Insidensi dan Risiko Penyakit Radang Usus Buntu pada Pasien Psoriasis —

Studi Kelompok 20-Tahun di Seluruh Negeri

Pada pasien psoriasis, tingkat kejadian penyakit Crohn (CD) dan kolitis ulserativa
(UC) telah meningkat dalam studi epidemiologis dan uji klinis tertentu, namun
hubungannya masih kurang dipahami. Kami mempelajari kohort nasional 20 tahun
dari 235.038 orang dewasa Denmark dengan psoriasis dan kelompok referensi 1: 1
yang cocok. Kurang dari 1% pasien psoriasis mengembangkan CD atau UC selama
masa tindak lanjut. Tingkat insiden CD tertinggi untuk wanita yang lebih muda
dengan psoriasis dan pasien dengan arthritis psoriatik bersamaan, sedangkan pria
dengan psoriasis memiliki tingkat kejadian UC yang tinggi dibandingkan dengan
rekan non-psoriasis mereka. Rasio hazard yang disesuaikan dari CD adalah 1,84
(interval kepercayaan 95% [CI] ¼ 1,47e2,29) dan 2,38 (95% CI ¼ 1,62e3,49) di
antara pasien psoriasis yang diobati dengan terapi nonbiologis topikal dan sistemik,
masing-masing. Tidak ada kasus CD pasti yang terjadi selama terapi biologis. Untuk
UC, rasio hazard yang disesuaikan adalah 1,49 (95% CI ¼ 1.29e1.72), 1.51 (95% CI
¼ 1.14e2.01), dan 1.23 (95% CI ¼ 0.39e3.86, P ¼ 0.7197) untuk pasien psoriasis
masing-masing menerima terapi topikal, nonbiologis sistemik, dan biologis. Waktu
untuk diagnosis CD (tetapi bukan UC) secara signifikan lebih lama untuk pasien
psoriasis dibandingkan dengan populasi umum, dan pasien yang menerima
pengobatan sistemik memiliki waktu paling lama untuk CD dan UC. Psoriasis
dikaitkan dengan peningkatan risiko CD dan UC. Faktor risiko tertentu termasuk seks
dan radang sendi psoriatik.

PENGANTAR
Psoriasis adalah penyakit kulit inflamasi kronis umum yang ditandai oleh infiltrat sel
T helper, terutama dengan sel T helper tipe 1 dan T helper tipe 17, dan ekspresi IL-17,
IL-23, dan TNF-a. Secara klinis, psoriasis ditandai oleh plak berwarna keperakan,
bersisik, dan eritematosa yang tersebar luas atau terlokalisir dengan batas simetris.
 Studi epidemiologis telah membentuk hubungan yang kuat antara psoriasis
dan penyakit Crohn (CD) dan ulcerative colitis (UC), dengan peningkatan risiko CD
dan UC pada pasien dengan psoriasis dan sebaliknya (Egeberg et al., 2016; Eppinga
et al., 2017) . CD dan UC mewakili dua bentuk penyakit radang usus (IBD) dan
diyakini terjadi sebagai respons inang terhadap mikroba usus pada individu yang
memiliki kecenderungan genetik (Abraham dan Cho, 2009). IBD biasanya terjadi
pada individu berusia 15e30 tahun, meskipun dapat terjadi pada usia berapa pun
(Loftus dan Sandborn, 2002). Memang, tidak hanya psoriasis dan IBD berbagi lokus
risiko genetik yang penting, mereka juga memiliki tumpang tindih penting dalam
jalur inflamasi mereka (Ellinghaus et al., 2012; Fiorino dan Omodei, 2015).
Dalam beberapa tahun terakhir, kemajuan signifikan telah dibuat dalam
pemahaman dan pengobatan psoriasis dan IBD, dan berbagi jalur inflamasi telah
memungkinkan pengobatan simultan dari kedua penyakit dengan biologik yang
menargetkan TNF-a dan IL-12/23. Namun, meskipun biologik yang menghambat
jalur IL-17 telah terbukti manjur untuk pengobatan psoriasis dan arthritis psoriatik
(PsA) (Frieder et al., 2018), kekhawatiran telah dikemukakan mengenai potensi
mereka untuk memperburuk IBD yang ada atau bahkan mungkin mendorong CD atau
UC pertama kali (Egeberg, 2016; Hueber et al., 2012; Reich et al., 2017; Targan et al.,
2016; van de Kerkhof et al., 2016).
Data tentang tingkat kejadian (IR) CD dan UC di antara pasien psoriasis
dalam uji klinis telah bertentangan dan sulit untuk dibandingkan dengan IR dari studi
pengamatan, karena karakteristik pasien dan metode diagnostik sering sangat
berbeda. Tujuan dari penelitian nasional ini adalah untuk memeriksa kejadian dan
risiko CD dan UC pada pasien dengan psoriasis yang diobati dengan terapi topikal,
nonbiologis sistemik, dan biologis dan untuk memberikan data spesifik strata pada
IBD.

HASIL
Kohort penelitian terdiri dari total 235.038 pasien dengan psoriasis dan 235.038
individu non-psoriasis yang cocok dari populasi umum, semua tanpa riwayat CD atau
UC pada awal. Di antara pasien yang menerima pengobatan topikal atau terapi
nonbiologis sistemik dan populasi umum, terdapat sedikit dominasi perempuan,
sedangkan mayoritas pasien yang diobati secara biologis adalah laki-laki (Tabel 1).
Usia rata-rata pada awal lebih rendah di antara pasien yang menerima pengobatan
dengan biologi selama penelitian dibandingkan dengan pasien psoriasis yang
menerima terapi nonbiologis topikal atau sistemik. Riwayat keluarga yang positif
(pada kerabat tingkat pertama) dari IBD sedikit lebih sering di antara pasien dengan
psoriasis, dengan perkiraan yang sebanding di antara pasien yang menerima terapi
topikal, nonbiologis sistemik, dan terapi biologis. Pasien dengan psoriasis memiliki
prevalensi merokok, penyalahgunaan alkohol, dan komorbiditas medis yang lebih
tinggi dibandingkan dengan populasi umum (Tabel 1).
Penyakit Crohn
Selama periode penelitian, total 257/464/664 dan 124/252/383 kasus CD pasti /
mungkin / kemungkinan terjadi masing-masing di antara pasien dengan psoriasis dan
populasi umum (Gambar 1 dan Tabel 2). IR (per 10.000 orang-tahun) CD pasti adalah
1,55 (interval kepercayaan 95% [CI] ¼ 1,37e1,76) di antara pasien dengan psoriasis
dan 0,79 (95% CI ¼ 0,67e0,95) pada usia dan jenis kelamin. populasi umum yang
cocok. Stratifikasi dengan pengobatan psoriasis, IR CD pasti adalah 1,96 (95% CI-
1,40e2.75) di antara mereka yang menerima terapi nonbiologis sistemik dan 1,51
(95% CI-1,32e1,73) di antara pasien yang menerima pengobatan topikal. IR dari CD
pasti / mungkin / kemungkinan di antara pasien psoriasis dengan dan tanpa PsA
bersamaan disajikan dalam Tabel Tambahan S1 online. Insidensi CD menurun dengan
bertambahnya usia (lihat Tabel S2 Tambahan online). Setelah penyesuaian untuk
faktor pembaur yang potensial, psoriasis secara signifikan dikaitkan dengan
peningkatan risiko CD pasti (rasio hazard yang disesuaikan [aHR] ¼ 1,88, 95% CI ¼
1,51e2,34), kemungkinan CD (aHR ¼ 1,74, 95% CI ¼ 1,49e2 .03), dan kemungkinan
CD (aHR ¼ 1.63, 95% CI ¼ 1.44e1.85), masing-masing. Meskipun risiko CD
meningkat pada pasien yang menerima pengobatan nonbiologis topikal dan sistemik,
aHR CD tidak meningkat secara signifikan pada pasien yang diobati dengan terapi
biologis, terlepas dari ada atau tidaknya PsA (Tabel 3), meskipun ukuran sampel
pasien yang diobati dengan biologik jauh lebih kecil daripada modalitas pengobatan
lainnya. Membatasi analisis PsA untuk pasien yang diagnosisnya telah diverifikasi
oleh rheumatologist, aHR CD adalah 2,90 (95% CI ¼ 1,61e5,22).

Kolitis ulserativa
Selama periode penelitian, masing-masing 504/870/1274 dan 325/546/778 pasien
dengan psoriasis dan rujukan populasi umum, mengembangkan UC yang pasti /
mungkin / mungkin. Insiden UC yang pasti adalah 3,17 (95% CI ¼ 2.90e3.46) di
antara pasien dengan psoriasis dan 2.08 (95% CI ¼ 1.87e2.32) pada populasi umum.
IR yang sebanding terlihat di antara pasien yang menerima terapi nonbiologis topikal
dan sistemik, sedangkan IR yang lebih rendah (walaupun dengan CI yang lebar dan
tumpang tindih) terlihat untuk psoriasis yang diobati dengan biologis (Tabel 2). IR
dalam kelompok umur yang berbeda disajikan dalam Tabel Tambahan S3 online.
Dalam model yang disesuaikan, ada peningkatan risiko UC yang signifikan pada
pasien dengan psoriasis (UC yang pasti: aHR ¼ 1,49, 95% CI ¼ 1,30e1,71),
walaupun risiko UC yang pasti mencapai signifikansi statistik hanya pada pasien
tanpa PsA (aHR). ¼ 1.50, 95% CI ¼ 1.30e1.73) tetapi tidak pada pasien dengan PsA
bersamaan (aHR ¼ 1.29, 95% CI ¼ 0.85e1.98, P ¼ 0.2341) (Tabel 4). Di antara
pasien psoriasis dengan rheumatologist diverifikasi PsA, aHR dari UC adalah 1,22
(95% CI ¼ 0,80e1.87, P ¼ 0,3589).

Distribusi dan karakteristik

Penggunaan terapi nonbiologis sistemik dan biologis yang berbeda disajikan dalam
Tabel Tambahan S4 online. Di antara pasien dengan IBD pasti, rasio UC-to-CD
adalah 2,8 pada populasi umum dan 2,3 pada pasien dengan psoriasis (P = 0,105).
Perkiraan IR spesifik usia tertinggi (per 10.000 orang-tahun) CD adalah pada wanita
dengan psoriasis lebih muda dari 30 tahun (estimasi IR IR 4,28, 95% CI ¼
3,14e5.83), sedangkan estimasi IR tertinggi UC terlihat. pada pria dengan psoriasis
berusia 30e40 tahun (perkiraan IR ¼ 5,13; 95% CI ¼ 3,36e6,81) (Gambar 2a dan b).
Anehnya, waktu rata-rata untuk diagnosis CD, tetapi bukan UC, secara signifikan
lebih lama di antara pasien dengan psoriasis, dibandingkan dengan populasi umum,
bahkan di antara pasien yang hanya menerima terapi topikal (lihat Tabel Tambahan
S5 online). Namun, untuk pasien yang menerima terapi sistemik nonbiologis dan
terutama biologis, waktu untuk diagnosis CD dan UC secara signifikan lebih lama
daripada populasi umum. Di antara pasien dengan IBD yang pasti, 66,6% pasien CD
dan 75,8% pasien UC memiliki data yang menentukan lokasi anatomi, sedangkan
pasien yang tersisa dicatat sebagai "tidak ditentukan" (Klasifikasi Penyakit
Internasional, revisi ke-10 [ICD10] kode K50.9 dan K51 0,9, masing-masing).
Meskipun ada beberapa perbedaan numerik dalam keterlibatan anatomi CD atau UC
antara pasien dengan psoriasis dan populasi umum, tidak ada perbedaan ini yang
signifikan secara statistik (Tabel 5). Di antara pasien yang mengembangkan CD pasti,
9,8% (psoriasis) dan 16,5% (populasi umum) memiliki riwayat keluarga baik CD atau
UC (P ¼ 0,127), sedangkan riwayat keluarga positif terlihat pada 7,0% (psoriasis) dan
8,2% ( populasi umum) dari individu yang mengembangkan UC yang pasti selama
penelitian, masing-masing (P ¼ 0,612). Menggunakan pasien tanpa psoriasis sebagai
referensi, risiko CD, tetapi bukan UC, lebih tinggi di antara pasien dengan durasi
psoriasis yang lebih lama (lihat Tabel Tambahan S6 online). Analisis sensitivitas
dengan penyesuaian tambahan untuk penggunaan obat antiinflamasi nonsteroid,
antibiotik sistemik, dan kontrasepsi oral menghasilkan temuan yang serupa
dibandingkan dengan analisis utama kami (lihat Tabel Tambahan S7 online). Selain
itu, penggunaan populasi referensi yang berbeda di mana individu non-psoriasis
diminta telah terlihat dalam sistem perawatan kesehatan Denmark dalam waktu 30
hari pada tanggal indeks pasien psoriasis yang sesuai tidak secara signifikan
mengubah temuan analisis utama kami (lihat Tabel Tambahan S8 on line).
DISKUSI
Dalam studi kohort nasional yang mencakup dua dekade, kami menemukan
peningkatan risiko CD dan UC yang signifikan di antara pasien dengan psoriasis.
Tidak ada perbedaan yang terlihat pada lokasi IBD anatomi antara pasien psoriasis
dan populasi umum. Risiko CD yang lebih tinggi (tetapi bukan UC) terlihat dengan
durasi psoriasis yang lebih lama. Sejalan dengan temuan kami, penelitian Denmark
sebelumnya menemukan hubungan positif antara psoriasis dan risiko CD dan UC,
meskipun IBD tidak terbatas pada diagnosis yang dibuat oleh gastroenterologis
(Egeberg et al., 2016). Selain itu, penelitian itu dikumpulkan bersama-sama
menggunakan terapi sistemik nonbiologis dan biologis tertentu (yaitu, retinoid,
psoralens, etanercept, dan ustekinumab) tetapi tidak menilai hubungan dengan
sejumlah modalitas pengobatan yang sering digunakan lainnya (termasuk
metotreksat, siklosporin, apremilast, infliximab, infliximab). , adalimumab, dan
secukinumab). Oleh karena itu penelitian ini memperluas literatur yang ada, tidak
hanya dengan menggunakan kriteria IBD yang lebih ketat (pasti / mungkin /
mungkin) tetapi juga dengan menunjukkan perkiraan risiko spesifik di antara pasien
yang menerima terapi topikal (psoriasis ringan), terapi non-biologis sistemik (sedang
hingga sedang). psoriasis berat), pengobatan biologis (sebagian besar psoriasis
parah). Namun, hanya sedikit pasien (n = 2.187) yang diobati dengan biologik,
sehingga membatasi interpretasi risiko IBD pada pasien ini. Sejak diperkenalkan,
adalimumab dan ustekinumab telah menjadi biologik yang paling sering digunakan
untuk psoriasis di Denmark (Egeberg et al., 2018a), yang dapat menjelaskan
kurangnya hubungan dengan IBD dalam kelompok yang ditangani secara biologis,
karena obat ini juga dapat mengurangi gejala IBD. Akibatnya, pasien yang menerima
pengobatan biologis untuk psoriasis mereka akan mengalami lebih sedikit gejala IBD
dan karenanya akan lebih kecil kemungkinannya untuk didiagnosis dengan IBD. Di
sisi lain, karena penelitian telah melaporkan bahwa multiple sclerosis kurang parah
pada pasien dengan IBD bersamaan (Zephir et al., 2014), dan tergoda untuk
berspekulasi bahwa psoriasis yang lebih ringan memang mungkin lebih kuat terkait
dengan IBD juga. Memang, satu penelitian sebelumnya melaporkan bahwa pasien
dengan psoriasis dan IBD bersamaan memiliki fenotipe psoriasis yang lebih ringan
dibandingkan dengan pasien psoriasis tanpa IBD, sedangkan pasien dengan CD dan
psoriasis bersamaan memiliki CD yang lebih parah dibandingkan dengan pasien
tanpa psoriasis (Eppinga et al., 2017). Sejalan dengan hal ini, dapat dipastikan bahwa
meskipun psoriasis sedikit lebih sering terjadi pada wanita, wanita cenderung
memiliki psoriasis yang lebih ringan daripada pria (Hagg et al., 2017). Dalam
penelitian kami, ada perbedaan jenis kelamin yang mencolok, misalnya, insiden CD
yang lebih tinggi pada wanita dengan psoriasis (Gambar 2). Seks perempuan juga
merupakan faktor risiko untuk komplikasi seperti kolektomi di antara pasien IBD
(Burisch et al., 2017), dan penelitian yang sangat baru menemukan risiko CD lebih
rendah pada perempuan dibandingkan laki-laki di masa kanak-kanak tetapi risiko
perempuan lebih tinggi setelah usia 25 tahun. (Shah et al., 2018), menyoroti
pentingnya perbedaan jenis kelamin yang diamati ini. Meskipun pasien psoriasis
cenderung merokok lebih dari populasi umum, merokok dapat memperburuk CD
sementara memiliki efek menguntungkan pada UC (van der Heide et al., 2009).
Tingginya peningkatan risiko CD dan UC di antara pasien psoriasis dengan PsA
bersamaan dapat, setidaknya sebagian, dijelaskan oleh lokus risiko genetik bersama
seperti IL12B, 5q31, IL23R, dan IL2 / IL21 (Roberson dan Bowcock, 2010). Dalam
program pengembangan klinis masing-masing, kejadian IBD di antara pasien yang
diobati dengan IL-17 inhibitor secara mencolok lebih tinggi dari apa yang kami amati
dalam populasi psoriasis kami. Perbandingan antar-studi IR mungkin menantang,
karena metode diagnostik yang berbeda dapat diterapkan. Sebagai contoh, selama
program uji klinis ixekizumab, ajudikasi dilakukan dengan menggunakan metodologi
yang diterapkan dalam Registre Epidemiologiquedes Maladies de l'Appareil Digestif
(EPIMAD) yang sudah mapan (Gower-Rousseau et al., 1994), sedangkan identifikasi
CD dan UC dalam uji coba secukinumab adalah "berdasarkan kriteria pencarian luas
yang disesuaikan" (van de Kerkhof et al., 2016, hal 89). Meskipun demikian, dari
program pengembangan klinis mereka, dilaporkan bahwa IR (ditampilkan di sini per
10.000 orang-tahun) CD adalah 11 (95% CI ¼ 5e23) untuk ixekizumab (Reich et al.,
2017), 11 (95% CI ¼ 2e32) untuk secukinumab (van de Kerkhof et al., 2016), dan 20
(95% CI tidak dilaporkan) untuk brodalumab (Lebwohl et al., 2015), dengan IR dari
UC menjadi 19 (CI 95% ¼ 11e23) untuk ixekizumab (Koreksi, 2017; Reich et al.,
2017) dan 15 (95% CI ¼ 4e38) untuk secukinumab (van de Kerkhof et al., 2016).
Namun, meskipun kejadian CD dan UC dapat meningkat dengan penggunaan
antibodi yang menargetkan IL-17, risiko absolut yang terkait dengan obat ini tetap
rendah. Meskipun alasan pasti untuk peningkatan risiko masih belum jelas,
penghambatan IL-17 telah terbukti melemahkan penghalang epitel usus, sehingga
menyebabkan peningkatan peradangan gastrointestinal (Lee et al., 2015; Maxwell et
al., 2015). Meskipun penelitian ini dapat membantu menempatkan data uji klinis ini
ke dalam konteks, kami menekankan bahwa penelitian ini tidak ditujukan untuk
menilai risiko IBD terkait dengan obat tertentu.
Beberapa kekuatan dan keterbatasan studi ini memerlukan diskusi. Pengecualian IBD
yang dikonfirmasi atau dicurigai sebelum penelitian dimulai memungkinkan
perbandingan yang lebih langsung dengan IR yang diamati dalam uji klinis,
sedangkan dimasukkannya diagnosis IBD yang memungkinkan memungkinkan
perbandingan dengan uji klinis di mana kasus-kasus IBD potensial yang tidak dapat
secara pasti dipastikan menjadi CD atau UC dimasukkan. Selain itu, kemungkinan
IBD dapat mencakup pasien dengan gejala gastrointestinal yang tidak spesifik yang
mungkin merupakan sindrom iritasi usus atau kondisi gastroenterologis lainnya yang
tidak memenuhi kriteria diagnostik formal CD atau UC dan mungkin merupakan
representasi yang lebih realistis dari keluhan gastrointestinal yang dilaporkan pasien,
misalnya , ketika berkonsultasi dengan dokter kulit. Namun, walaupun kami
mendefinisikan kasus CD dan UC yang pasti sebagai pasien yang diagnosisnya
dipastikan oleh ahli gastroenterologi, kami tidak memiliki informasi tentang kriteria
diagnostik spesifik yang menjadi dasar diagnosis, termasuk data seperti temuan
endoskopi dan sampel histologi gastrointestinal. Selain itu, dalam program uji klinis
psoriasis untuk ixekizumab, ajudikasi dilakukan sesuai dengan definisi EPIMAD,
sedangkan kasus IBD kami tidak, dan meskipun IR kami mungkin lebih tepat untuk
perbandingan langsung dengan mereka yang dari uji klinis, perbedaan definisi ini
harus perlu diingat ketika menafsirkan temuan kami. Lebih jauh, deskripsi sejarah
keluarga IBD dibatasi oleh fakta bahwa informasi tentang kerabat biologis sejati tidak
selalu dicatat, misalnya, dalam kasus adopsi atau migrasi. Akhirnya, kami memiliki
sekitar 8,100 orang-tahun yang terpajan pada biologi selama penelitian kami (76,4
orang-tahun adalah untuk secukinumab), yang dapat membatasi penafsiran temuan
kami dalam kelompok yang diobati secara biologis, dan terutama berkaitan dengan
risiko IBD pada pasien. menerima terapi anti-IL-17.
Sebagai kesimpulan, kami menemukan peningkatan risiko CD dan UC pada pasien
dengan psoriasis. Pasien dengan PSA bersamaan memiliki risiko CD tertinggi tetapi
tidak UC. Jenis kelamin wanita dan PsA adalah faktor risiko yang nyata untuk IBD.
Pasien yang menerima terapi biologis untuk psoriasis tidak memiliki peningkatan
risiko IBD dibandingkan dengan populasi umum, kemungkinan karena banyak
biologik anti psoriatik (mis., Adalimumab, infliximab, dan ustekinumab) juga efektif
dalam mengobati gejala IBD, sehingga menunda waktu untuk diagnosis. Meskipun
rujukan tepat waktu mungkin sesuai pada pasien dengan keluhan gastrointestinal
yang konsisten dengan IBD, risiko absolut terkait CD dan UC tetap rendah.
MATERIAL DAN METODE
Persetujuan studi diperoleh dari Badan Perlindungan Data Denmark. Studi
pendaftaran tidak memerlukan persetujuan etis di Denmark.

Sumber data dan populasi penelitian

Data administrasi dan perawatan kesehatan yang dikumpulkan secara rutin di
Denmark dapat dihubungkan pada tingkat individu untuk tujuan penelitian
menggunakan nomor identifikasi unik yang ditugaskan untuk semua penduduk saat
lahir atau bermigrasi (Schmidt et al., 2014). Sistem perawatan kesehatan yang
didukung pajak menyediakan akses tanpa batas ke perawatan kesehatan, termasuk
dokter umum dan rumah sakit, untuk semua penduduk Denmark. Semua rawat inap
dan konsultasi rawat jalan dicatat dalam Daftar Pasien Nasional Denmark sesuai
dengan modifikasi Denmark dari ICD-10 (Andersen et al., 1999). Obat-obatan yang
diberikan selama masuk rumah sakit, atau dibagikan dari klinik rumah sakit (mis.,
Terapi biologis) juga dicatat dalam register ini, sedangkan semua resep yang
dibagikan dari apotek terdaftar dalam Daftar Denmark Statistik Produk Obat-obatan
(Gaist et al., 1997). Layanan perawatan primer, termasuk dokter umum dan klinik
swasta, dicatat dalam Daftar Layanan Kesehatan Nasional Denmark (Andersen et al.,
2011). Data tentang merokok dan penyalahgunaan alkohol dikumpulkan oleh
algoritma pencarian data, seperti yang dijelaskan sebelumnya (Egeberg et al., 2018b).
Informasi tentang pendapatan rumah tangga yang dilaporkan pajak dicatat oleh
Statistics Denmark (Baadsgaard dan Quitzau, 2011), dan informasi tentang usia, jenis
kelamin, statistik vital, dan status migrasi tersedia dari Sistem Registrasi Sipil
(Schmidt et al., 2014).
Dari populasi sumber yang terdiri dari semua orang dewasa Denmark (<18 tahun)
antara 1 Januari 1997, dan 31 Desember 2016, kami mengidentifikasi semua pasien
dengan kode yang dicatat konsisten dengan psoriasis, seperti yang dijelaskan
sebelumnya (Egeberg et al., 2018b). Awal studi untuk pasien adalah tanggal pertama
kali terjadinya psoriasis atau ulang tahun ke 18 mereka, mana yang lebih dulu. Pasien
ditindaklanjuti sampai yang pertama dari 31 Desember 2016; kematian; migrasi; atau
terjadinya titik akhir. Pasien dicocokkan (tanggal lahir dan jenis kelamin) dengan
individu populasi umum dalam rasio 1: 1. Tanggal indeks (tanggal mulai studi) untuk
individu yang cocok adalah sama dengan untuk pasien psoriasis yang sesuai. Untuk
memastikan bahwa kami hanya menangkap IBD onset baru selama masa tindak
lanjut, subjek penelitian dikeluarkan jika mereka telah menerima diagnosis IBD yang
dikonfirmasi atau dicurigai kapan saja sebelum tanggal indeks. The Memperkuat
Pelaporan Studi Observasional dalam rekomendasi Epidemiologi digunakan untuk
melakukan dan melaporkan penelitian ini (von Elm et al., 2007).

Titik akhir
Titik akhir IBD primer adalah diagnosis pertama kali CD (ICD-10 K50) atau UC
(ICD-10 K51). Diagnosis IBD dikategorikan ke dalam IBD yang pasti, kemungkinan
IBD, dan kemungkinan IBD. IBD pasti termasuk hanya pasien yang menerima
diagnosis IBD (CD atau UC) yang diverifikasi oleh ahli gastroenterologi dan tidak
memiliki diagnosis UC berikutnya (untuk pasien dengan CD pasti) atau CD (untuk
pasien dengan UC pasti). Kemungkinan IBD termasuk pasien yang melakukan
diagnosa IBD baik oleh ahli gastroenterologi, ahli bedah perut, atau spesialis penyakit
dalam. Kemungkinan IBD termasuk diagnosa dokter IBD (dikonfirmasi atau
dicurigai), terlepas dari spesialisasi.

Analisis statistik
Karakteristik deskriptif disajikan sebagai mean dan standar deviasi untuk variabel dan
frekuensi kontinu dan sebagai persentase untuk variabel kategori. Pasien dibagi
menjadi beberapa kelompok dan dikategorikan berdasarkan penggunaan perawatan
yang diresepkan khusus untuk pengobatan psoriasis mereka dan dibagi menjadi
kelompok-kelompok berikut: (i) pengobatan topikal atau tanpa pengobatan, (ii)
pengobatan nonbiologis sistemik, dan (iii) pengobatan biologis. Pengobatan topikal
termasuk kortikosteroid topikal dan / atau analog vitamin D topikal. Pengobatan
nonbiologis sistemik termasuk metotreksat, siklosporin, acitretin, dan apremilast.
Perawatan biologis termasuk adalimumab, etanercept, infliximab, ustekinumab, dan
secukinumab. Untuk menilai secara akurat dampak pengobatan psoriasis, obat ini
dimasukkan hanya jika diresepkan secara khusus untuk psoriasis. Untuk memastikan
alokasi waktu risiko yang tepat dan untuk mengeksplorasi hubungan temporal, terapi
psoriasis tersebut dimasukkan sebagai variabel yang bervariasi waktu, di mana pasien
dapat berkontribusi waktu risiko dalam kelompok pengobatan topikal sampai mereka
menerima pengobatan nonbiologis atau biologis sistemik pertama mereka (jika
sesuai). Demikian pula, pasien dianggap terpapar dalam kelompok sistemik
nonbiologis hanya sampai mereka beralih ke biologik, di mana pada saat itu mereka
akan menyumbangkan waktu-risiko pada kelompok yang diberi terapi biologis. Kami
mempresentasikan IR per 10.000 orang-tahun pajanan dan menghitung aHRs (di
mana usia, jenis kelamin, status sosial ekonomi, merokok, dan penyalahgunaan
alkohol dipertimbangkan) melalui model regresi Cox. Status sosial ekonomi dihitung
sebagai indeks standar usia (kuintil) berdasarkan pendapatan rumah tangga tahunan
rata-rata dalam 5 tahun terakhir sebelum studi dimulai. IR dan SDM disajikan secara
keseluruhan dan dalam strata berdasarkan ada atau tidaknya PsA dan dalam kelompok
usia. Kami melakukan analisis sensitivitas dengan penyesuaian tambahan untuk
penggunaan obat antiinflamasi nonsteroid, antibiotik sistemik, dan kontrasepsi oral.
Untuk memastikan bahwa temuan kami tidak semata-mata dijelaskan oleh perbedaan
dalam penggunaan perawatan kesehatan, kami juga melakukan analisis sensitivitas di
mana populasi referensi diambil sampelnya dari orang tanpa psoriasis yang terlihat
dalam sistem perawatan kesehatan Denmark dalam waktu 30 hari dari tanggal indeks
untuk masing-masing pasien psoriasis. Asumsi model, termasuk tidak adanya
interaksi antara kovariat model, diuji dan terbukti valid kecuali dinyatakan
sebaliknya. Semua tes statistik dilakukan dengan menggunakan tingkat signifikansi
0,05, dan hasilnya dilaporkan dengan interval kepercayaan 95% (CI), jika berlaku.
Semua analisis dilakukan dengan menggunakan perangkat lunak statistik SAS, versi
9.4 (SAS Institute, Cary, NC) dan perangkat lunak STATA, versi 13.0 (StataCorp,
College Station, TX).

KONFLIK KEPENTINGAN
Di luar karya yang diajukan, AE telah menerima dana penelitian dari Pfizer, Eli Lilly,
Denmark National Psoriasis Foundation, dan Kgl Hofbundtmager Aage Bang
Foundation dan honorarium sebagai konsultan dan / atau pembicara dari Almirall;
Leo Pharma; Samsung Bioepis Co, Ltd; Pfizer; Eli Lilly; Novartis; Galderma; dan
Janssen Pharmaceuticals. Di luar pekerjaan yang disampaikan, JPT didukung oleh
hibah tidak terbatas dari Lundbeck Foundation dan telah menerima honorarium
pembicara dari Galderma, Sanofi-Genzyme, LEO Pharma, dan MEDA; telah
menghadiri pertemuan dewan penasihat untuk Roche, Eli Lilly, dan Sanofi-Genzyme;
dan adalah seorang penyelidik untuk LEO Pharma dan Eli Lilly. Di luar pekerjaan
yang disampaikan, JB melaporkan biaya pribadi dari AbbVie, Janssen-Cilag, Celgene,
MSD, Pfizer, dan Takeda dan dukungan non finansial dari Calpro. Di luar karya yang
diajukan, J-FC telah melayani sebagai konsultan atau anggota dewan penasihat untuk
Abbvie, Amgen, Boehringer Ingelheim Celgene Corporation, Celltrion, Enterome,
Ferring, Genentech, Janssen dan Janssen, Eli Lilly, Medimmune, Merck & Co.,
Pfizer, Protagonis, Genom Kedua, Seres, Shire, Takeda, dan Theradiag; telah menjadi
pembicara untuk Abbvie dan Ferring; telah menjadi anggota biro pembicara untuk
Amgen; dan memiliki opsi saham dengan Pengembangan Bioteknologi Intensif dan
Genfit.

KONTRIBUSI PENULIS
AE memiliki akses penuh ke semua data dalam penelitian dan bertanggung jawab
atas integritas data dan keakuratan analisis data. Konsep dan desain studi: AE.
Akuisisi, analisis, dan interpretasi data: semua penulis. Penyusunan naskah: AE.
Revisi kritis dari naskah untuk konten intelektual yang penting: semua penulis.
Analisis statistik: AE. Pendanaan yang diperoleh: tidak ada. Dukungan administratif,
teknis, atau material: AE. Supervisi studi: AE.