Sebuah Penelitian Label Terbuka, Prospektif Acak Untuk Mengevaluasi

Kemanjuran Dan Keamanan Ekstrak Daun Carica Papaya Untuk

Trombositopenia Terkait Dengan Demam Berdarah Pada Subyek Anak-
Anak
BK Srikanth, Lakshminarayana Reddy, Sunita Biradar, Manjula Shamanna, Deepak D Mariguddi, and M
Krishnakumar

Abstrak

Tujuan

Trombositopenia pada demam dengue/dengue fever (DF) adalah komplikasi yang diketahui baik pada
orang dewasa maupun anak-anak. Manajemen DF terutama mencakup perawatan suportif simtomatik
dan intensif. Ada penelitian yang tersedia tentang kemanjuran dan keamanan ekstrak daun Carica papaya
(CPLE) pada pasien dewasa dengan DF. Namun, tidak ada penelitian yang diterbitkan tentang kemanjuran
dan keamanan CPLE pada kelompok usia anak. Oleh karena itu, penelitian ini dilakukan.

Metodologi

Sebuah Penelitian prospektif, label terbuka, terkontrol acak dilakukan pada subjek berusia antara 1 dan
12 tahun yang memiliki trombositopenia yang terkait dengan DF (NS-1 antigen positif) atau demam
berdarah dengue hemoragik (DBD) kelas I dan II. Semua peserta diacak ke dalam kelompok intervensi (n
= 147, sirup CPLE + terapi standar) dan kelompok kontrol (n = 147, hanya menerima terapi standar). Semua
subjek ditindaklanjuti setiap hari selama 5 hari dengan pemantauan jumlah darah.

Hasil

Sebanyak 285 subjek akhirnya dievaluasi untuk kemanjuran, dan sembilan drop out (tujuh di kelompok
kontrol dan dua di kelompok intervensi). Namun, semua 294 subjek dievaluasi untuk keamanan. Sirup
CPLE (Caripill) meningkatkan jumlah trombosit secara signifikan dibandingkan dengan kelompok kontrol
(P <0,05). Pada kelompok intervensi, jumlah trombosit meningkat dari hari ke 3: jumlah trombosit pada
hari ke 3 (jumlah trombosit rata-rata = 89.739,31, P = 0,030), hari 4 (jumlah trombosit rata-rata =
120,788,96, P = 0,019), dan hari 5 (rata-rata jumlah trombosit = 168.922,75 P = 0,023). Dua anak mengeluh
mual pada kelompok intervensi. Secara keseluruhan, sirup Caripill dapat ditoleransi dengan baik.

Kesimpulan

Sirup CPLE secara signifikan meningkatkan jumlah trombosit pada pasien DF pediatrik dan ditoleransi
dengan baik.

Kata kunci: Caripill, demam virus, trombosit, anak-anak, sirup, India

Pendahuluan
Dengue adalah infeksi virus akut yang terkait
dengan trombositopenia, yang merupakan
masalah kesehatan masyarakat yang besar di
India. Demam dengue (Dengue fever) adalah
penyakit parah yang menyerupai flu yang
menyerang semua kelompok umur termasuk
bayi, anak kecil, dan orang dewasa. DF
disebabkan oleh flavivirus yang ditularkan
terutama oleh nyamuk Aedes aegypti dan juga
oleh nyamuk Aedes albopictus.1 Di India, A.
aegypti adalah vektor utama di sebagian besar
wilayah perkotaan; Namun, A. albopictus juga
terlibat di banyak negara.
Manifestasi karakteristik DF adalah demam
tinggi terus menerus, sakit kepala, nyeri retro-
orbital, mialgia, artralgia, kecenderungan
hemoragik dalam bentuk petekie atau epistaksis,
trombositopenia, dan peningkatan nilai
hematokrit.13 Setelah periode inkubasi 4-10 hari
, ada onset gejala yang cepat dan biasanya ada
tiga fase dalam DF: fase demam, fase kritis, dan
fase pemulihan.
Demam berdarah adalah salah satu penyakit
yang ditularkan oleh nyamuk dengan cepat di
seluruh dunia. Ini adalah masalah kesehatan
masyarakat utama di seluruh wilayah tropis dan
subtropis di dunia. Pada dekade ini, insiden telah
meningkat baik di perkotaan maupun di
pedesaan. WHO memperkirakan bahwa
mungkin ada 50-100 juta infeksi dengue dan
setengah juta demam berdarah dengue (DBD) di
seluruh dunia setiap tahun, dengan tingkat
fatalitas kasus rata-rata sekitar 5% .4,5.
Sebanyak 3,6 miliar orang berada dalam risiko.
infeksi di 120 negara endemik dengue. Lebih dari
70% dari mereka yang berisiko tinggal di wilayah
Asia Pasifik, menjadikan wilayah ini pusat
kegiatan demam berdarah.6 Meningkatnya
beban demam berdarah telah menjadi masalah
serius di seluruh dunia. Dengue tersebar luas di
India, dan ledakan terjadi setiap tahun. Epidemi
pertama demam klinis seperti demam berdarah
dicatat di Vellore dari Tamil Nadu, dan epidemi
DF yang terbukti secara virologis pertama kali
terjadi di Kolkata dan Pantai Timur India pada
tahun 1963–1964.1,7–9. Sebagian besar kasus
dilaporkan dalam musim hujan dan pasca-musim
hujan.1,10 Epidemi luas yang menyebar luas
pertama dari DBD / Sindrom syok dengue (DSS)
terjadi di India pada tahun 1996, melibatkan
daerah-daerah di sekitar Lucknow dan Delhi dan
kemudian menyebar ke seluruh negara.1
Diagnosis DF adalah dilakukan dengan
mendeteksi antibodi IgM anti-DV atau dengan
antigen NS-1 dalam serum pasien tergantung
pada hari sakit.11 PCR bersarang tabung tunggal
digunakan untuk deteksi dan serotipe virus
dengue.12 Isolasi virus dengue dalam sel kultur
jaringan dan pengurutan juga dilakukan untuk
tujuan penelitian.13 Tidak ada pengobatan
khusus untuk demam berdarah; deteksi dini dan
perawatan suportif intensif adalah aspek
terpenting dari manajemen. Trombositopenia
biasanya terjadi pada fase kritis, dan jika
dibiarkan tanpa perawatan atau tidak diobati
dapat menyebabkan peningkatan morbiditas
dan mortalitas. Sampai sekarang, tidak ada
vaksin yang disetujui atau obat allopathic untuk
manajemen definitif DF. Beberapa laporan
anekdotal menyoroti persiapan ayurveda atau
herbal untuk mengobati trombositopenia pada
pasien dengan demam berdarah.
Fokus pada ekstrak daun Carica papaya (CPLE):
Pilihan terapi baru
C. pepaya adalah anggota keluarga Caricaceae
dan termasuk spesies dikotil, poligami, dan
diploid.14 C. daun pepaya digunakan dalam
pengobatan ayurveda sejak bertahun-tahun.
Penggunaannya sebagai agen anti-inflamasi,
untuk sifat penyembuhan luka, 15 antitumor
serta efek modulasi imun, 16 dan sebagai
antioksidan17 sedang dipelajari. Penelitian
keamanan untuk toksisitas kronis, subakut, dan
akut dilakukan pada CPLE dan terbukti aman
untuk dikonsumsi manusia berdasarkan
pedoman OECD.18 Beberapa gen telah terbukti
memengaruhi produksi trombosit, yaitu
arachidonate 12-lipoxygenase (ALOX 12) dan
reseptor faktor pengaktif trombosit (PTAFR).
Peningkatan aktivitas gen ini diperlukan untuk
produksi dan aktivasi trombosit. Gen ALOX 12
diekspresikan secara intens dalam
megakaryocytes, dan telah terbukti bertanggung
jawab untuk produksi asam 12-
hydroxyeicosatetraenoic (12-HETE) platelet
pada pasien yang diobati dengan ekstrak CPLE.
19 Pada megakaryocytes, gen PTAFR
diekspresikan, yang menunjukkan bahwa
mungkin merupakan prekursor untuk produksi
trombosit. Bukti klinis menunjukkan bahwa
ekstrak C. pepaya meningkatkan aktivitas PTFAR
sekitar 13 kali lipat dan aktivitas ALOX 12 15 kali
lipat, yang bertanggung jawab untuk
peningkatan produksi trombosit. 20–22 Dengan
mekanisme aksi yang mapan ini, di beberapa
negara ekstrak daun C. pepaya telah digunakan
pada penyakit DF.21,22 Namun, ada literatur
yang tersedia mengenai pilihan terapi untuk
manajemen trombositopenia yang diinduksi DF
pada kelompok usia anak. Oleh karena itu,
penelitian ini dilakukan untuk menilai
kemanjuran dan keamanan CPLE, untuk
trombositopenia yang terkait dengan DF pada
subjek anak.
Bahan dan Metode
Sebuah label terbuka, acak, Penelitian prospektif
dilakukan di Vijaynagar Institute of Medical
Sciences Hospital di mata pelajaran anak-anak
dengan demam berdarah (antigen NS1 positif)
yang terkait dengan trombositopenia atau DHF
tingkat I dan II.
Sebanyak 294 subyek diacak menjadi kelompok
intervensi dan kontrol masing-masing 147 orang.
Dua dikeluarkan dari kelompok intervensi sejak
mereka menarik diri dari penelitian dan diterima
di beberapa rumah sakit yang berbeda. Tujuh
dikeluarkan dari kelompok kontrol. Jadi, total
285 subjek dievaluasi (n = 145 pada kelompok
intervensi dan n = 140 pada kelompok kontrol).
Kedua kelompok dikelola dengan manajemen
standar. Selain itu, kelompok intervensi
menerima formulasi sirup CPLE (Caripill) sesuai
dengan kelompok umur: anak-anak berusia
antara 1 dan 5 tahun menerima 275 mg tiga kali
sehari dan anak-anak di atas 5 tahun menerima
550 mg tiga kali selama 5 hari. Kelompok kontrol
hanya menerima perawatan standar. Semua
subjek ditindaklanjuti dengan penghitungan
jumlah trombosit, sel darah merah (RBC), dan sel
darah putih (WBC) setiap hari selama 5 hari.
Kriteria inklusi untuk berpartisipasi dalam
penelitian ini adalah sebagai berikut. Laki-laki
dan perempuan berusia antara 1 dan 12 tahun,
yang dipastikan memiliki DF atau DHF tingkat I
dan II dengan tes antigen NS1 dan
trombositopenia dengan jumlah trombosit
30.000-100.000 / μL, dimasukkan dalam
penelitian ini. Subjek dengan tingkat
transaminase alanine awal tidak lebih dari tiga
kali dari batas atas kisaran normal dan bersedia
memberikan persetujuan untuk berpartisipasi
dalam penelitian dimasukkan dalam penelitian
ini.
Subjek dengan kadar DHF III dan IV, jumlah
trombosit kurang dari 30.000 / mL, subjek yang
telah menerima transfusi darah atau produk
darah selama penyakit saat ini, dan subjek
dengan idiopatik trombositopenia purpura (ITP),
leukemia, dan hemofilia dikeluarkan dari
penelitian. Juga, subyek yang memiliki kadar ALT
serum tiga kali lebih tinggi dari batas atas kisaran
normal (> 165 U / L) dan gangguan fungsi ginjal
dengan kreatinin serum> 1,5 mg / dL (pria) dan>
1,4 mg / dL (wanita) ) dikeluarkan dari
persidangan. Subjek yang berpartisipasi dalam
percobaan lain dengan obat yang diteliti dalam
waktu 1 bulan sebelum percobaan ini,
hipersensitif terhadap salah satu komponen
formulasi, dan adanya kondisi lain yang
membuat peneliti menyimpulkan bahwa subjek
tidak pantas untuk dimasukkan dalam penelitian
ini. Penelitian klinis dikeluarkan dari penelitian.
Hasil utama yang diukur adalah peningkatan
rata-rata jumlah trombosit dari tingkat awal
hingga akhir terapi (Hari 5); hasil sekunder
adalah perubahan dalam jumlah sel darah merah
dan sel darah merah dari tingkat awal sampai
akhir terapi (Hari 5) dan penilaian tolerabilitas
dan keamanan berdasarkan efek samping
seperti yang disebutkan oleh orang tua / wali dan
dievaluasi oleh peneliti.
Informed consent tertulis diperoleh dari orang
tua atau wali mereka. Komite etika kelembagaan
(Institut Ilmu Kedokteran, Bellary) Vijayanagara
telah diperoleh sebelum dimulainya penelitian,
dan uji coba telah terdaftar dalam pendaftaran
uji klinis, India (nomor registrasi CTRI: CTRI /
2018/03/012792). Diagram alur CONSORT
ditunjukkan pada Gambar 1.
Trombosit kedua kelompok dipantau setiap hari
bersama dengan jumlah RBC dan WBC. Semua
subjek dimonitor untuk setiap efek samping
selama periode penelitian.
Independent t-test digunakan untuk
menganalisis jumlah trombosit, RBC, dan WBC
rata-rata antara kelompok. Paired t-test
digunakan untuk membandingkan nilai rata-rata
dari parameter dalam kelompok intervensi
sebelum dan sesudah pengobatan (yaitu,
baseline dan pada akhir 5 hari). Tingkat
signifikansi ditetapkan pada nilai-P ≤0,05.
Hasil
Penelitian ini dilakukan pada 285 subjek anak
yang didiagnosis dengan demam berdarah
dengan trombositopenia; di antaranya, 145
subjek (77 laki-laki dan 68 perempuan)
dimasukkan dalam kelompok intervensi dan 140
subyek (66 laki-laki dan 74 perempuan) dalam
kelompok kontrol (Gambar 1).
Usia rata-rata pada kelompok intervensi adalah
7,43 ± 3,61 dan kelompok kontrol adalah 8,07 ±
2,92. Karakteristik demografis (usia rata-rata,
jenis kelamin, tinggi, dan berat) disebutkan pada
Tabel 1.
Pada kedua kelompok, subjek disajikan dengan
gejala demam berdarah, yaitu demam tinggi,
sakit kepala, ruam nyeri retro-orbital, dan nyeri
sendi, dan diagnosis dikonfirmasi dengan tes
antigen NS1. Rata-rata peningkatan jumlah
trombosit dianggap sebagai hasil utama, dan
peningkatan rata-rata dalam jumlah RBC dan
WBC dianggap sebagai hasil sekunder.
Hasil menunjukkan bahwa ada peningkatan yang
konsisten dalam jumlah trombosit pada
kelompok intervensi dan kelompok kontrol.
Pada kelompok intervensi, ada peningkatan yang
signifikan secara statistik dibandingkan dengan
kelompok kontrol. Peningkatan jumlah
trombosit pada kelompok intervensi secara
statistik signifikan pada Hari 3 (jumlah trombosit
rata-rata = 89.739,31 ± 29.973,62, P = 0,030),
Hari 4 (jumlah trombosit rata-rata = 120,788,96
± 36,404.03, P = 0,019), dan Hari 5 ( rerata
jumlah trombosit = 168.922,75 ± 49.706,55 P =
0,023; Gambar 2).
Sebagai bagian dari penilaian hasil sekunder,
peningkatan rata-rata dalam jumlah RBC dan
jumlah WBC dianalisis pada kelompok intervensi
dan kontrol. Telah diamati dalam penelitian
bahwa ada peningkatan jumlah sel darah merah
dan sel darah merah pada kedua kelompok;
Namun, peningkatan rata-rata secara statistik
tidak signifikan pada kelompok kontrol. Pada
kelompok intervensi, telah diamati bahwa
peningkatan rata-rata dalam jumlah RBC
ditemukan signifikan secara statistik pada Hari 5
(rata-rata jumlah RBC = 3,89 ± 0,45 × 106 / μL, P
= 0,03), dan peningkatan rata-rata dalam jumlah
WBC. secara statistik signifikan pada Hari 3
(jumlah WBC rata-rata = 4,74 ± 0,46 × 103 / μL, P
= 0,038), Hari 4 (jumlah WBC rata-rata = 5,42 ±
0,56 × 103 / μL, P = 0,047), dan Hari 5 (rata-rata
WBC hitung = 6,65 ± 0,65 × 103 / μL, P = 0,008).
Grafik perubahan rata-rata dalam jumlah RBC
dan jumlah WBC ditunjukkan pada Gambar 3 dan
dan 4, 4 masing-masing.
Semua 294 subjek dievaluasi untuk keamanan
dan tolerabilitas. Dua subjek mengeluh mual
pada kelompok intervensi. Secara keseluruhan,
sirup Caripill ditoleransi dengan baik di semua
mata pelajaran lainnya.
Pembahasan
Trombositopenia adalah komplikasi DF.yang
sudah dikenali
Trombositopenia sering ditandai dengan memar,
purpura pada lengan bawah, perdarahan tepat,
epistaksis, dan gusi berdarah. Penyebab penting
trombositopenia pada DF adalah penekanan
sumsum tulang pada tahap awal, diseminasi
koagulasi intravaskular, sekuestrasi platelet
perifer, destruksi platelet (antibodi antiplatelet).
Trombositopenia berat dikaitkan dengan
komplikasi seperti DBD dan DSS, dan jika tidak
diobati menyebabkan morbiditas dan mortalitas.
23,24
DF mempengaruhi semua kelompok umur dan
terutama kelompok usia anak-anak beresiko
tinggi.25 Bayi dengan DF biasanya mengalami
demam tinggi yang biasanya berlangsung 2-7
hari seperti terlihat pada anak-anak yang lebih
besar. Namun, dibandingkan dengan anak yang
lebih besar, gejala gastrointestinal seperti
muntah, diare, gejala saluran pernapasan
(hidung tersumbat, pilek, batuk, dan dispnea),
dan kejang demam lebih sering terjadi pada bayi
dengan demam berdarah.
Gambaran klinis dan temuan laboratorium bayi
yang terinfeksi dengue menjadi lebih menonjol
selama fase kritis ini. Petekie, perdarahan
membran mukosa (misalnya, hidung dan gusi),
dan perdarahan gastrointestinal dapat terjadi.
Leukopenia dan trombositopenia sering diamati
pada fase ini. Perkembangan penyakit dengue
pada bayi sama dengan perkembangan anak-
anak selama fase pemulihan.25
Penelitian ini adalah salah satu Penelitian
pertama yang mengevaluasi CPLE pada pasien
anak dengan DF. Penelitian yang dilakukan pada
pasien dewasa dengan demam berdarah
menunjukkan bahwa CPLE mengalami
peningkatan yang signifikan (P <0,01) dalam
jumlah trombosit selama durasi terapi, pada
pasien-pasien DF, yang mengkonfirmasi bahwa
CPLE mempercepat peningkatan jumlah
trombosit dibandingkan dengan kelompok
kontrol.
Lebih lanjut, penelitian yang dilakukan oleh
banyak komponen aktif dari ekstrak C. pepaya
menghambat penghancuran platelet yang
dimediasi oleh kekebalan tubuh, penekanan
sumsum tulang, dan menstabilkan membran sel
yang terinfeksi dalam demam berdarah. Ekstrak
daun pepaya meningkatkan jumlah trombosit
pada Hari 3 dengan penurunan kebutuhan
transfusi trombosit. Obat itu tidak menghasilkan
efek samping utama
Dalam penelitian ini, hasil yang serupa diamati
pada pasien anak dengan demam berdarah.
Sirup CPLE (Caripill) meningkatkan jumlah
trombosit secara signifikan dibandingkan
dengan kelompok kontrol (P <0,05). Pada
kelompok intervensi, jumlah trombosit
meningkat dari Hari 3 dan seterusnya: jumlah
trombosit pada Hari 3 (jumlah trombosit rata-
rata = 89,739,31, P = 0,030), Hari 4 (jumlah
trombosit rata-rata = 120,788,96, P = 0,019), dan
Hari 5 (trombosit rata-rata) hitung = 168.922,75
P = 0,023).
Sirup Caripill mungkin berdampak positif pada
jumlah RBC dan WBC pada subjek pediatrik
dengan DF berdasarkan hasil penelitian. Sirup
caripill dapat ditoleransi dengan baik oleh semua
pasien. Tidak ada efek samping utama yang
dilaporkan.
Kesimpulan
Dalam label terbuka ini, Penelitian prospektif
acak, sirup CPLE (Caripill) terbukti meningkatkan
jumlah trombosit rata-rata dalam
trombositopenia yang terkait dengan DF pada
subjek anak. Sirop ditoleransi dengan baik, dan
dapat menambah armamentarium terapeutik
dalam pengelolaan DF sebagai terapi suportif.