Aspek Klinis Hiperplasia Endometrium

Nugraha Utama Pelupessy

Pendahuluan
Hiperplasia Endometrium (HE) secara histologi didefinisikan sebagai pertumbuhan
yang abnormal pada kelenjar endometrium. Pada umumnya ini didiagnosis dengan
keluhan perdarahan di luar saat menstruasi. Keberadaan HE merupakan suatu
prekursor dan penanda untuk kanker endometrium, khususnya dalam bentuk yang
atipik.1 Terjadinya HE biasanya pada saat unopposed estrogen (tanpa adanya
progesteron) yang merangsang proliferasi abnormal kelenjar endometrium. Risiko HE
meningkat pada keadaan ovulasi yang intermiten atau tidak adanya ovulasi
(anovulasi), seperti sindroma ovarium polikistik (Polycystic Ovary Syndrome =
PCOS). Setelah menopause ketika ovulasi telah berhenti, HE lebih sering terjadi pada
wanita dengan obesitas dan terapi sulih hormon.
Insidens HE berdasarkan usia dan gejala, wanita premenopause tanpa gejala insidens
HE tanpa atipik < 5%, dan dengan atipik < 1%.2 Pada wanita premenopause dengan
perdarahan uterus abnormal, kejadian HE telah dilaporkan mencapai 10%. Pada
wanita dengan PCOS dan oligomenorrhea, kejadian HE yang dilaporkan > 20%. Hal
ini penting untuk diketahui oleh karena 10% - 20% karsinoma endometrium terjadi
sebelum menopause, terutama pada wanita berusia 40 hingga 50 tahun. Pada wanita
pascamenopause dengan perdarahan uterus, risiko HE lebih rendah dibandingkan
dengan karsinoma endometrium.3

Faktor Risiko
Faktor risiko HE mirip dengan kanker endometrium yaitu umumnya wanita dengan
peningkatan indeks massa tubuh ( Body Mass Index = BMI) dan nulipara.4 Faktor
risiko lain untuk karsinoma endometrium termasuk anovulasi kronis, menarche dini,
onset menopause lambat dan diabetes. Secara teori berhubungan antara peningkatan
sirkulasi estrogen terhadap progesteron.5
Obesitas
Obesitas dikaitkan dengan peningkatan sirkulasi kadar estrogen terhadap progesteron
oleh beberapa mekanisme termasuk peningkatan konversi androstenedione menjadi
estrone di dalam penyimpanan adiposa, penurunan sirkulasi Sex Hormone Binding
Globulin (SHBG) dan peningkatan angka anovulasi kronis. Pada populasi tertentu,
besarnya obesitas sebanding untuk terjadinya risiko HE dan karsinoma endometrium.
Dalam studi kasus-kontrol, dibandingkan dengan wanita nonobese, wanita gemuk
(BMI >30 kg / m2) menunjukkan peningkatan hampir 4 kali lipat dalam kejadian EH
dengan atypia.4
Anovulasi Kronis dan PCOS
Wanita yang mengalami anovulasi berisiko hingga 3 kali lipat menjadi kanker
endometrium. Meskipun usia rata-rata diagnosis HE dengan atipik pada usia 50-an
tetapi wanita dengan amenore kronis berisiko juga dapat ditemuakan pada usia 20-an
dan 30-an.6 Kondisi paling umum yang terkait dengan ovulasi kronis adalah PCOS,
meskipun anovulasi juga dapat terjadi pada wanita perimenopause. Gejala ini dapat
ditemukan 7% wanita usia reproduksi, dan endokrinopati yang paling banyak pada
populasi ini.7 Komorbiditas umumnya yang berhubungan dengan PCOS yaitu
obesitas, nullipara, dan diabetes.
Nullipara dan Infertilitas
Dalam suatu penelitian, nullipara dan infertilitas tampaknya merupakan faktor risiko
independen untuk HE dan karsinoma endometrium, dengan odds ratio 2,8 (Interval
Kepercayaan 95% = IK 95% 1,1-7,2) untuk nulipara dan 3,6 untuk infertilitas (IK
95% 1.3-9.9).8 Selain itu, kedua kondisi ini terkait dengan faktor risiko lain untuk HE
termasuk anovulasi kronis, obesitas, dan PCOS. Risiko yang dilaporkan untuk EH
kompleks dengan atypia bervariasi berbanding terbalik dengan jumlah kelahiran .4
Terapi Estrogen
Terapi tunggal hormon estrogen pada wanita pascamenopause berkaitan dengan HE.
Dalam penelitian PEPI (Postmenopausal Estrogen / Progestin Interventions) secara
acak terkontrol dengan plasebo, wanita yang diberikan conjugated equine estrogen
saja lebih mungkin untuk berkembang menjadi HE simpel (28% vs 1%), HE
kompleks (23% vs 1 %), dan HE dengan atipik (11,8% vs 0%), sedangkan kombinasi
conjugated equine estrogen dengan progestin siklik atau kontinyu melindungi
endometrium dari perubahan hiperplastik yang terkait dengan terapi estrogen saja.5
Selective Estrogen Receptor Modulator (SERM)
Beberapa SERM memiliki aktivitas reseptor atau antagonis reseptor estrogen,
tergantung pada target jaringan. Tamoxifen merupakan SERM yang bertindak sebagai
antagonis reseptor estrogen dalam jaringan payudara dan digunakan untuk mencegah
dan mengobati kanker payudara. Namun, itu adalah reseptor estrogen di rahim, dan
penggunaannya dikaitkan dengan peningkatan risiko EH dan 2,5 kali lipat
peningkatan risiko karsinoma endometrium.9,10
Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (HNPCC)
Sindroma HNPCC juga dikenal sebagai sindroma Lynch adalah suatu kondisi genetik
dominan autosomal yang berhubungan dengan peningkatan risiko kanker yang
berkaitan dengan mutasi yang diwariskan pada DNA mismatch repair genes. Wanita
dengan HNPCC memiliki risiko seumur hidup 40% hingga 60% untuk berkembang
menjadi karsinoma endometrium (RR = 20) dibandingkan dengan noncarriers DNA
mismatch repair genes.11
Diabetes
Penelitian telah menunjukkan bahwa diabetes meningkatkan risiko kanker
endometrium menjadi sekitar dua kali lipat pada populasi nondiabetes. Meskipun ada
kemungkinan lebih dari satu mekanisme untuk menjelaskan hubungan ini, salah satu
kemungkinan adalah bahwa resistensi insulin dan hiperinsulinemia yang terkait
dengan diabetes tipe 2 memiliki peran karena insulin merangsang proliferasi sel
endometrium.12

Diagnosis
Pada wanita perimenopause dan pascamenopause dengan perdarahan uterus abnormal
diperlukan pengambilan sampel endometrium karena meningkatnya risiko penyakit
kanker endometrium. Biopsi rutin perlu dipertimbangkan pada wanita yang lebih
muda dengan periode amenorea yang berkepanjangan dan perdarahan uterus
abnormal, khususnya jika mereka memiliki faktor risiko HE seperti dijelaskan di atas.

Metode Sampling
Deteksi kanker endometrium sebelum dilakukan histerektomi pada wanita dengan
perdarahan uterus abnormal dapat menurunkan risiko pengobatan yang kurang
optimal. Keakuratan dari biopsi endometrium dan dilatasi uterus dan kuretase (
Dilatation and Curretage = D&C) tergantung pada sejauh mana penyakit
endometrium.13 Studi histerektomi telah menunjukkan bahwa sampel biopsi
endometrium rata-rata hanya 4% dari permukaan endometrium dan bahwa sampel
D&C kurang dari setengah. Oleh karena itu lesi fokal sering luput dari biopsi
endometrial, dianjurkan bahwa pasien berisiko tinggi untuk melakukan D&C sebelum
histerektomi.14

Ultrasound Transvaginal
Pada wanita dengan perdarahan uterus abnormal, USG transvaginal sering dapat
memandu pendekatan diagnostik, khususnya setelah menopause. Wanita
pascamenopause dengan lapisan endometrium ketebalan kurang dari 4 mm memiliki
kurang dari 1% risiko kanker. Ketebalan endometrium lebih dari 4 mm pada wanita
pascamenopause D&C direkomendasikan untuk mendapatkan spesimen histologis.
Ketika ultrasonografi mengungkapkan lesi endometrium fokal (polip) maka D&C
dengan bantuan histeroskopi diindikasikan mengambil biopsi endometrium karena
lesi fokal sering terlewatkan pada biopsi saja.15
Histeroskopi Saat D&C
Histeroskopi memberikan keuntungan visualisasi langsung dari rongga endometrium
untuk biopsi lesi fokal yang diarahkan. Sejumlah penelitian observasional dan
metaanalisis telah menemukan bahwa histeroskopi berhubungan dengan peningkatan
risiko temuan sitologi perifer positif berikutnya pada wanita dengan kanker
endometrium. Namun, masih belum jelas apakah hubungan ini berkorelasi dengan
prognosis yang buruk.16
Diagnosis histologi HE
Secara histologi manifestasi HE lebih besar rasio dari kelenjar normal ke stroma.
Diagnosis HE tampaknya mewakili 2 bentuk biologis yang berbeda. Bentuk yang
paling umum adalah HE sederhana tanpa atipik dan biasanya jinak. Sebaliknya,
bentuk HE dengan atipik adalah lesi endometrium prakanker yang dapat muncul dari
dalam perubahan jinak ini. Bentuk ini merupakan pertumbuhan klonal dari mutasi sel
genetik yang berbeda baik secara arsitektur dan sitologi dari sel aslinya.17 Sistem
klasifikasi diagnostik digunakan yang berbeda nyata dalam asal-usul dan
perkembangan mereka: sistem klasifikasi World Health Organization 1994 (WHO94)
dan sistem klasifikasi Endometrial Intraepithelial Neoplasia (EIN) .18 (Tabel 1 dan 2)
Tabel 1

World Health Organization 1994 (WHO94) classification system

Risk of progression to
endometrial
Class Histologic findings carcinoma Implied treatment option
Simple Proliferation of glandular cells, but glands 1% Hormone therapy
relatively unchanged
Complex Proliferation of glandular cells, and glands 3% Hormone therapy or surgery
crowded and distorted
Simplee with atypia Architectural features od simple hyperplasia ; 8% Surgery or hormone therapy for poor
individual cells demonstrating atypia surgical candidates or those who wish to
preserve fertility
Complex with atypia Architectural features of complex hyperplasia ; 29 % Surgery or hormne therapy for poor
individual cells demonstrating atypia surgical candidates or those who wish to
preserve fertility
a
Date are based on 170 patients with a diagnosis of hyperplasia and followed up for 12 months without hysterectomy
Dikutip dari kepustakaan 18

Tabel 2
Endometrial Intraepithelial Neoplasia Classification system a
Class Topographic Diagnostic criteria Category Risk of Implied
findings malignancy treatment
options
Benign endometrial Diffuse NA Benign hormone 0.6 % Hormone
hyperplasia (estrogen diffect) therapy or no
treatment
Endometrial Focal, Area of glands Precancerous 19 % Hormone
intraepithelial progressing to exceeds area of therapy or
neoplasia diffuse (clonal) stroma surgery
Epithelial cells
within the crowded
glands are
cytologically
different compared
with background
Lesion larger than
1 mm
Absence of
carcinoma or
“benign mimics”
Endometrial Focal, NA Cancer NA Surgery
adenocarcinoma progressing to
diffuse
NA = not available
a
Data adapted from Baak JP, Mutter GL, Robboy S, et al
Dikutip dari kepustakaan 18
Terapi
Kedua sistem klasifikasi WHO94 dan EIN mengidentifikasi adanya atipik seluler
sebagai temuan histologis yang paling signifikan untuk memprediksi risiko kanker
endometrium.
Tabel 3
Current progestin therapies for endometrial hyperplasia

Route of administration Formulation Dose

Oral Medroxyprogesterone 5 – 10 mg/d
Megestrol 40 – 320 mg/d
Norethindrone 2.5 – 10 mg/d
Intramuscular Medroxyprogesterone 150 mg every 3 mo
Vaginal Progesterone gel 4% or 8%, 45-90 mg/d
Progesterone tablet 100 – 200 mg/d
Intrauterine Levonorgestrel 52 mg ; replace
Intrauterine device every 5 yr

Dikutip dari kepustakaan 18

Terapi Progestin
Terapi progestin adalah pendekatan yang paling umum digunakan untuk HE tanpa
atipik karena risiko kanker endoma serentak sangat rendah. Intervensi terapeutik
dalam kasus ini harus fokus pada manajemen gejala dan pencegahan perkembangan
HE. Manajemen medis dengan progestin juga dapat dipertimbangkan pada wanita
dengan HE dengan atypia yang ingin mempertahankan kesuburan, tetapi hanya
setelah evaluasi dan konseling yang tepat, dan dengan rencana untuk pengawasan
lanjutan. 18(Tabel 3)
Terapi Non-Progestin
Insulin sensitizing agents termasuk metformin dan rosiglitazone telah digunakan
untuk mengobati HE simpel pada wanita obesitas dengan PCOS.76 Mekanisme utama
agen ini pada endometrium dengan meningkatkan paparan progestin terkait dengan
peningkatan ovulasi. Namun, kemampuan mereka untuk mengurangi sirkulasi insulin
dan konsentrasi faktor pertumbuhan seperti insulin dan untuk meningkatkan ekspresi
reseptor progesteron juga bisa memiliki peran.19,20
Tindakan Pembedahan
Histerektomi adalah pengobatan yang paling tepat pada sebagian besar wanita dengan
HE dengan atipik yang tidak menginginkan anak lagi. Hal ini juga diindikasikan pada
wanita dengan HE dengan atau tanpa atipik di mana manajemen medis telah gagal.
Dengan tidak adanya bukti karsinoma endometrium invasif maka histerektomi
ekstrafasial dapat digunakan untuk pengobatan HE dengan atau tanpa atipik. 21,22
Kesimpulan
Diagnosis dan pengobatan yang tepat dari HE adalah aspek penting dari pengobatan
ginekologi. Prekursor untuk karsinoma endometrium ini sering berhubungan dengan
hormon, dan dapat secara efektif diobati dengan terapi progestin dalam banyak kasus.
Namun, histerektomi kadang-kadang diperlukan karena kelainan perdarahan persisten
atau prognosis penyakit. Keberadaan HE dengan atipik maka histerektomi merupakan
pilihan pengobatan pada wanita yang telah tidak menginginkan anak.
 Daftar Pustaka

1. Salman MC, Usubutun A, Boynukalin K, Yuce K. Comparison of WHO and

endometrial intraepithelial neoplasia classifications in predicting the presence of
coexistent malignancy in endometrial hyperplasia. J Gynecol Oncol. 2010;21:97–
101.
2. Gol K, Saracoglu F, Ekici A, Sahin I. Endometrial patterns and endocri- nologic
characteristics of asymptomatic menopausal women. Gynecol Endocrinol.
2001;15:63–67. Opolskiene G, Sladkevicius P, Valentin L.
3. Prediction of endometrial malignancy in women with postmenopausal bleeding and
sonographic endometrial thickness R4.5 mm. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011;37:
232–240.
4. Epplein M, Reed SD, Voigt LF, Newton KW, Holt VL, Weiss NS. En- dometrial
hyperplasia risk in relation to characteristics and exposures that influence
endogenous hormone levels. Am J Epidemiol. 2008; 168:563–570.
5. Writing Group for the PEPI Trial. Effects of hormone replacement therapy on
endometrial histology in postmenopausal women: the Postmenopausal
Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA. 1996; 275:370–375
6. Chamlian DL, Taylor HB. Endometrial hyperplasia in young women. Obstet
Gynecol. 1970;36:659–666.
7. Azziz R, Woods KS, Reyna R, Key TJ, Knochenhauer ES, Yildiz BO. The
prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an un- selected
population. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:2745–2749.
8. FarquharCM,LethabyA,SowterM,VerryJ,BaranyaiJ.Anevaluation of risk factors for
endometrial hyperplasia in premenopausal women with abnormal menstrual
bleeding. Am J Obstet Gynecol. 1999;181: 525–529.
9. Fisher B, Costantino JP, Redmond CK, Fisher ER, Wickerham DL, Cronin WM.
Endometrial cancer in tamoxifen-treated breast cancer pa- tients: findings from the
National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) B-14. J Natl
Cancer Inst. 1994;86:527–537.
10.Runowicz CD, Costantino JP, Wickerham DL, et al. Gynecologic con- ditions in
participants in the NSABP breast cancer prevention study of tamoxifen and
raloxifene (STAR). Am J Obstet Gynecol. 2011;205: 535.e1–535.e5.
11.Aarnio M, Mecklin JP, Aaltonen LA, Nystrom-Lahti M, Jarvinen HJ. Life-time
risk of different cancers in hereditary non-polyposis colorec- tal cancer (HNPCC)
syndrome. Int J Cancer. 1995;64:430–433.
12.Gallagher EJ, LeRoith D. Diabetes, cancer, and metformin: connections of
metabolism and cell proliferation. Ann N Y Acad Sci. 2011;1243: 54–68.
13.Goldstein SR. Modern evaluation of the endometrium. Obstet Gynecol.
2010;116:168–176.
14.Rodriguez MH, Platt LD, Medearis AL, Lacarra M, Lobo RA. The use of
transvaginal sonography for evaluation of postmenopausal size and morphology.
Am J Obstet Gynecol. 1988;159:810–814.
15.American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Committee Opinion
No. 440. The role of transvaginal ultrasonography in the evaluation of
postmenopausal bleeding. Obstet Gynecol. 2009;114: 409–411.
16.Polyzos NP, Mauri D, Tsioras S, Messini CI, Valachis A, Messinis IE.
Intraperitoneal dissemination of endometrial cancer cells after hysteroscopy: a
systematic review and meta-analysis. Int J Gynecol Cancer. 2010;20:261–267.
17.Mutter GL, Endometrial Collaborative Group. Endometrial intraepithelial
 neoplasia (EIN): will it bring order to chaos? Gynecol Oncol. 2000; 76:287–290.
18.Amstrong AJ, Hurd WM, Elguero S, Barker NM, Zanotti KM. Diagnosis and
Management of Endometrial Hyperplasia. Jounrl of Minimally Invasive
Gynecology. 2012;19:562-71
19.Legro RS, Zaino RJ, Demers LM, et al. The effects of metformin and
rosiglitazone, alone and in combination, on the ovary and endometrium in
polycystic ovary syndrome. Am J Obstet Gynecol. 2007;196: 402.e1–402.e11.
19.Tan BK, Adya R, Chen J, Lehnert H, Sant Cassia LJ, Randeva HS. Metformin
treatment exerts antiinvasive and antimetastatic effects in human endometrial
carcinoma cells. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96: 808–816.
20.Salman MC, Usubutun A, Dogan NU, Yuce K. The accuracy of frozen section
analysis at hysterectomy in patients with atypical endometrial hyperplasia. Clin
Exp Obstet Gynecol. 2009;36:31–34.
21.Indermaur MD, Shoup B, Tebes S, Lancaster JM. The accuracy of fro- zen
pathology at time of hysterectomy in patients with complex atypical hyperplasia on
preoperative biopsy. Am J Obstet Gynecol. 2007;196: e40–e42.