Terapia Antiviral

Sección de Virología
Microbiología – UNAH
 Las vacunas pueden prevenir
las infecciones virales…
…pero no tienen efecto terapéutico si
una persona ya está infectada
 Terapia Antiviral
• Es la segunda alternativa de defensa contra los
virus.

• La terapia antiviral es el tratamiento utilizado

para combatir o controlar las infecciones
virales una vez que se establecido la infección.
 Modo de acción de los antivirales

• La mayoría de los fármacos antivirales se dirigen frente a

enzimas o estructuras virales que desempeñan una
función clave en el proceso de replicación.

• En la actualidad se emplean antivirales que alteran

etapas críticas del ciclo viral con mayor o menor daño
celular.
A pesar de casi 50 años de investigación,
el arsenal de medicamentos antivirales
sigue siendo peligrosamente pequeño

Sólo cerca de 30 medicamentos antivirales están

disponibles en el mercado de los EE.UU la
mayor parte contra el VIH y el virus del herpes
 ¿Por qué hay tan pocos antivirales?

• Los compuestos que interfieren con el crecimiento

del virus puede afectar negativamente a la célula
huésped.
• Muchos virus de importancia médica son
peligrosos, no pueden ser probados en sistemas
modelo o no pueden ser reproducidos.
• Un antiviral tiene que ser efectivo 100% para poder
eliminar la infección.
 Efecto de los agentes antivirales

Dosis baja
Carga Viral media

Dosis intermedia

Dosis óptima

Droga
administrada Tiempo
 Muchos virus tienen un efecto tan rápido que
la terapia llega tarde
• Muchas de las infecciones agudas son de corta
duración.
• En el momento en que el paciente se siente enfermo,
es demasiado tarde para contrarrestar la
enfermedad clínica.
• No hay agentes antivirales disponibles de amplio
espectro, por lo que cada infección viral tiene que
ser tratada específicamente.
 Los antivirales deben ser potentes &
seguros

En consecuencia:
• El descubrimiento de fármacos antivirales es
largo y costoso.

• Si un medicamento no bloquea la replicación

del virus por completo, surgirán virus
resistentes.
 Propiedades de los fármacos antivirales

Un antiviral ideal debe Un antiviral ideal NO

de ser: debe de ser:
• Hidrosoluble • Tóxico
• Estable en el torrente • Carcinogénico
sanguíneo • Alergénico
• Fácilmente integrado • Mutagénico
por las células • Teratogénico
Sitios “blanco” de la terapia antiviral
Inhibidores de la unión del virus a la superficie
celular
• Esta interacción se puede inhibir mediante
antagonistas de los receptores.
• Entre los antagonistas de receptores están:
– Los análogos de péptidos o de azúcares del receptor
celular.
– Análogos de la proteína de unión vírica que inhibe
competitivamente la interacción del virus con la célula.
 Inhibidores de penetración y perdida de
envoltura

• Inhiben la desaparición de la envoltura al

introducirse en una hendidura de unión al receptor
de la cápside e impedir la disociación de la misma.

• Amantadina, Rimantadina y otras aminas hidrófobas

(bases orgánicas débiles) son productos antivíricos
que pueden neutralizar el pH de estos
compartimentos.
Estructura química de la Amantadina y
Rimantadina
 Inhibidores de penetración y perdida de
envoltura…
• Tromantadina, un derivado de Amantadina, inhibe la
penetración del VHS.

• La penetración y la pérdida de envoltura del VIH son

inhibidas por un péptido formado por 33
aminoácidos, T20 (Enfuvirtide), que inhibe la acción
de la proteína de fusión viral gp41.
 Inhibidores de la síntesis de ARNm

• Este no es un buen “blanco” de los antivirales ya que

es difícil inhibir la síntesis del ARNm viral sin afectar
la síntesis del ARNm celular.
• Ejemplos:
– Ribavirina
– Interferón
 Inhibidores de la Integración del genoma
viral al genoma celular

• La integración del genoma viral al celular es

necesaria para la replicación viral - en algunos virus.

• La integración del ADN viral es efectuada por la

enzima integrasa, haciendo de esta enzima un blanco
selectivo de los fármacos.
 Inhibidores de la replicación del genoma
viral

• Las polimerasas y la transcriptasa inversa son el

objetivo principal de la mayoría de los fármacos
antivirales debido a su función clave en la replicación
viral.

• La mayoría de fármacos antivirales son análogos de

nucleósidos que presentan modificaciones de la base,
el azúcar o ambos; e impiden la elongación de la
cadena.
 Inhibidores de la replicación del genoma viral…
Ejemplos de antivirales análogos de nucleósidos:
– Aciclovir (ACV)
– Ganciclovir (GCV)
– Valaciclovir
– Penciclovir
– Famciclovir
– Adefovir
– Cidofovir
– Zidovudina (AZT)
– Lamivudina (3TC)
– Didesoxiinosina (ddI)
 Otros antivirales inhibidores de la replicación
del genoma viral

• Los análogos no nucleósidos: se unen a sitios de la

enzima diferentes del sitio del sustrato y funcionan
como inhibidores no competitivos

• Los análogos de pirofosfatos: son inhibidores

clásicos de las polimerasas del virus del herpes.
 Inhibidores de ensamblaje y liberación

• Las proteasas también constituyen el objetivo de otros

fármacos antivirales por ser esenciales para la formación de
las partículas virales y la producción de partículas infecciosas.
 Inhibidores de ensamblaje y liberación…
• La neuraminidasa del virus de Influenza también se ha
convertido en un objetivo para fármacos antivirales. Ejemplos:
– Zanamivir y Oseltamivir actúan como inhibidores enzimáticos contra
los virus de Influenza A y B.
 Resistencia a los antivirales
• Los virus se replican eficientemente en presencia de
la droga antiviral.
• Falta de adherencia: especialmente durante el
tratamiento prolongado en las infecciones crónicas
(VIH, VHB, VHC).
• Como consecuencia de mutaciones asociadas a
resistencia.
• Se han detectado mutaciones para todos los
fármacos antivirales.
 Peligros de la resistencia
a los antivirales
• El paciente no puede ser tratado con la misma droga.
• Preocupante porque el arsenal antiviral es limitado.
• Si no hay ninguna otra droga disponible, la infección
no se puede detener.
• El análisis genético (genotipificación) da una idea de
la resistencia a los antivirales pero es caro.
 Terapia combinada
• Se recomienda si la combinación resulta en la
potenciación del efecto terapéutico.
• Dirigido contra diferentes mecanismos de acción:
Ej. dos inhibidores de RT y un inhibidor de proteasa.
• TARGA (HAART): el VIH puede ser tratada como una
enfermedad crónica.
• Una píldora puede contener dos o tres inhibidores
antivirales.
 Interferones
Forman un grupo de proteínas, funcionalmente relacionadas,
sintetizadas por células eucariotas en respuesta a una gran
variedad de estímulos.
 En 1957: Isaacs y Lindenmann
encontraron que células de pollo
inoculadas con virus de influenza
muerto producían sustancias que
“interferían” con la infección de otras
células.
 Propiedades del Interferón
• Constituye la primera defensa activa que pone
en marcha el organismo frente a una infección
vírica.
• Activan la respuesta inmunitaria.
• Favorecen el reconocimiento de la célula
infectada por los linfocitos T.
 Tipos de Interferón

• Interferón Alfa (IFN-α)

– Producido por leucocitos infectados con virus
• Interferón Beta: (IFN-β)
– Producido por fibroblastos o células epiteliales
infectadas con virus
• Interferón Gamma (IFN-γ)
– Producido por ciertos células T activadas & células NK
 Características de los Interferones

• El IFN-α/β son las primeras citoquinas que aparecen

después de la infección, luego aparece el IFN-γ
• Células infectadas con virus producen IFN-α/β
• Células centinela no infectadas producen IFN a/β en
respuesta a los productos liberados de las células (Ej.
ácido nucleico viral)
 ¿Como previene el Interferón la replicación
viral?

virus

células
¿Como previene el Interferón la replicación
viral?

virus

interferon
¿Como previene el Interferón la replicación
viral?

No hay replicación

virus

Proteínas
inhibitorias
 INF Proteínas Antivirales
• La 2’,5’ Oligo A Sintetesa que activa la
RNAasa L o enzima que digiere el RNA

• Proteína Quinasa(kinasa) que en general todas

promueven una reducción en la síntesis de
proteínas
Mecanismos de acción del Interferón

• IFN alfa y beta

– Inducen la síntesis de proteínas inhibitorias
• IFN gamma
– Incrementan CMH clase II de células presentadoras de
antígenos
– Incrementa la habilidad de los macrófagos para resistir a
las infecciones virales y eliminar otras células infectadas
• Todos los IFN
– Incrementan las moléculas de CMH clase I
– Incrementan la actividad de las células NK
 Defensa viral contra el Interferón

• Bloquean los sitios de unión del Interferón a las

células
• Inhiben la acción del Interferón de inducir proteína
quinasa
• Inhiben la función de las células NK
• Interfieren con la expresión del CMH en la superficie
celular
• Bloquean la activación del complemento
• Previenen la apoptosis en la célula huésped
 Usos del Interferón
• Agente Antiviral
• Regula negativamente el crecimiento celular
• Inmunomodulador
• Inhibidor de patógenos no virales
 Tratamiento para enfermedades virales

• Leucemia de células peludas (causada por HTLV-2)

• Virus de la Hepatitis B
• Virus de la Hepatitis C
• Papilomavirus Humano (verrugas)
• Rinovirus Humano, pero no Influenza virus o
Parainfluenza virus.
• Herpesvirus
 Efectos secundarios del tratamiento con
Interferón
• Síntomas como de gripe
• Dolor de cabeza
• Nausea, vómitos, diarrea
• Depresión, irritabilidad, ansiedad
• Reacciones en el lugar de la inyección
• Alopecia parcial
• Anormalidades Hematológicas
• Desordenes autoinmunes