0%.
Sisa pemijaran : Tidak lebih dari 0,1%.
Logam berat : Metode III Tidak lebih dari 10 bpj.

12
Sisa pelarut :
Jumlah kandungan etanol dan isopropanol tidak lebih dari 2%. Lakukan
Kromatografi gas seperti tertera pada Kromatografi.
Larutan baku etanol Pipet 2 ml etanol mutlak P ke dalam labu tentukur
100-ml, encerkan dengan air sampai tanda. Pipet 2 ml larutan ke dalam labu
tentukur 50-ml, encerkan dengan air sampai tanda. Larutan mengandung
0,08% etanol.
Larutan baku isopropanol Pipet 2 ml isopropanol P dalam labu tentukur
1000-ml, encerkan dengan air sampai tanda. Pipet 2 ml larutan ke dalam
labu tentukur 100-ml, encerkan dengan air sampai tanda. Larutan
mengandung 0,004% isopropanol.
Larutan uji Timbang saksama 1,0 g zat masukkan ke dalam labu tentukur
25-ml, encerkan dengan air sampai tanda.
Sistem kromatografi Lakukan seperti tertera pada Kromatografi.
Kromatograf gas dilengkapi dengan detektor ionisasi nyala dan kolom 4 mm
x 2 m berisi bahan pengisi S3. Pertahankan suhu injektor, kolom dan
detektor masing-masing berturut-turut pada suhu 200º, 175º dan 280º.
Gunakan nitrogen P sebagai gas pembawa dengan laju alir lebih kurang 40
ml per menit.
Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang
5 µl) Larutan uji, Larutan baku etanol dan Larutan baku isopropanol ke
dalam kromatograf, rekam kromatogram dan ukur respons puncak etanol
dan isopropanol.
Kemurnian kromatografi :
Lakukan Kromatografi lapis tipis seperti tertera pada Kromatografi.
Pelarut Campuran kloroform P-isopropilamina P (99:1).
Fase gerak Campuran heksan P-isopropilamina P (97:3).
Larutan baku Timbang saksama sejumlah Bupivakain Hidroklorida
BPFI, larutkan dalam Pelarut hingga kadar 20,0 mg per ml.
Enceran larutan baku Encerkan sejumlah Larutan baku dengan Pelarut
hingga kadar lebih kurang100 µg per ml.

13
Larutan uji Timbang saksama sejumlah zat, larutkan dalam Pelarut
hingga kadar lebih kurang 20,0 mg per ml.
Prosedur Totolkan secara terpisah masing-masing 10 µl Larutan uji,
Larutan baku dan Enceran larutan baku pada jarak yang sama, 2,5 cm dari
tepi bawah lempeng kromatografi Silika gel P setebal 0,25 mm. Masukkan
lempeng ke dalam bejana kromatografi yang telah dijenuhkan dengan Fase
gerak hingga merambat tiga per empat tinggi lempeng. Angkat lempeng,
tandai batas rambat, biarkan kering di udara hangat. Masukkan lempeng ke
dalam bejana tertutup dengan cawan berisi 1 g iodum P dan biarkan selama
lebih kurang 5 menit. Angkat lempeng, semprot lempeng dengan asam
sulfat7 N, amati kromatogram. Harga Rfbercak utama Larutan uji sesuai
dengan Larutan baku; ukuran dan intensitas bercak lain dari Larutan uji
tidak lebih dari bercak utama yang diperoleh dari Enceran larutan baku
(0,5%) dan jumlah ukuran dan intensitas dari semua bercak yang diperoleh
dari Larutan uji tidak lebih dari empat kali bercak utama dari Enceran
larutan baku (2,0%).
Penetapan kadar :
Timbang saksama lebih kurang 600 mg zat, masukkan ke dalam labu
Erlenmeyer 250 ml, larutkan dalam 20 ml asam asetat glasial P, tambahkan
10 ml raksa(II) asetat LP, 3 tetes kristal violet LP dan titrasi dengan asam
perklorat 0,1 N LV sampai titik akhir warna hijau. Lakukan penetapan
blangko. Tiap ml asam perklorat 0,1 N setara dengan 32,49 mg
C18H28N2O.HCl
Wadah dan penyimpanan : Dalam wadah tertutup baik

2. Bupivacaine Hydrochloride Injection


Injeksi Bupivakain Hidroklorida adalah larutan steril bupivakain
hidroklorida dalam Air untuk Injeksi. Injeksi bupivakain hidroklorida
mengandung bupivakain hidroklorida, C18H28N2O.HCl,tidak kurang dari
93,0% dan tidak lebih dari 107,0% dari jumlah yang tertera pada etiket.
Baku pembanding :
Bupivakain Hidroklorida BPFI. tidak boleh dikeringkan, tetapkan kadar air
secara titrimetri pada waktu akan digunakan. Simpan pada wadah tertutup rapat.

14
Endotoksin BPFI [Catatan Bersifat pirogenik, penanganan vial dan isi harus
hatihati untuk menghindari kontaminasi]. Rekonstitusi seluruh isi, gunakan
larutan dalam waktu 14 hari. Simpan vial yang belum dibuka dan larutan, dalam
lemari pendingin.
Identifikasi
a. Encerkan sejumlah injeksi setara dengan lebih kurang 50 mg bupivakain
hidroklorida dengan asam klorida 0,01 N hingga 25 ml dan lanjutkan
menurut cara yang tertera pada Identifikasi Basa Nitrogen Organik
<261>, mulai dari ”Pindahkan larutan ke dalam corong pisah”.
b. Waktu retensi puncak bupivakain dari kromatogram Larutan uji sesuai
dengan Larutan baku seperti diperoleh pada Penetapan kadar.
Endotoksin bakteri <201> Tidak lebih dari 2,5 unit Endotoksin FI per mg
bupivakain hiroklorida.
pH : Antara 4,0 dan 6,5.
Wadah dan penyimpanan :
Dalam wadah dosis tunggal atau dosis ganda, sebaiknya dari kaca Tipe I.
Injeksi yang mengandung bupivakain hidroklorida 0,5% atau kurang dapat
dikemas dalam wadah dosis ganda 50 ml.

3. Metil Paraben

Deskripsi :
Nama Kimia : Metil –hidroksinemzoat
Sinonim :
Aseptoform M; CoSept M; E218; 4-hydroxybenzoic acid methyl ester;
metagin; Methyl Chemosept; methylis parahydroxybenzoas; methyl p-
hydroxybenzoate; Methyl Parasept; Nipagin M; Solbrol M; Tegosept M;
Uniphen P-23
Rumus Molekul : C8H8O3
Bobot Molekul : 152,15

15
Pemerian :
Serbuk hablur halus, tidak mempunyai rasa kemudian agak membakar
diikuti rasa tebal, hampir tidak berbau, warna putih, Asam Borat mengandung
tidak kurang dari 99.5 % H3BO3
Khasiat : Pengawet, antimikroba
Kelarutan :
Menurut Handbook of Pharmaceutical Exipient : larut dalam 500 bagian
air, dalam 20 bagian air mendidih, dalam 3,5 bagian etanol 95% dan dalam 3
bagian aseton. Mudah larut dalam eter dan dalam larutan alkali hidroksida, larut
dalam 60 bagian gliserol dan dalam 40 bagian minyak lemak nabati panas, jika
didinginkan larutan tetap jernih.
Sifat Fisika dan Kimia :
- pH : 3-6 dalam larutan dan pembawa - rentang pemakaian
0.05-0.2%
- Titik lebur : 125-128˚C.
Merupakan senyawa fenolik, stabil di udara, sensitif terhadap pemaparan
cahaya, tahan terhadap panas dan dingin termasuk uap sterilisasi, stabilitas
menurun dengan meningkatnya pH yang menyebabkan hidrolisis
Inkompatibilitas
Aktivitas antimikroba dari metilparaben atau golongan paraben yang lain
sangat dapat mengurangi efektivitas dari surfaktan nonionik, seperti
polysorbate 80. Tetapi adanya propilenglikol (10%) menunjukkan peningkatan
potensi aktivitas antibakteri dari paraben, sehingga dapat mencegah interaksi
antara metilparaben dan polysorbate. Inkompatibel dengan beberapa senyawa,
seperti bentonit, magnesium trisilicate, talc, tragacanth, sodium alginate,
essential oils, sorbitol dan atropine.
Stabilitas dan Kondisi Penyimpanan
Stabil terhadap pemanasan dan dalam bentuk larutan. Larutan metilparaben
pada pH 3-6 dapat disterilkan dengan autoklaf pada suhu 120° C selama 20
menit, tanpa penguraian. Larutan ini stabil selama kurang lebih 4 tahun dalam
suhu kamar, sedangkan pada pH 8 atau lebih dapat meningkatkan laju hidrolisis.
Penyimpanan dalam wadah tertutup baik, kering dan sejuk.

16
4. Sodium Klorida
Sinonim :
Alberger; chlorure de sodium; garam biasa; garam hopper; natrii kloridum;
halite alami; garam kasar; saline; garam; garam laut; garam dapur.
Nama kimia : NaCl
Pemerian :
Sodium klorida terjadi sebagai bubuk kristal putih atau kristal tidak
berwarna; ini memiliki rasa asin. Kisi kristal adalah struktur kubik yang berpusat
pada bagian depan. Natrium klorida padat tidak mengandung air kristalisasi
meskipundi bawah 0°C, garam dapat mengkristal sebagai dihidrat.
Berat Molekul : 58,44
pH : 6,7-7,3 (dalam larutan jenuh)
Titik didih : 1413°C
Titik Leleh : 804°C
Berat Jenis : 2,17g/cm3 dan 1,20g/cm3 untuk larutan jenuh
Fungsi : Pengencer tablet dan kapsul; agen tonisitas
Kompresibilitas dengan bubuk natrium klorida kurang dari 30 mm ukuran
partikel, tablet dibentuk oleh deformasi plastik; pada ukuran ini terjadi deformasi
dan fraktur plastik.
Inkompaktiilitas
Larutan natrium klorida encer bersifat korosif terhadap zat besi. Mereka juga
bereaksi untuk membentuk endapan dengan garam perak, timah, dan merkuri. Zat
pengoksidasi kuat membebaskan klorin dari larutan natrium yang
diasamkanklorida. Kelarutan metilparaben pengawet antimikroba berkurang dalam
larutan natrium klorida berair dan viskositas gel karbomer dan larutan hidroksietil
selulosa atau hidroksipropil selulosa dikurangi dengan penambahan natrium
klorida.
Kondisi Stabilitas dan Penyimpanan, Larutan natrium klorida berair stabil tetapi
dapat menyebabkan pemisahan partikel kaca dari jenis wadah kaca tertentu. Larutan
berair dapat disterilkan dengan autoklaf atau filtrasi. Bahan padat stabil dan harus
disimpan dalam wadah tertutup, di tempat yang sejuk dan kering. Telah ditunjukkan

17
bahwa karakteristik pemadatan dan sifat mekanik tablet dipengaruhi oleh
kelembaban relatif dari kondisi penyimpanan di mana natrium klorida disimpan.
Pengaplikasian pada Formulasi Farmasetik atau Teknologi, Sodium klorida
banyak digunakan dalam berbagai formulasi farmasi parenteral atau non-parenteral,
dimana penggunaan utamanya adalah untuk menghasilkan larutan isotonik. Sodium
klorida juga telah digunakan sebagai agen pengalir dan sebagai agen osmotik dalam
inti tablet pelepasan terkontrol.
Penggunaan Konsetrasi (%)
Pengencer Kapsul 10-80
Pengontrol Flokulasi Suspensi ≤1
Pengencer Tablet Kempa Langsung 10-80
Produk Larutan Isotonik pada Sediaan ≤ 0,9
Intravena atau Optalmik
Lubrikan Tablet Larut dalam Air 5-20

5. Sodium Hidroklorida

Sinonim : natrii hydroxium, soda lye, soda E524, caustic soda, sodium hydrate
Rumus Kimia : NaoH; BM: 40
Pemerian :
Massa putih atau hampir putih. Dapat berbentuk pelet, serpihan, lonjoran
atau bentuk lainnya. Berstruktur keras namun mudah rapuh dan dapat berupa
retakan kristal. Pada keadaan udara terbuka bersifat sangat higroskopis sehingga
dengan cepat mengabsorbsi karbon diokside dan air.
Fungsi : agen peng-alkali, buffer agen
Penggunaan di formulasi/teknologi :
Secara luas digunakan dalam formulasi sediaan farmasetika untuk mengatur
pH larutan. Atau dapat bereaksi dengan asam lemah untuk membentuk garam

18
Keasaman/kebasaan:
pH = 12 (0,055 w/w larutan aqua)
pH = 13 (0,5% w/w larutan aqua)
pH = 14 (5% w/w larutan aqua)
Titik lebur : 318˚C
Pelarut Kelarutan pada suhu 20oC jika tidak dikatakan lain
Etanol 1 dalam 7,2
Eter Praktis larut
Gliserin Larut
Metanol 1 dalam 4,2
Air 1 dalam 0,9
1 dalam 0,3 pada suhu 100oC

Stabilitas dan penyimpanan:


Simpan pada tempat penyimpanan non metal yang kedap udara di ruangan sejuk
dan kering. Saat berada di udara terbuka akan mudah menyerap lembab dan akan
mencair, kemudian akan menjadi keras kembali saat menyerap karbon diokside dan
membentuk form sodium karbonat.
Inkompatibitas: sodium hidroksida merupakan basa kuat dan inkmpatibel dengan
komponen yang sudah mengalami hidrolisis arau oksidasi. Akan bereaksi dengan
asam, ester, dan eter terutama pada larutan aqua (Handbook of Pharmaceutical
Exipient Ed. 6th, p. 648-649)

6. Natrium Metabisulfit

Deskripsi :
Sinonim :
Sodium pyrosulfite, Sodium disulfite, Na Metabisulfit, Natrim
Metabisulfite, SMBS

19
Rumus Molekul : Na2S2O5
Bobot Molekul : 190,10
Pemerian :
Tidak berwarna, berbentuk kristal prisma atau serbuk kristal berwarna putih
hingga putih kecoklatan yang berbau sulfur dioksida dan asam, serta berasa asin
Khasiat : Antioksidan (0,01-1,0%), Pengawet antimikroba
Syarat :
Natrium metabisulfit mengandung sejumlah Na2S2O5, setara dengan tidak
kurangdari 65,0% dan tidak lebih dari 67,4% SO2.
Kelarutan :
Mudah larut dalam air (1:1,9 pada suhu 20°C dan 1:1,2 pada suhu 100°C)
dan dalam gliserin. Sukar larut dalam etanol
Sifat Fisika dan Kimia
pH : 3,5-5,0 (5% w/v dalam larutan 20°C)
Titik lebur : Dekomposisi pada 170°C dimulai pada 150°C
Apabila Natrium Metabisulfit direaksikan dengan air, natrium metabisulfit akan
melepaskan sulfur dioksida (SO2). Gas tersebut mempunyai bau yang
merangsang. Selain itu, Natrium metabisulfit akan melepaskan sulfur dioksida
ketika kontak dengan asam kuat.
Ketika natrium metabisulfit dipanaskan, natrium metabisulfit akan melepaskan
sulfur dioksida, dan meninggalkan oksida natrium.
Inkompatibilitas
Natrium metabisulfit akan bereaksi dengan obat simpatomimetik, derivat
orto- dan para-hidroksibensil alkohol, epinefrin, kloramfenikol, larutan
cisplatin, dan fenil merkuri asetat
Stabilitas dan Kondisi Penyimpanan
Teroksidasi dengan lambat menjadi natrium sulfat saat terpapar udara dan
dalamkondisi lembab. Di dalam air natrium metabisulfit segera berubah
menjadi ionsodium (Na+) dan bisulfit (HSO3-). Larutan natrium metabisulfit
akan terdekomposisi dengan paparan udara dan khususnya dengan pemanasan.

20
Disimpan di tempat sejuk, dalam wadah tertutup dan di area yang
mempunyai ventilasi baik, karena natrium metabisulfit termasuk senyawa yang
sensitif terhadap kelembaban tinggi.
7. Aqua Pro Injeksi

Fungsi : sebagai bahan pembawa sediaan tetes mata


Pemerian : cairan jernih / tidak berwarna, tidak berbau, tidak berasa.
Kelarutan : dapat bercampur dengan pelarut polar dan elektrolit
OTT :
Dalam sediaan farmasi, air dapat bereaksi dengan obat dan zat tambahan
lainnya yang mudah terhidrolisis (mudah terurai dengan adanya air atau
kelembaban). Air dapat bereaksi kuat dan cepat dengan logam alkali dan zat
pengoksidasinya, seperti Calsium oksida dan Mg oksida. Air juga bereaksi
dengan garam anhidrat menjadi bentuk hidrat, serta bereaksi dengan bahan
organik dan kalsium carbide.
Stabilitas : Air stabil dalam setiap keadaan (es, cairan, uap panas). Air
untuk penggunaan khusus harus disimpan dalam wadah yang
sesuai.
Pembuatan :Aqua destilata dipanaskan sampai mendidih, kemudian
dipanaskan lagi selama 40 menit
Penyimpanan : Dalam wadah tertutup kedap. Jika disimpan dalam wadah
bertutup kapas berlemak harus digunakan dalam waktu tiga hari
setelah pembuatan.

21
8. Acid Gidroklorodium

HCL BM : 36,46
Pemerian : Cairan: tidak berwarna; berasap; bau merangsang. Jika diencerkan
dengan 2 bagian air, asap dan bau hilang
Fungsi : sebagai campuran dapar
OTT : dengan basa, alkali karbonat, dengan garam perak dan garam
merkuri (Martindale hala 783)
Kelarutan : Larutdalametanol, asamasetat, tidaklarutdalam air.
Stabilitas : bersifat korosif. (FI IV hal 49)
Penyimpanan : Dalam wadah tertutup rapat

3.2. Tinjauan Alat-alat Produksi Sediaan Steril


1. Autoklaf

Autoklaf adalah alat pemanas tertutup yang digunakan untuk


mensterilisasi suatu benda menggunakan uap bersuhu dan bertekanan tinggi
(1210C, 15 lbs) selama kurang lebih 15 menit. Penurunan tekanan pada
autoklaf tidak dimaksudkan untuk membunuh mikroorganisme, melainkan

22
meningkatkan suhu dalam autoklaf. Suhu yang tinggi inilah yang akan
membunuh microorganisme. Autoklaf terutama ditujukan untuk
membunuh endospora, yaitu sel resisten yang diproduksi oleh bakteri, sel
ini tahan terhadap pemanasan, kekeringan, dan antibiotik. Pada spesies yang
sama, endospora dapat bertahan pada kondisi lingkungan yang dapat
membunuh sel vegetatif bakteri tersebut. Endospora dapat dibunuh pada
suhu 100 °C, yang merupakan titik didih air pada tekanan atmosfer
normal[1]. Pada suhu 121 °C, endospora dapa t dibunuh dalam waktu 4-5
menit, dimana sel vegetatif bakteri dapat dibunuh hanya dalam waktu 6-30
detik pada suhu 65 °C
Perhitungan waktu sterilisasi autoklaf dimulai ketika suhu di dalam
autoklaf mencapai 121 °C. Jika objek yang disterilisasi cukup tebal atau
banyak, transfer panas pada bagian dalam autoklaf akan melambat, sehingga
terjadi perpanjangan waktu pemanasan total untuk memastikan bahwa
semua objek bersuhu 121 °C untuk waktu 10-15 menit. Perpanjangan
waktu juga dibutuhkan ketika cairan dalam volume besar akan diautoklaf
karena volume yang besar membutuhkan waktu yang lebih lama untuk
mencapai suhu sterilisasi. Performa autoklaf diuji dengan indicator biologi,
contohnya Bacillus stearothermophilus.
2. Destilator Water for Injection (WFI)

Pengolahan air untuk injeksi (Water For Injection/WFI) berasal


dari purified water system, yang selanjutnya dilakukan destilasi
(penyulingan) dengan terlebih dahulu melewati lampu UV untuk

23
membunuh bakteri. Sesuai dengan persyaratan CPOB yang terbaru, proses
destilasi menggunakan 6 (enam) kolom destilasi, artinya air yang digunakan
untuk produk-produk steril tersebut mengalami 6 kali proses destilasi.
Dengan unit ini diperoleh air untuk injeksi yang memenuhi
persyaratan Water For Injection (WFI). Selanjutnya, WFI yang dihasilkan
kemudian disimpan dalam storage tank pada suhu 70-80oC sebelum
didistribusikan untuk produksi produk steril.
3. WFI Strong Tank.

Digunakan sebagai wadah untuk menampung hasil proses


pembuatan WFI. Biasanya penempatanWFI Strong tank berada pada suatu
ruangan pengelolaan air dan terlindung dari sinar matahari langsung. WFI
dikumpulkan dalam tangki penampung untuk penggunaan berkelanjutan.
Dalam proses produksi besar, tangki penampung memiliki kapasitas
beberapa ribu galon, dan bagian tersebut adalah bagian dari sistem operasi
berkelanjut. Penyimpanan WFI diadakan pada suhu tinggi supaya
menghambat pertumbuhan mikroba, biasanya pada 80OC. Sementara itu,
WFI dapat disimpan pada suhu ruangan, namun harus dipakaidalam waktu
24 jam.

24
4. Mixing Tank.

Alat pencapur cairan yang digunakan untuk sediaan steril dan pada
bahan-bahan yang memperlukan perlakuan khusus. Dengan mixing tank zat
yang akan dicampur terlindung dari kontaminan sebab berada di dalam
wadah yang tertutup rapat.
5. pH meter
pH meter berfungsi untuk menentukan derajat keasaman atau
kebasaan dari suatu larutan. Salah satu cara untuk mengetahui air tersebut
baik atau tidaknya adalah dengan cara mengukur kadar keasamannya.
Untuk kebutuhan industri maka diperlukan suatu rancangan alat sistem
pengukuran pH. Salah satu rancangan yang dapat digunakan adalah dengan
menggunakan Sensor pH yang dapat dibaca dengan monitor.
Bagian – bagian transmitter pH :
1. Elektroda Kaca
Elektroda kaca berfungsi sebagai salah satu
kutub diantara dua elektroda pH meter yang tercelup
ke dalam larutan. Pada ujung elektroda ini terdapat
bulb yang berfungsisebagai tempat terjadinya
pertukaran ion positif (H+). Pertukaran ion yang
terjadi menyebabkan adanya perbedaan beda
potensial di antara dua elektroda, sehingga
pembacaan potensiometer akan menghasilkan positif
atau negatif. Jika larutan bersifat netral, maka
potensiometer tidak membaca adanya perbedaan potensial di antara kedua

25
kutub (pH=7). Sedangkan jika larutan bersifat asam, maka potensial
elektroda kaca menjadi lebih positif daripada elektroda referensi. Ada
kondisi ini, potensiometer membaca negatif yang akan diartikan oleh sistem
sebagai pH<7. Dan jika larutan bersifat basa, maka elektroda kaca akan
memiliki potensial yang lebih rendah daripada elektroda referensi. Pada
kondisi ini pembacaan pH menjadi lebih besar daripada angka 7.
2. Elektroda Referensi

Elektroda referensi berfungsi sebagai kutub lain selain elektroda


kaca sehingga diantara keduanya, yang terendam larutan tertentu, terbentuk
rangkaian listrik. Elektroda ini didesain memiliki nilai potensial yang tetap
pada kondisi larutan apapun. Sehingga arah aliran listrik yang terjadi hanya
tergantung dari lebih besar atau lebih kecilnya potensial elektroda kaca
terhadap elektroda referensi.
3. Thermometer

Sensor temperatur menjadi satu komponen wajib pH meter, karena


nilai pH sangat dipengaruhi oleh temperatur larutan. Pada pH larutan 7

26
(netral), perubahan temperatur tidak berpengaruh terhadap nilai tersebut.
Namun jika larutan bersifat asam atau basa, pembentukan ion sangat
dipengaruhi oleh temperatur. Karena pembacaan pH distandardisasi pada
temperatur ruang 25°C, maka keberadaan sensor temperatur sangat krusial
untuk mendapatkan pembacaan pH meter yang akurat.
4. Amplifier

Setiap pH meter selalu membutuhkan penguat voltase atau dikenal


dengan amplifier. Voltase yang dihasilkan oleh dua elektroda pH meter
terlalu rendah yakni hanya sekitar 60 mV untuk setiap tingkatan nilai pH.
Jika pada pH netral (=7) beda potensial antar elektroda kaca dengan
referensi sama dengan nol, maka besar voltase yang dihasilkan oleh
keduanya pada nilai pH terendah hingga tertinggi (0≤pH≤14) adalah di
antara angka -350 mV hingga +350 mV. Agar voltase ini dapat diproses di
mikrokontroler, maka harus diperkuat olehamplifier. Sebagai contoh pada
salah satu tipe amplifier pH meter, amplifier ini akan memperkuat voltase
menjadi pada rentangan hingga 14 V. Sehingga jikapotensiometer membaca
nilai 4,5 V, maka pH larutan yang diukur adalah 4,5.
Prinsip kerja utama pH meter adalah terletak pada sensor probe berupa
elektroda kaca (glass elektroda) dengan jalan mengukur jumlah ion H3O+ di dalam
larutan. Ujung elektroda kaca adalah lapisan kaca setebal 0,1 mm yang berbentuk
bulat (bulb). Bulb ini dipasangkan dengan silinder kaca non-konduktor atau plastik
memanjang, yang selanjutnya diisi dengan larutan HCL (0,1 mol/dm3). Di dalam
larutan HCL, terendam sebuah kawat elektroda panjang berbahan perak yang pada
permukaannya terbentuk senyawa setimbang AgCl. Konstantanya jumlah larutan
HCl pada sistem ini membuat elektroda Ag/AgCl memiliki nilai potensial stabil
(Desmira, 2018).

27
BAB IV
SPESIFIKASI PRODUK
4.1 Spesifikasi Bahan
Nama Spesifikasi Halaman 1 dari 1
Perusahaan BUPIVACAIN, Kode Produk 927021
Departemen SEKSI No. 1
PT. Pharmazing Pengawasan …………………… Tanggal Berlaku
Indonesia Mutu …………………
Disusun oleh Diperiksa oleh Disetuji oleh Mengganti
No……………
Wardatun Nafisah Saidah Fitriyah Evy Dharmayati Tanggal
Tanggal 25-02-19 Tanggal 25-02-19 Tanggal 26-02-19 26-02-19
Nama pabrik pembuat dan/ atau pemasok yang disetujui
1. Changsha Easchem. CO., LTD
2
No. kode dari pabrik pembuat dan / atau pemasok : 14252-80-3
Pemerian Serbuk hablur, putih, tidak berbau, melebur
pada lebih kurang 248º disertai peruraian.

Kelarutan Mudah larut dalam air dan dalam etanol,


sukar larut dalam kloroform dan dalam
aseton.
Identifikasi Memenuhi identifikasi seperti yang tertera
pada metode identifikasi bahan awal
Bupivacain
Tetapan fisis -
Kemurnian Sisa Pemijaran : tidak lebih dari 0,1%
Logam berat : tidak lebih dari 10 bpj
Sisa pelarut : kandungan etanol dan
isopropanol tidak lebih dari 2%
Endotoksin bakteri : tidak lebih dari 2,5 unit
endotoksin FI per mg.
Batas kadar/ potensi Mengandung tidak kurang dari 93,0% dan
tidak lebih dari 107,0% C18H28N2O.HCl.

Spesifikais lain Tidak ada


Frekuensi pengujian ulang -
Uji spesifik Tidak ada
Kondisi penyimpanan Dalam wadah tertutup baik, terlindung dari
cahaya dan pada suhu ruang terkendali

28
4.2 Spesifikasi Bahan Pengemas
Nama Spesifikasi Halaman 1 dari 1
Perusahaan GLASS VIAL 5 mL, Kode Produk 30202
Departemen SEKSI No. 1
PT. Pengawasan Tanggal Berlaku
Pharmazing Mutu …………………… …………………
Indonesia
Disusun oleh Diperiksa oleh Disetuji oleh Mengganti
No.
Wardatun Saidah Fitriyah Evy Dharmayati Tanggal
Nafisah Tanggal 25-02- Tanggal 26-02-19 26-02-19
Tanggal 25-02- 19
19
Nama pabrik pembuat dan atau pemasok yang disetujui
1. Yantai Xinhui Packing Co., Ltd.
2
Bahan Low boro-silicate USP type II
Ukuran/Kapasitas 5 ml toleransi ± 5%
Deskripsi Resistensi hidrolitik relatif tinggi,
diaplikasikan untuk sediaan parenteral
asidik dan netral, bisa juga untuk
sediaan alkalin yang sesuai
Persyaratan Kimiawi/Fisis Tinggi botol : 45 mm ± 0,5 mm
Tinggi badan botol : 33 mm
Diameter : 13 mm
Diameter leher : 10,5 mm
Volume : 6 ml toleransi ± 5%
Bobot botol kosong : 6,1 g
Penggunaan Untuk pengemasan injeksi Bupivakain
hidroklorida
Penyimpanan Dalam karton
Kemasan 500000 vial dalam karton
Bentuk/Gambar Teknik -

29
BAB V
FORMULASI SEDIAAN INJEKSI BUPIVAKAIN

5.1. Acuan Formulasi


Bupivacaine Hydrochloride Injection 0.25% dari Handbook of Pharmaceutical
Manufacturing Formulations Sterile Products Volume 6.
Bill Of Materials (Batch Size 1L)
Scale/mL Item Material Quantity UOM
2.50 Mg 1 Bupivacaine Hydrochloride, 2.64 g
use Bupivacaine HCl, USP,
Monohydrate
1.00 Mg 2 Methyl Paraben NF 1.00 G
(Asetoform M) Powder
8.55 Mg 3 Sodium Chloride, USP 8.55 G
QS Mg 4 Sodium Hydroxide, Reagent- QS Mg
Grade Pellets
QS mL 5 Acid Hydrochloric, Reagent- QS mL
Grade Bottles
QS mL 6 WFI QS to 1.00 L

5.2. Formulasi Skala Kecil


Prosentase
No. Nama Bahan Jumlah Fungsi
Pemakaian
1 Bupivakain HCl 0,5% 0,025 g Bahan aktif
0,065 – 0,25
2 Metil Paraben 0,005 g Antimikroba
% (0,1%)
3 Natrium Klorida 0,9 % 0,04 g Pengisotonis
Natrium
4 Qs Pendapar
Hidroklorida
5 Asam Hidroklorida Qs Pendapar
6 WFI 4,5 ml Pelarut

30
Perhitungan Skala Kecil
0,5 g
1. Bupivakain HCl 100 ml x 5 ml = 0,025 g
0,1 g
2. Natrium Metabisulfit 100 ml x 5 ml = 0,005 g

3. Natrium Klorida = 0,0399 g ~ 0,04 g


4. WFI
5 ml x 10 % = 5,5 ml
5,5 ml – (0,025 g + 0,005 g + 0,0399 g) = 5,43 ml
90%  4,9 mL

5.3. Formulasi Skala Besar


Prosentase
No. Nama Bahan Jumlah Fungsi
Pemakaian
1 Bupivakain HCl 0,5% 5g Bahan aktif
0,065 – 0,25
2 Metil paraben 1g Antimikroba
% (0,1%)
3 Natrium Klorida 0,9 % 7, 98 g Pengisotonis
Natrium
4 Qs Pendapar
Hidroklorida
Asam
5 Qs Pendapar
Hidroklorida
6 WFI ad 1 L Pelarut

Perhitungan Skala Besar


0,5 g
1. Bupivakain HCl x 1000 ml = 5 g
100 ml
0,1 g
2. Metil paraben x 1000 ml = 1 g
100 ml
3. Natrium Klorida
𝒎𝑶𝒔𝒎𝒐𝒍
𝑲𝒂𝒅𝒂𝒓 𝒐𝒔𝒎𝒐𝒍𝒂𝒓 ( )
𝒍𝒊𝒕𝒆𝒓
𝒈
𝑩𝒐𝒃𝒐𝒕 𝒛𝒂𝒕 ( 𝑳 )
= 𝒙 𝑱𝒖𝒎𝒍𝒂𝒉 𝒔𝒑𝒆𝒔𝒊𝒆𝒔 𝒙 𝟏𝟎𝟎𝟎
𝑩𝒐𝒃𝒐𝒕 𝒎𝒐𝒍𝒆𝒌𝒖𝒍 (𝒈)
5
𝑥 2 𝑥 1000 = 34,66 𝑚𝑂𝑠𝑚𝑜𝑙/𝐿
288,43

31
308 − 34,66 = 273,34
𝑥
𝑥 2 𝑥 1000 = 273,34
288,43
273,34 𝑥 𝐵𝑀
𝑥=
2 𝑥 1000
𝑥 = 7,98 𝑔
4. WFI
1000 x 10 % = 1100
1100 ml – (5 g + 1 g +7,98 g) = 1086,02 ml
90%  977,42 ml

5.4. Alat yang Digunakan


1. Autoklaf
2. Vial
3. pH meter
4. membrane filter
5. Water spray
6. Tangki stainless steel
Spesifikasi Alat
Membran Filter
 Ukuran pori-pori dari membran filter harus dapat menyaring
mikroorganisme.
 Diameter dari membran filter yang dianjurkan untuk dapat menyaring
sebagian besar organisme adalah di bawah 0,22 µm (atau yang lebih kecil).
Stainless Steel Tank
 Rata-rata kekasaran (Roughness average/Ra) dari semua bagian permukaan
Tank yang kontak dengan produk.
 Material konstruksi yang digunakan untuk bagian yang kontak dengan
produk harus stainless steel 316 atau kaca boro silikat.

32
5.5. Cara Kerja
Pembuatan injeksi ini dibuat dalam wadah stainless steel agar tidak timbul
kontaminan.
1. Preparasi
a. Tambahkan WFI dalam sebanyak 90% dari total jumlah WFI, dan
panaskan pada suhu 90ᵒC
b. Tambahkan natrium metabisulfit dan aduk hingga tercampur
c. Dinginkan pada suhu 25ᵒC (25-30ᵒC)
d. Tambahkan dan campurkan bupivakain HCl
e. Tambahkan Natrium klorida dan aduk larutan selama ±10 menit
f. Cek pH. Buat pH larutan sebesar 5,6 (5,6-5,8) dengan menambahkan
natrium hidroklorida 1% apabila kurang basa (yang dibuat dengan 1g
natrium hidroklorida dalam 100 mL WFI) atau menambahkan asam
hidroklorida 1% apabila kurang asam (yang dibuat dengan 1g asam
hidroklorida dalam 100 mL WFI)
g. Tambahkan WFI hingga volume akhir tercapai, dan aduk selama 10
menit
h. Cek pH. Buat pH larutan sebesar 5,6 (5,6-5,8) dengan menambahkan
natrium hidroklorida 1% apabila kurang basa (yang dibuat dengan 1g
natrium hidroklorida dalam 100 mL WFI) atau menambahkan asam
hidroklorida 1% apabila kurang asam (yang dibuat dengan 1g asam
hidroklorida dalam 100 mL WFI)
i. Saring larutan dengan membrane filter dengan diameter 0,45µm atau
membrane filter lain yang lebih kecil diameternya.
2. Pengisian sediaan dalam botol
a. Isikan sejumlah yang ditentukan ke dalam vial yang kering dan bersih.
Pasang penutup vial dan beri segel.
b. Sterilkan dalam autoklaf dengan suhu 115ᵒC selama 8-18 menit. Jaga
suhu agar tetap stabil. Dan dinginkan dengan water spray.

33
5.6 EVALUASI SEDIAAN
5.6.1. Evaluasi Fisika
1. Uji pH
Tujuan : mengetahui pH sediaan sesuai dengan persyaratan yang telah
ditentukan.
Prosedur kerja: Cek pH larutan menggunakan pH meter atau kertas
indikator universal. Dengan pH meter : sebelum digunakan, periksa
elektroda dan jembatan garam. Kalibrasi pH meter. Pembakuan pH
meter : Bilas elektroda dan sel dengan sedikit larutan uji. Baca harga
pH. Gunakan air bebas CO2 untuk pelarutan dengan pengenceran
larutan uji (FI IV hal. 1039-1040).
Hasil: Dinyatakan memenuhi syarat jika pH sediaan sama dengan pH
darah 7,4.
2. Uji kejernihan
Tujuan: untuk melihat apakah larutan tersebut jernih dan bebas dari
kotoran/ serat.
Prosedur kerja: Pemeriksaan dilakukan secara visual biasanya
dilakukan dengan memeriksa wadah bersih dari luar dibawah
penerangan cahaya (lampu Atherman atau lampu proyeksi) yang baik
dan berlatar belakang hitam putih, dengan rangkaian isi diputar secara
vertikal 180º. Harus benar-benar bebas dari partikel kecil yang dapat
dilihat dengan mata, kotoran berwarna akan tampak pada latar belakang
putih, sedangkan kotoran tidak berwarna akan tampak pada latar
belakang hitam (Lachman hal. 1355).
Hasil: Dinyatakan memenuhi syarat jika tidak ditemukan adanya serat
atau pengotor.
3. Uji kebocoran
Tujuan: untuk memeriksa keutuhan kemasan agar terjaga sterilitas dan
kestabilan sediaan.
Prosedur kerja: Tidak dilakukan untuk vial dan botol karena tutup
karetnya tidak kaku. Letakkan ampul didalam zat warna (biru metilen
0,5–1%) dalam ruangan vakum. Tekanan atmosfer kemudian

34
menyebabkan zat warna berpenetrasi kedalam lubang, dapat dilihat
setelah bagian luar ampul dicuci untuk membersihkan zat warnanya.
Wadah yang bocor akan berwarna biru, karena larutan metilen blue akan
masuk ke dalam larutan injeksi tersebut.
Hasil : Memenuhi syarat jika tidak ada zat warna metien blue yang
masuk pada sediaan infus.
4. Uji bebas partikulat
Tujuan: Menghitung partikel asing subvisible dalam rentang ukuran
tertentu.
Sediaan steril harus bebas partikulat. Partikulat yang dimaksud
adalah partikel bebas maupun substansi yang tidak larut yang muncul
dalam produk parenteral. Sumber partikulat adalah (1) larutan dan bahan
itu sendiri; (2) proses produksi, misalnya lingkungan, peralatan, dan
personil; (3) komponen wadah untuk mengemas sediana; (4) alat yang
digunakan untuk penghantaran sediaan; dan (5) proses penyiapan
campuran sediaan steril. Contoh partikulat dapat berupa selulosa, serat
cotton, gelas, logam dan plastik.
Prosedur kerja: pengujian mikroskopik ini untuk menghitung bahan
partikulat subvisibel setelah dikumpulkan pada penyaring membran
mikropori, amati seluruh penyaring membran dibawah mikroskop
dengan perbesaran 100 kali. Hitung jumlah partikulat dengan dimensi
linear efektif 10µm atau lebih dan sama atau lebih besar dari 25µm.
Hasil : Sediaan injeksi volume kecil memenuhi syarat uji jika
mengandung tidak lebih dari 50 partikel per ml yang setara atau lebih
besar dari 10µm dan tidak lebih dari 5 partikel per ml yang setara atau
lebih besar dari 25µm dalam dimensi linear efektif.
5. Penetapan volume injeksi dalam wadah
Tujuan: Untuk mengetahui volume sediaan apakah sudah sesuai dengan
volume yang tertera pada etiket.
Volume dalam wadah tiap wadah injeksi diisi dengan sejumlah
volume sedikit berlebih dari volume yang tertera pada etiket atau
volume yang akan diambil. Kelebihan volume yang dianjurkan dalam

35
tabel tertera pada Penetapan Volume Injeksi Dalam Wadah, umumnya
cukup untuk memenuhi volume pengambilan dan pemakaian seperti
yang tertera pada etiket.
Volume tertera dalam Kelebihan volume yang dianjurkan
penandaan (etiket) Untuk cairan encer Untuk cairan kental
0,5 ml 0,10 ml (20%) 0,12 ml (24%)
1,0 ml 0,10 ml (10%) 0,15 ml (15%)
2,1 ml 0,15 ml (7,5%) 0,25 ml (12,5%)
5,0 ml 0,30 ml (6%) 0,50 ml (10%)
10,0 ml 0,50 ml (5%) 0,70 ml (7%)
Volume tertera dalam Kelebihan volume yang dianjurkan
penandaan (etiket) Untuk cairan encer Untuk cairan kental
20,0 ml 0,60 (3%) 0,90 ml (4,5%)
30,0 ml 0,80 ml (2,6%) 1,20 ml (4,5%)
50,0 ml atau lebih 2,00 ml (4%) 3,00 ml (6 %)
(FI IV halaman 1044 nomer <1131> )
Prosedur kerja:
 Disiapkan alat glass ukur yang bervolume 20 ml yang telah
disterilisasi
 Dituangkan sediaan pada glass ukur
 Diamati volume sediaan apakah sesuai dengan yang tertera
pada etiket
 Dicatata hasi pengamatan.
Hasil : Memenuhi persyaratan jika volume sediaan yang didapat sama
dengan volume yang tertera pada etiket
5.6.2 Evaluasi Biologi
1. Kandungan Zat Antimikroba (FI V, Hal. 1423-1426)
Tujuan: Untuk mengetahui kadar pengawet pada sediaan. Pada saat
pembuatan, produk harus mengandung sejumlah pengawet antimikroba
seperti tertera pada etiket (dalam rentang ± 20%).
Prosedur Kerja:
1) Pembuatan Larutan Baku

36
a. Larutan baku internal:
 Timbang lebih kurang 200 mg benzofenon P,
 Masukkan ke dalam labu tentukur 250-ml, tambahkan eter P
sampai tanda.
b. Larutan baku:
 Timbang saksama masing-masing 100 mg metilparaben P dan 10
mg propilparaben P, masukkan ke dalam labu tentukur 200-ml,
 Tambahkan Larutan baku internal sampai tanda. Pipet 10 ml
larutan ini, masukkan ke dalam labu Erlenmeyer 25 ml.
 Tambahkan 3 ml piridina P, uapkan eter hingga sempurna dan
didihkan di atas lempeng panas hingga volume lebih kurang 1 ml.
 Dinginkan, dan tambahkan 1,0 ml zat sililasi yang sesuai, seperti
heksametildisilazana P yang sebelumnya telah ditambahkan
trimetilklorosilana P, bis(trimetilsilil) asetamida P, atau
bis(trimetilsilil)trifluoroasetamida P. Campur, dan biarkan tidak
kurang dari 15 menit.
c. Larutan uji:
 Pipet 10 ml zat uji dan 10 ml Larutan baku internal, masukkan ke
dalam corong pisah kecil.
 Kocok kuat-kuat, biarkan lapisan memisah, pindahkan lapisan air
ke dalam corong pisah kedua, dan pindahkan lapisan eter ke dalam
labu kecil melalui corong yang berisi natrium sulfat anhidrat P.
 Ekstraksi lapisan air dua kali, tiap kali dengan 10 ml eter P, saring
ekstrak melalui natrium sulfat anhidrat P.
 Uapkan kumpulan ekstrak dengan aliran udara kering hingga
volume lebih kurang 10 ml, dan masukkan residu ke dalam labu
Erlenmeyer 25 ml.
 Tambahkan 3 ml piridina P, uapkan eter hingga sempurna dan
didihkan di atas lempeng panas hingga volume lebih kurang 1 ml.
 Dinginkan, dan tambahkan 1,0 ml zat sililasi yang sesuai, seperti
heksametildisilazana P yang sebelumnya telah ditambahkan
trimetilklorosilana P, bis(trimetilsilil) asetamida P, atau

37
bis(trimetilsilil)trifluoroasetamida P. Campur, dan biarkan tidak
kurang dari 15 menit.
2) Analisis
 Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (lebih kurang 2 μl)
Larutan baku dan Larutan uji masing-masing yang telah
disilanisasi,
 Ukur luas puncak metil paraben, propil paraben dan benzofenon
Larutan baku, tandai masingmasing dengan P1, P2 dan P3, dan luas
puncak p1, p2 dan p3 dari Larutan uji. Hitung jumlah dalam μg
C8H8O3, per ml zat uji dengan rumus:

CM adalah kadar metilparaben dalam μg per ml Larutan baku; V


adalah volume zat uji dalam ml. Dengan cara yang sama, hitung
jumlah dalam μg propilparaben, C10H12O3 per ml zat uji dengan
rumus:

Cp adalah kadar propilparaben dalam μg per ml Larutan baku. Etilparaben


dan Butilparaben dapat ditetapkan dengan cara yang sama.

2. Uji Efektifitas Pengawet (FI V, Hal. 1336-1339)


Tujuan: Pengujian berikut dimaksudkan untuk menunjukkan efektivitas
pengawet. Penambahan pengawet harus dinyatakan pada etiket. Pengujian dan
kriteria untuk efektivitas berlaku hanya pada produk di dalam wadah asli belum
dibuka yang didistribusikan oleh produsen.

38
Mikroba Uji:

Prosedur Kerja:
Pengujian dapat dilakukan dalam tiap lima wadah asli bila volume sediaan
tiap wadahnya mencukupi dan wadah sediaan dapat ditusuk secara aseptik (dengan
jarum dan alat suntik melalui tutup karet elastomerik), atau dalam lima wadah
bakteriologi bertutup steril, berukuran mencukupi untuk volume sediaan yang
dipindahkan.
Inokulasi tiap wadah dengan satu inokula baku yang telah disiapkan dan
diaduk. Volume suspense inokula yang digunakan antara 0,5% dan 1,0% dari
volume sediaan. Kadar mikroba uji yang ditambahkan pada sediaan (Kategori 1, 2,
dan 3) seperti halnya kadar akhir sediaan uji setelah diinokulasi antara 1 x 10 5 dan
1 x 106 koloni/ml. Untuk sediaan Kategori 4 (antasida) kadar akhir sediaan uji
setelah inokulasi antara 1 x 103 dan 1 x 104 koloni/ml.
Kadar awal mikroba “viabel” dalam setiap sediaan uji diperkirakan
berdasarkan kadar mikroba dalam inokula standar ditetapkan dengan metode angka
lempeng total. Inkubasi wadah yang sudah diinokulasi pada 22,5º ± 2,5º. Ambil
sampel dari setiap wadah pada interval yang sesuai seperti tertera pada Tabel 3.
Catat setiap perubahan penampilan yang diamati pada interval tersebut. Tetapkan
dengan prosedur angka lempeng total jumlah koloni yang ada dari setiap sediaan

39
uji untuk interval yang digunakan seperti tertera pada lampiran Uji Batas Mikroba
<51>.
Pada uji angka lempeng total atau pengenceran yang sesuai tambahkan
inaktivator (penetral) antimikroba spesifik. Kondisi ini digunakan untuk validasi
sampel berdasarkan kondisi media dan waktu inkubasi rekoveri mikroba seperti
tertera pada Tabel 2. Dengan menggunakan jumlah koloni/ml terhitung pada awal
pengujian, hitung perubahan dalam nilai log jumlah koloni/ml untuk setiap mikroba
yang digunakan pada setiap interval uji dan nyatakan sebagai log reduksi.
Persyaratan:
Suatu pengawet dinyatakan efektif di dalam sampel yang diuji, jika:
a. Jumlah bakteri viabel pada hari ke-14 berkurang hingga tidak lebih dari
0,1% dari jumlah awal.
b. Jumlah kapang dan khamir viabel selama 14 hari pertama adalah tetap atau
kurang dari jumlah awal.
c. Jumlah tiap mikroba uji selama hari tersisa dari 28 hari pengujian adalah
tetap atau kurang dari bilangan yang disebut pada a dan b.
3. Uji Sterilitas (FI V, Hal. 1341-1348)
Tujuan: menetapkan apakah sediaan yang harus steril memenuhi syarat
berkenaan dengan uji sterilitas seperti tertera pada masing-masing monografi..
Pengujian sterilitas dilaksanakan pada kondisi aseptik.
Media untuk pengujian yang sesuai untuk uji sterilitas yaitu Media Cair
Tioglikolat terutama digunakan untuk pertumbuhan bakteri anaerob, termasuk juga
untuk mendeteksi bakteri aerob. Media Cair Tioglikolat diinkubasi pada suhu 30° -
35°. Serta media “Soybean-Casein Digest Medium” sesuai untuk pertumbuhan
kapang dan bakteri aerob. Soybean Casein DigestMedium diinkubasi pada 22,5 ±
2,5º.

40
Jumlah Bahan yang Diuji

Prosedur Kerja
a. Penyaringan Membran
Gunakan penyaring membran dengan porositas tidak lebih dari 0,45 μm
yang telah terbukti efektif menahan mikroba. Teknik pengujian di bawah ini
menggunakan membrane berdiameter lebih kurang 50 mm. Jika digunakan
penyaring dengan diameter yang berbeda, volume larutan pengencer dan pembilas
harus disesuaikan. Peralatan penyaring dan membran disterilisasi dengan cara yang
sesuai. Peralatan dirancang hingga larutan uji dapat dimasukkan dan disaring pada
kondisi aseptik, membrane dapat dipindahkan secara aseptik ke dalam media, atau
dapat dilakukan inkubasi setelah media dimasukkan ke dalam alat penyaring itu
sendiri.

41
b. Inokulasi Langsung ke dalam Media
Pindahkan sejumlah sediaan uji seperti tertera pada Tabel 2 dan Tabel 3
langsung ke dalam media hingga volume sediaan tidak lebih dari 10% volume
media.
Pada interval waktu tertentu dan akhir periode inkubasi, amati secara visual
adanya pertumbuhan mikroba dalam media. Jika bahan uji menimbulkan kekeruhan
pada media sehingga tidak dapat ditetapkan secara visual ada atau tidaknya
pertumbuhan mikroba, 14 hari sejak mulai inkubasi, pindahkan sejumlah media
(tiap tabung tidak kurang dari 1 ml) ke dalam media segar yang sama, kemudian
inkubasi bersama-sama tabung awal selama tidak kurang dari 4 hari.
Persyaratan
Jika tidak terjadi pertumbuhan mikroba, maka bahan uji memenuhi syarat
sterilitas. Jika terbukti terjadi pertumbuhan mikroba, maka bahan uji tidak
memenuhi syarat sterilitas, kecuali dapat ditunjukkan bahwa uji tidak absah
disebabkan oleh hal yang tidak berhubungan dengan bahan uji. Uji dikatakan tidak
absah jika satu atau lebih kondisi dibawah ini dipenuhi:
a. Data pemantauan mikrobiologi terhadap fasilitas uji sterilitas menunjukkan
ketidaksesuaian
b. Pengkajian prosedur uji yang digunakan selama pengujian menunjukkan
ketidaksesuaian
c. Pertumbuhan mikroba ditemukan pada kontrol negatif
d. Setelah dilakukan identifikasi mikroba yang diisolasi dari hasil uji,
pertumbuhan mikroba (beberapa mikroba) dapat dianggap berasal dari
kesalahan pada bahan uji, atau teknik pengujian yang digunakan pada
prosedur uji sterilitas.
Jika pengujian dinyatakan tidak absah, lakukan uji ulang dengan jumlah bahan
yang sama dengan uji awal. Jika tidak terbukti terjadi pertumbuhan mikroba pada
uji ulang, maka contoh memenuhi syarat uji sterilitas. Jika ditemukan pertumbuhan
mikroba pada uji ulang, maka tidak memenuhi syarat uji sterilitas.
4. Uji Pirogen
Pirogen merupakan substansi yang mampu menyebabkan demam dan sering
mencemari sediaan farmasi. Uji pirogenitas dimaksudkan untuk membatasi resiko

42
reaksi demam yang dapat diterima oleh pasien apabila diinjeksi dengan suatu
sediaan farmasi. Sampai saat ini, substansi pirogenik yang diketahui paling aktif
dan paling sering mencemari sediaan farmasi adalah endoktoksin; selain itu masih
banyak substansi pirogenik lainnya seperti bakteri, fungi , DNA—RNA virus dan
lain-lain. Uji pirogenitas biasanya menggunakan kelinci. Pengujian ini ditetapkan
di USP pertama kali pada tahun 1942 dan merupakan pengujian resmi untuk
menentukan non-pirogenitas sediaan farmasi. Dengan demikian lebih dari 40 tahun
perusahaan farmasi telah melakukan pengujian pirogenitas dengan menggunakan
kelinci (Suwandi, 1988).
Uji ini menggunakan 3 ekor kelinci, yang diukur suhu tubuhnya pada 30
menit sebelum diinjeksikan Bupivacaine, serta pada menit ke-30, 60, 90, 120, 150,
dan 180 setelah diinjeksikan Bupivacaine secara intravena pada telinga kelinci.
Selanjutnya dilakukan perhitungan dengan menggunakan rumus berikut:

T inisial : Tpada t ( - 30 menit)


T respom : T maksimal – T inisial

Keterangan :
Suhu inisial (T inisial) : suhu pada 30 menit sebelum injeksi
Suhu maksimal (T maksimal ) : suhu tertinggi pada pengukuran 180 menit
setelah penyuntikan
Suhu respon (T respon) : selisih antara T maksimal dan T inisial

Kemudian dilakukan analisis apakah radiofarmaka 99mTc-kanamisin


memenuhi persyaratan bebas pirogen ataukah tidak, yang mengacu pada tabel di
bawah ini:

(Halimah dkk, 2015)

43
Prosedur kerja (FI V Uji pirogen <231>) :
1. Kelompok hewan percobaan terdiri dari 3 ekor kelinci.
2. Kelinci dimasukan kekotak dengan penahan yang cukup longgar,
badan bebas, kelinci dapat duduk dengan bebas. 1 kotak untuk satu
ekor kelinci.
3. Volume sediaan uji tidak kurang dari 0,5 ml dan tidak lebih dari 10
ml/ kg BB.
4. Suntikan perlahan-lahan kedalam vena auricularis tiap kelinci
5. Rekam suhu pada menit ke-30, 60, 90, 120, 150, dan 180 setelah
diinjeksikan Bupivacaine secara intravena pada telinga kelinci.
6. Penafsiran hasil :
Penurunan suhu dianggap = nol
Sediaan dianggap memnuhi persyaratan bila :
 Tak satupun kelinci suhunya naik ≥ 0,5ºC.
 Kalau ada yg naik lebih ≥ 0,5ºC, diulang lagi dg 5 kelinci, jadi
total 8 kelinci
 Tidak lebih dari 3 kelinci yang naik 0,5ºC atau lebih.
 Total kenaikan 8 kelinci harus ≤ 3,3ºC.
5. Uji Endotoksin
Endotoksin merupakan bagian kompleks lipopolisakarida nmembran bakteri
gram negative yang dapat menyebabkan reaksi pirogenik. Uji Limulus Amebocyte
Lysate (LAL) metode gel-clot telah banyak digunakan untuk mendeteksi
keberadaan endotoksin dalam sediaan parenteral (kurniawan syah dkk, 2009). Uji
LAL ini menggunakan ekstrak cair dari Limulus poliphemus (kepiting ekor tapal
kuda) untuk mendeteksi tingkat endotoksin bacterial dalam sampel (Department of
health, 1980). Metode gel-clot melibatkan penggunaan pembekuan protein yang
dipotong pada suatu enzim pembekuan aktif, dimana bagian tidak larut produk
pembentuk gel. Uji ini bertujuan untuk mengetahui keberadaan endotoksin yang
ada pada sediaan injeksi Bupivacaine (Joiner, et al., 2002).
Prosedur kerja (kurniawan syah dkk, 2009) :
1. Reagensia LAL dicampur dengan sampel larutan uji dalam tabung glass.

44
2. Setelah dicampur, tabung glass tersebut diinkubasi pada temperature
37ºC±2ºC selama 60 menit.
3. Pembacaan pengujian larutan tabung yaitu tabung glass dari incubator
diambil dengan hati hati kemudiaan dibalik 180º sehingga permukaan atas
tabung berada dibagian bawah.
4. Penafsiran hasil :
 Positif (+) jika terbentuk gelatin padat yang tetap, berarti larutan
tersebut mengandung sedikitnya sama dengan sensitivitas reagensia
yang digunakan.
 Negative (-) jika tidak terbentuk gelatin padat yang tetap, berarti larutan
tersebut tidak mengandung endotoksin atau lebih sedikit dari pada
sensitivitas reagensia yang digunakan ( usman, 1988).
5.6.3. Evaluasi Kimia
 Uji Identifikasi
Uji identifikasi dilakukan seperti yang tertera pada tinjauan kimia yaitu
mereaksikan sediaan dengan spesifik sehingga menghasilkan hasil yang positif.
Tahapan Identifikasi:
1. Encerkan sejumlah kecil setara dengan lebih kurang 50 mg bupivakain
hidroklorida dengan asam klorida 0,1 N hingga 25 ml dan pindahkan
larutan ke dalam corong pisah, saring jika perlu, bilas penyaring dan sisa
beberapa kali dengan air. Dalam corong pisah kedua larutkan 50 mg.
Baku pembanding FI yang sesuai dalam 25 ml asam klorida 0,01 N pada
masing-masing larutan, tambahkan 2 ml natrium hidroksida 1 N dan 4
ml karbon disulfida P dan kocok selama 2 menit. Jika perlu sentrifus,
hingga lapisan bawah menjadi jernih, saring melalui penyaring kering,
kumpulkan filtrat dalam labu kecil bersumbat kaca. Segera ukur serapan
inframerah dari masing-masing filtrat pada panjang gelombang antara 7
µm menggunakan sel 1 mm dengan karbon disulfida P sebagai blanko.
Spektrum serapan inframerah larutan uji menunjukkan maksimum pada
panjang gelombang yang sama seperti pada larutan baku (FI IV hal 155).
2. Masukkan sejumlah injeksi, setara denganlebih kurang 50 mg
bupivakain hidroklorida ke dalam corong pisah, tambahkna ammonium

45
hidroksida 6 N sampai basa dan ekstraksi dengan 10 ml eter P. lapisan
air menunjukkan reaksi klorida (FI IV hal 155).
 Uji Penetapan Kadar
Penetapan kadar seperti yang tertera pada tinjauan kimia yaitu dengan cara
titrasi sehingga kadar yang dihasilkan dapat dibuktikan sesuai atau tidak dengan
kadar yang diinginkan.
Tahapan Penetapan Kadar:
- Lakukan penetapan kadar dengan cara kromatografi cair kinerja tinggi.
- Dapar fosfat pH 6,8 Larutkan 1,94 g kalium fosfat monobasa P dan 2,48
g kalium fosfat dibasa P dalam 1 liter air. Jika perlu atur pH dengan
kalium hidroksida 1 N atau asam fosfat 1 M hingga pH 6,8.
- Fase gerak Buat larutan segar campuran asetonitril P dan dapar fosfat
ph 6,8. Jika perlu atur hingga pH 7,7 ± 0,2 dengan asam fosfat 1 M.
Saring melalui penyaring membran 1 µm atau porositas lebih halus dan
awaudarakan.
- Larutan baku internal Buat larutan dibutil flatat P dalam metanol P
dengan kadar ± 1,3 mg per ml.
- Larutan baku Timbang seksama ± 50 mg bupivakain hidroksida BPFI,
masukkan ke dalam labu ukur 100 ml, larutkan dalam 10,0 ml air, jika
perlu sonikasi. Tambahkan 10 ml larutan baku internal, encerkan dengan
metanol P sampai tanda.
- Larutan uji Ukur seksama sejumlah olume setara dengan ± 50 mg
bupivakain hidroksida, masukkan ke dalam labu ukur 100 ml,
tambahkan 10,0 ml lautan baku internal, encerkan dengan metanol P
sampai tanda.
- Sistem kromatografi cair kinerja tinggi dilengkapi dengan detektor 263
nm, kolom 4 mm x 30 cm berisi bahan pengisi L1. Laju aliran 2 ml per
menit. Suntikkan 3 x larutan baku dan rekam respons puncak,
perbandingan simpangan baku relatif puncak bupivakain hidroklorida
terhadap puncak dibutil flatat tidak lebih dari 1,0 ml dan faktor resolusi
antara bupivakain hidroklorida dan dibutil ftalat tidak kurang dari 2,0.

46
- Prosedur Suntikkan secara terpisah sejumlah volume sama (± 20 µl)
larutan baku dan larutan uji ke dalam kromatograf, ukur respon puncak
utama. Waktu retensi relatif dibutil ftalat dan bupivakain hidroklorida
masing-masing adalah lebih kurang 1,2 dan 1,0. Hitung jumlah dalam
mg, C16H28N2OHCl, dalam volume injeksi yang digunakan dengan
rumus:
W (Ru/Rs)
W adalah bobot dalam mg Bupivakain hidroklorida BPFI, dihitung
sebagai anhidrat dalam larutan baku, Ru dan Rs berturut-turut adalah
perbandingan respon puncak bupivakain hidroklorida terhadap baku
internal dalam Larutan uji dan Larutan baku.

47
DAFTAR PUSTAKA

Allen, L. V., 2009, Handbook of Pharmaceutical Excipients, Sixth Edition, Rowe


R. C., Sheskey, P. J., Queen, M. E., (Editor), London, Pharmaceutical Press
and American Pharmacists Assosiation.

Bram Cor., 2019. Pharmaceutical Water For Injection Methods Produce WFI.
https://www.wfi-waterforinjection.com/wfi-methods/ , diakses tanggal 28
Februari 2019.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 1979. Farmakope Indonesia Edisi III.


Jakarta: Departemen Kesehatan Direktorat Jenderal Pengawasan Obat dan
Makanan.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia.1995. Farmakope Indonesia. Edisi IV.


Jakarta: Direktorat JenderalPengawasan Obat dan Makanan.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia, 2014. Farmakope Indonesia Edisi V.


Jakarta: Departemen Kesehatan Direktorat Jenderal Pengawasan
Obat dan Makanan.

Desmira, Ariwibowo, Pratama, 2018. Penerapan Sensor ph pada Area Elektrolizer


Di PT. Sulfindo Adiusaha. Jurnal Prosisko. Volume 5

Hermawan, 2013. Laporan Praktek Kerja Profesi Apoteker di PT. Sanbe Farma
Unit II. Universitas Indonesia.

Medscape, 2019, Drug Bupivacaine, (online),


(http://www.reference.medscape.com/dapsone), diakses tanggal 25
Februari 2019.
Niazi S., K., 2004. Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations
Sterile Products. London. CRC Press.

48