Efek penambahan terapi celecoxib terhadap gejala dan konsentrasi IL-6

serum pada pasien dengan gangguan depresi mayor: Studi acak-terkontrol

plasebo double-blinded

Abstrak

Latar belakang: Telah diajukan bahwa mekanisme efek antidepresan celecoxib

berkaitan dengan efek anti-inflamasinya dan khususnya efek inhibisi terhadap
sitokin proinflamasi (cth. Interleukin-6 (IL-6)). Kami mengukur perubahan
konsentrasi IL-6 serum dan gejala depresi setelah pemberian celecoxib pada
pasien dengan gangguan depresi mayor (MDD).

Metode: Dalam penelitian acak terkontrol plasebo double-blinded, 40 pasien

dengan MDD serta berdasarkan item Hamilton Depression Rating Scale -17
(Ham-D) memiliki skor ≥ 18 secara acak dberikan celecoxib (200 mg dua kali
sehari) atau plasebo sebagai tambahan dari terapi sertraline (200 mg / hari) selama
6 minggu. Penilaian outcome berupa konsentrasi IL-6 serum pada awal dan
minggu ke-6, dan skor Ham-D pada saat awal dan pada minggu ke 1, 2, 4, dan 6.

Hasil: Kelompok celecoxib menunjukkan penurunan konsentrasi IL-6 serum yang

lebih besar (perbedaan mean (95% CI) = 0,42 (0.30-0.55) pg / ml, t (35) = 6.727,
P<0.001) serta skor Ham-D (perbedaan mean (95% CI) = 3.35 (1.08-5.61), t (38)
= 2.99, P = 0.005) dibandingkan kelompok plasebo. Pasien dalam kelompok
celecoxib merasakan respon (95%) dan remisi (35%) yang lebih banyak
dibandingkan kelompok plasebo (masing-masing 50% dan 5%, P = 0.003 dan
0.04). Kadar IL-6 serum awal secara signifikan berkorelasi dengan skor Ham-D
pada saat awal (r = 0.378, P = 0.016). Korelasi yang signifikan ditemukan pada
pengurangan skor Ham-D terhadap pengurangan kadar IL-6 serum pada minggu
ke 6 (r = 0.673, P<0.001).

Keterbatasan: Kami tidak memeriksa biomarker inflamasi lainnya.

Kesimpulan: Penelitian kami menunjukkan bahwa aktivitas antidepresan

celecoxib mungkin berkaitan dengan kemampuannya dalam mengurangi
konsentrasi IL-6. Selain itu, mendukung penelitian sebelumnya kami
menunjukkan bahwa celecoxib aman dan efektif sebagai terapi antidepresan
tambahan.

1. Pendahuluan

Dikarenakan respon tak penuh terhadap antidepresan konvensional pada

pasien dengan gangguan depresi mayor (MDD), beberapa strategi augmentatif
telah dikembangkan untuk pengobatan pasien-pasien ini dalam dekade terakhir (
Abolfazli et al., 2011; Akhondzadeh et al., 200 9; Fava, 2009; Muller et al., 2006
). Salah satu terapi tambahan yang disarankan adalah celecoxib, inhibitor
siklooksigenase-2 (COX-2) ( Muller, 2010 ). COX-2 adalah enzim yang terlibat
dalam produksi prostaglandin E2 (PGE2) . Beberapa penelitian pada hewan dan
manusia telah menunjukkan efek antidepresan tambahan dari COX-2 inhibitor (
Akhondzadeh et al., 2009; Chen et al., 2010; Muller et al., 2006; Myint et al.,
2007; Nery et al. ., 2008 ). Selain itu, beberapa bukti yang sejalan menunjukkan
efek menguntungkan dari COX-2 inhibitor pada gangguan psikiatri lainnya seperti
skizofrenia ( Akhondzadeh et al., 2007; Bresee et al., 2006; Muller et al., 2004a,
2004b; Rapaport et al., 2005 ). Mekanisme yang mendasari efek antidepresan obat
ini masih belum jelas. COX-2 inhibitor mampu mengurangi sitokin inflamasi di
beberapa jaringan ( Alhan et al., 2004; Bukata et al., 2004; Chen et al., 2011; Liu
et al., 2011b; Tipton et al., 2003 ). Dengan demikian, telah diajukan bahwa obat
ini dapat memberikan efek antidepresannya melalui inhibisi sitokin proinflamasi
khususnya Interleukin (IL)-6 dan IL-1 ( Muller et al., 2009 ).

Semakin banyak bukti menunjukkan bahwa inflamasi terlibat dalam

patofisiologi MDD ( Dinan, 2009; Dowlati et al., 2010; Muller, 2010; Muller et
al., 2011 ). Perilaku penyakit yang merupakan hasil dari aktivasi inflamasi,
memiliki banyak gambaran klinis seperti anhedonia, anoreksia, mudah marah ,
dan gangguan kognitif ringan pada MDD ( Dantzer dan Kelley, 2007 ). Beberapa
penelitian telah menunjukkan peningkatan sitokin proinflamasi (terutama IL-6 dan
faktor nekrosis tumor (TNF-α)) pada pasien dengan MDD ( Janssen et al., 2010 ).
Sebuah meta-analisis baru-baru ini telah mengkonfirmasi aktivasi sitokin
proinflamasi pada pasien ini ( Dowlati et al., 2010 ). IL-6 adalah salah satu sitokin
yang paling banyak diteliti pada pasien dengan MDD ( Glaser et al., 2003; Liu et
al., 2011a; Muller et al., 2009, 2011; Pace et al., 2006; Prather et al. , 2009 ).
Selain peningkatan sitokin ini pada pasien dengan MDD, konsentrasi IL-6
berhubungan dengan beratnya depresi ( Hannestad et al., 2011; Prather et al.,
2009; Su et al., 2009 ), perubahan irama sirkadian ( Alesci et al., 2005 ). Selain itu
pengurangan konsentrasi setelah diberi obat antidepresan ( Basterzi et al., 2005;
Frommberger et al., 1997; Sluzewska et al., 1995 ) telah ditunjukkan dalam
beberapa penelitian. PGE2 (produk utama COX-2) dapat merangsang produksi
IL-6 dan memiliki hubungan erat dengan inflamasi dan sifat penyakit ( Hinson et
al., 1996; Muller et al., 2009 ). Peran PGE2 telah diajukan pada pasien dengan
MDD ( Leonard, 2001 ). Konsentrasi PGE2 meningkat dalam cairan tubuh pasien
dengan MDD dan menurun setelah terapi antidepresan ( Calabrese et al., 1986;
Linnoila et al., 1983 ). Muller et al. (2009) mengemukakan bahwa hubungan
antara inflamasi dan depresi dapat dijelaskan dengan efek langsung dari sitokin
terhadap metabolisme neurotransmitter, atau aktivasi indoleamin 2,3-dioksigenase
(IDO) dan peningkatan metabolisme serotonin (sebagai dampaknya) serta
produksi asam kuinolinat ( senyawa neurotoksik). Aktivitas IDO dirangsang oleh
sitokin proinflamasi dan berkurang dengan sitokin anti-inflamasi ( Carlin et al.,
1987; Musso et al., 1994 ). Alhasil, temuan ini mengarah pada hipotesis
mekanisme antidepresan pada celecoxib kemungkinan akiabt pengaruhnya
terhadap ekspresi dan/atau kadar IL-6. Sampai saat ini, setahu kami tidak ada
penelitian kami yang membahas masalah ini dalam kondisi klinis.

Penelitian ini bertujuan untuk menilai efek terapi tambahan celecoxib

terhadap gejala depresi dan konsentrasi IL-6 serum pada pasien dengan MDD.
Kami berhipotesis bahwa terjadi pengurangan baik pada gejala depresi dan kadar
IL-6 yang mencolok pada pasien yang mendapat celecoxib. Untuk hubungan
antara IL-6 dengan mekanisme antidepresan celecoxib, kami juga berhipotesis
bahwa perubahan IL-6 selama percobaan harus dikorelasikan dengan perubahan
gejala depresi.
2. Metode

2.1 Peserta

Pria dan wanita berusia 18 sampai 50 tahun, dengan diagnosis MDD

(berdasarkan kriteria DSM-IV-TR), serta berdasarkan Hamilton Depression
Rating Scale-17 item ( Hamilton, 1960 ) (Ham-D) memiliki skor ≥ 18 dan dengan
skor minimal 2 pada item 1 Ham-D diinklusikan. Periode wash-out 1 bulan untuk
fluoxetine dan 1 minggu untuk antidepresan lainnya diperlukan sebelum memulai
uji. Kriteria eksklusi adalah psikosis, diagnosa lain dalam DSM Axis I dan II,
penggunaan obat anti-depresi pada bulan lalu, terapi elektrokonvulsif dalam dua
bulan terakhir, penyalahgunaan atau ketergantungan obat dalam satu tahun, risiko
bunuh diri, gangguan tiroid, gangguan kardiovaskular, hamil dan menyusui.
Partisipan yang diskrining dianamnesis dan menjalani pemeriksaan fisik serta
elektrokardiografi untuk menyingkirkan adanya kriteria eksklusi. Institutional
Review Board (IRB) dari Universitas Kedokteran Teheran (No Grant: 12967)
menyetujui penelitian ini. Uji dilakukan sejalan dengan revisi terbaru dari
Deklarasi Helsinki. Semua peserta dan wali yang sah secara hukum
menandatangani inform consent.

2.2 Desain Uji

Penelitian ini adalah studi double-center, acak, double-blind, plasebo

terkontrol, dan paralel yang dilakukan di Teheran, Iran. Pasien diperiksa di klinik
rawat jalan rumah sakit jiwa Roozbeh (pusat rujukan tersier yang berafiliasi
dengan Universitas Kedokteran Teheran) dan rumah sakit pusat Perusahaan
Minyak Nasional Iran (NIOC) pada Juni 2010 hingga September 2011.

2.3 Intervensi

Para pasien secara acak diberikan celecoxib 200 mg dua kali sehari atau
plasebo dua kali sehari (dengan rasa dan bentuk yang sama dengan celecoxib)
selama 6 minggu. Semua peserta menerima sertraline 200 mg/hari selama masa
percobaan. Sertraline diberikan setengah dosis pada minggu pertama.
2.4 Hasil

Ham-D digunakan untuk menilai gejala depresi pada awal dan pada
minggu ke 1, 2, 4, dan 6. Sepuluh mililiter darah vena diambil dari setiap pasien
untuk pengukuran IL-6 pada saat awal dan minggu ke 6. Darah dipindahkan ke
tabung tanpa antikoagulan dan disentrifugasi selama 15 menit dengan kecepatan
250 g. Semua sampel serum disimpan pada suhu - 70 ° C sebelum digunakan.
Konsentrasi IL-6 dalam serum ditentukan dengan metode immunoassay enzim
sandwich, menggunakan Cytelisia Human IL-6 Kit (Cytimmune Sciences,
Maryland). Semua sampel diuji dalam langkah yang sama, serta meliputi satu set
standar yang diukur dalam dua kali pengukuran. Jumlah IL-6 (pg / ml) dalam
setiap sampel dihitung menggunakan kurva standar.

Outcome primer adalah perbedaan pada penurunan skor Ham-D saat awal
dan minggu ke-6 pada kelompok celecoxib dan plasebo. Outcome primer lainnya
adalah perbedaan perubahan konsentrasi IL-6 pada saat awal hingga minggu ke-6
antara kedua kelompok studi. Perubahan skor (pada setiap kunjungan), tingkat
respons (setidaknya 50% penurunan skor Ham-D pada minggu ke 4 dan 6), dan
tingkat remisi (skor Ham-D ≤ 7) pada akhir penelitian juga dibandingkan antara
kedua kelompok studi ( McIntyre, 2010 ). Efek samping dicatat secara sistematis
pada setiap kunjungan menggunakan daftar efek samping. Kemudian selanjutnya
ditambahkan berdasarkan laporan mandiri dari pasien.

2.5 Ukuran Sampel

Untuk menghitung ukuran sampel, kami mengasumsikan perbedaan

signifikan secara klinis 3.5 pada Ham-D, standar deviasi 3.5, signifikansi dua sisi
5%, dan kekuatan 80%. Besar sampel adalah 32 (16 per kelompok), dan dengan
asumsi tingkat drop-out 20% didapatkan ukuran sampel akhir adalah 40.

2.6 Pengacakan, penyembunyian alokasi, dan penyamaran

Untuk mengacak pasien dalam rasio 1: 1 (empat blok), digunakan alat

pengacak angka di komputer. Penyembunyian alokasi dilakukan menggunakan
amplop bernomor, buram, dan tertutup. Alokasi acak dan penilai peserta
dilakukan oleh orang yang berbeda. Para peserta, dokter yang merujuk mereka,
psikiater yang menilai pasien dan meresepkan obat, dan ahli statistik tidak
mengetahui alokasi.

2.7 Analisis Statistik

Kami menggunakan IBM SPSS Statistic 19.0.0 (IBM Co.) untuk

menganalisis data. Variabel kategori dilaporkan sebagai jumlah (persentase) dan
variabel kontinu dilaporkan sebagai mean (± standar deviasi, SD). Analisis
varians ukuran berulang dua faktor (ANOVA) digunakan untuk menilai efek
pengobatan dan interaksi waktu-pengobatan serta untuk membandingkan
perubahan skor antara kedua kelompok. Hasil dari koreksi Greenhouse–Geisser
dilaporkan setiap kali sferisitas uji Mauchly adalah signifikan. Untuk
membandingkan perubahan skor dari awal ke setiap titik waktu antara kedua
kelompok, uji-t sampel independen digunakan dan Cohen d diukur. Untuk
membandingkan konsentrasi IL-6 pada setiap titik waktu dan perubahannya antara
kedua kelompok serta antara responder /remiter dengan non-responder/non-
remiter, sampel t-test independen digunakan. Paired t-test digunakan untuk
perbandingan tingkat IL-6 sebelum dan sesudah perawatan pada masing-masing
kelompok. Korelasi IL-6 dengan skor Ham-D ditentukan menggunakan koefisien
korelasi Pearson. Untuk membandingkan proporsi (responder dan remiter) antara
kedua kelompok, digunakan uji chi-square Pearson dan Fisher. Ukuran efek d
Cohen ditentukan dengan membagi perbedaan mean dari kedua kelompok pada
setiap titik waktu dengan standar deviasi gabungan mereka . Prediksi pengurangan
skor Ham-D, respon, dan remisi dilakukan dengan menggunakan analisis regresi.
Semua analisis didasarkan pada kemampuan-untuk-mengobati sampel dan
dilakukan dengan menggunakan last observation carried forward (LOCF) . Nilai
P <0,05 dianggap signifikan secara statistik dalam semua analisis.

3. Hasil

3.1 Peserta

Enam puluh sembilan kandidat berpotensi memenuhi syarat diskrining, 29

di antaranya tidak memenuhi kriteria inklusi. Empat puluh pasien yang memenuhi
syarat secara acak berikan celecoxib plus sertraline (n = 20) atau plasebo plus
sertraline (n = 20), dan 37 pasien menyelesaikan penelitian (Gbr.1). Tabel 1
menunjukkan data dasar dari para peserta. Skor Ham-D awal tidak berbeda secara
signifikan antara kedua kelompok (mean ± SD untuk kelompok celecoxib = 22.2
± 1.7, untuk kelompok plasebo = 21.3 ± 1.9, P = 0.121). Konsentrasi IL-6 serum
awal adalah serupa antara kedua kelompok (2.79 ± 0.76 pg / ml pada kelompok
celecoxib vs 2.78 ± 0.72 pg / ml pada kelompok plasebo, P = 0.966). Tidak ada
pasien yang menerima obat psikotropika lainnya (termasuk benzodiazepin) selama
masa studi.

3.2 Outcome Klinis

Pengukuran dua faktor berulang ANOVA menunjukkan efek yang

signifikan untuk interaksi waktu-pengobatan yang menunjukkan bahwa perilaku
kedua kelompok perlakuan tidak serupa selama masa percobaan [Koreksi
Greenhouse-Geiser: F (1.803, 68.507) = 5.287, P = 0.009] . Efeknya juga
signifikan untuk waktu [Koreksi Greenshouse-Geisser: F(1.803, 68.507) =
314.286, P<0.001], dan hampir signifikan untuk pengobatan [F (1.38) = 3.023, P
= 0.09]. Setelah menyesuaikan skor awal sebagai kovariat dalam analisis
pengukuran berulang, efek pengobatan menjadi signifikan [F (1.37) = 5.383, P =
0.026] ( Gbr. 2 ). Selain itu, pengurangan skor dari awal secara signifikan lebih
besar pada kelompok celecoxib daripada kelompok plasebo pada setiap titik
waktu tertentu dengan ukuran efek mulai dari 0.68 hingga 0.95 ( Tabel 2 ).

Sebelas (55%) pasien dalam kelompok celecoxib dan tiga (15%) pasien
dalam kelompok plasebo merespon pengobatan pada minggu ke 4 (Χ2 (1) = 7.033,
P = 0.008). Tingkat respon pada minggu 6 adalah 95% pada kelompok celecoxib
dibandingkan dengan 50% pada kelompok plasebo (uji Fisher exactt P =0.003).
Selain itu, tujuh (35%) pasien dalam kelompok celecoxib mengalami remisi pada
minggu ke 6 dibandingkan dengan hanya satu (5%) pasien dalam kelompok
plasebo (uji Fisher exact P = 0.04).

3.3 Konsentrasi IL-6 Serum

Konsentrasi IL-6 serum pada akhir penelitian adalah 2.16 ± 0.60 pg / ml

pada kelompok celecoxib dan 2.56 ± 0.64 pg / ml pada kelompok plasebo. Uji t
berpasangan menunjukkan penurunan yang signifikan dalam konsentrasi serum
IL-6 pada akhir minggu keenam pada kedua kelompok [kelompok celecoxib: t(18)
= 11.366, Pb0.001, kelompok plasebo: t (17) = 11.926, P<0.001]. Namun,
kelompok celecoxib mengalami penurunan kadar serum sitokin secara signifikan
lebih banyak daripada kelompok plasebo [ kelompok celecoxib (mean ±
pengurangan SD) = 0.66 ± 0.25, kelompok plasebo (mean ± pengurangan SD) =
0.24 ± 0.08, t (35) = 6.727, P<0.001]. Kadar IL-6 awal secara signifikan
berkorelasi dengan skor Ham-D awal (r = 0.378, P = 0.016). Penurunan kadar IL-
6 menunjukkan korelasi yang tinggi terhadap penurunan skor Ham-D pada
minggu ke 6 (r = 0.673, P<0.001) ( Gambar. 3 ). Korelasi ini terdapat pada kedua
kelompok pasien [kelompok celecoxib: r = 0.493, P = 0.03, kelompok plasebo: r =
0.500, P = 0.03]. Para pasien yang dikategorikan sebagai responder pada minggu
ke 6 menunjukkan penurunan kadar IL-6 serumnya secara signifikan lebih besar
daripada non-responder [responder (mean ± SD) = 0.52 ± 0.29 pg / ml, non-
responder (mean ± SD) = 0.21 ± 0.06 pg / ml, t (35) = 3.017, P = 0.005]. Hasil
yang sama diperoleh ketika membandingkan remiter dan non-remiter [remiter
(mean ± SD) = 0.68 ± 0.29 pg / ml, non-remiter (mean ± SD) = 0.39 ± 0.25 pg /
ml, t (35) = 2.811, P = 0.008]. Dalam analisis regresi linier, perubahan konsentrasi
IL-6 secara positif memprediksi pengurangan Ham-D pada semua subjek (R-
squared yang disesuaikan, aR2 = 0.437, P<0.001) serta dalam celecoxib (aR2 =
0.200, P = 0.031) dan kelompok plasebo (aR2 = 0.202, P = 0.035). Jumlah subjek
dengan hasil positif atau negatif pada setiap kelompok terlalu sedikit untuk
memungkinkan menjalankan regresi logistik secara terpisah untuk setiap
kelompok studi. Mempertimbangkan semua peserta dalam analisis regresi
logistik, pengurangan konsentrasi IL-6 serum (pg / l) secara signifikan dan positif
memprediksi respon (Odds ratio, OR = 1.0125, interval kepercayaan 95%, 95%
CI = 1.0020 hingga 1.0230, P = 0.019) dan remisi (OR = 1.0036, 95% CI =
1.0005 hingga 1.0066, P = 0.023).

3.4 Efek Samping

Tidak ada pasien pada kedua kelompok, mengalami efek samping yang
berat. Terdapat sembilan efek samping dicatat selama percobaan. Tidak ada
perbedaan signifikan dalam frekuensi efek samping antara kedua kelompok (
Tabel 3).

4. Diskusi

Penelitian ini menunjukkan keunggulan celecoxib dibandingkan plasebo

dalam pengobatan pasien dengan MDD. Sejalan dengan hipotesis kami, kami
mencatat bahwa celecoxib mampu mengurangi konsentrasi IL-6. Penting, kami
juga menunjukkan bahwa pengurangan IL-6 berhubungan erat dengan
pengurangan gejala depresi, semakin memperkuat hipotesis ini bahwa celecoxib
mungkin memberikan sebagian efek antidepresan melalui pengurangan sitokin ini.
Beberapa penelitian telah menunjukkan pentingnya IL-6 dalam depresi. Su et al.
(2009) meneliti 188 anak kembar untuk gejala depresi serta marker inflamasi dan
menunjukkan bahwa IL-6 sangat berkorelasi dengan gejala depresi bahkan setelah
mengendalikan faktor - faktor lain . Menariknya, mereka juga menemukan
korelasi genetik yang signifikan antara IL-6 dan depresi. Beberapa penelitian lain
pada IL-6 juga menunjukkan peningkatan konsentrasi IL-6 berhubungan dengan
keparahan gejala depresi, dan respon berlebihan terhadap stres pada pasien dengan
MDD ( Glaser et al., 2003; Kiecolt-Glaser et al., 2007 ; Pace et al., 2006; Prather
et al., 2009 ). Telah ditunjukkan bahwa kadar IL-6 plasma memiliki korelasi
positif dengan rasio asam 5-hydroxyindoleacetic / serotonin (peningkatan
metabolisme serotonin) di semua wilayah otak pada tikus yang kekurangan
omega-3 ( McNamara et al., 2010 ). Dengan demikian, IL-6 kemungkinan mampu
meningkatkan metabolisme serotonin dan menyebabkan neurotoksisitas (sebagai
hasil dari aktivasi IDO) yang keduanya merupakan komponen penting MDD (
Muller et al., 2009 ). Di sisi lain, celecoxib dapat bertindak sebagai antidepresan
dan neuroprotektan ( Chen et al., 2010; McNamara et al., 2010 ). Secara
bersamaan, temuan ini sangat menunjukkan bahwa celecoxib memiliki sebagian
dari mekanisme antidepresan melalui sifat anti-inflamasi dan khususnya melalui
inhibisi produksi sitokin proinflamasi . Selain itu, dalam penelitian kami pasien
yang hanya menerima sertraline juga menunjukkan penurunan yang signifikan
dalam tingkat IL-6 mereka. Temuan ini kemudian bersama dengan bukti efek anti-
inflamasi antidepresan lain mendukung gagasan bahwa banyak antidepresan dapat
mengerahkan sebagian efek antidepresan mereka melalui inhibisi jalur inflamasi (
Hannestad et al., 2011; Sluzewska et al., 1995 ). Telah diajukan bahwa efek
celecoxib terhadap IL-6 mungkin muncul melalui regulasi ekspresi gen IL-6 atau
pengurangan PGE2 ( El-Ghazaly et al., 2010; Hinson et al., 1996 ). Selain
penghambatan IL-6, celecoxib dapat mempengaruhi sistem saraf pusat (SSP)
dengan cara lain. Obat ini juga dapat menghambat ekspresi sitokin lain yang
terlibat dalam perjalanan penyakit ( Muller et al., 2009 ). Dalam satu studi, obat
ini mampu mengurangi konsentrasi PGE2 darah, IL-1beta, dan kortikosteron
darah dan meningkatkan ekspresi faktor pertumbuhan saraf (NGF) pada tikus
yang dibulbektomi olfaktorius (model hewan MDD) ( Song et al., 2009 ). Selain
itu, pengobatan dengan celecoxib dapat mencegah disregulasi axis hipotalamus-
hipofisis-adrenal dan fungsi reseptor glukokortikoid (dua fitur utama MDD) yang
kemungkinan melalui pengurangan produksi PGE2 dan IL-6 ( Casolini et al.,
2002; Hu et al., 2005; Humphreys et al., 2006 ).

COX-2 inhibitor tidak hanya menunjukkan sifat antidepresan, tetapi juga

sifat neuroprotektan dan antipsikotik yang menjanjikan ( Akhondzadeh et al.,
2007; Minghetti, 2004; Muller, 2010; Rapaport et al., 2005 ). Mekanisme efek
SSP mereka (selain efek antidepresan), meskipun belum sepenuhnya dipahami
(baru dapat dijelaskan sebagian), dengan sifat anti-inflamasi mereka. Sebagai
contoh, dalam satu studi mengenai efek terapi tambahan celecoxib pada pasien
dengan skizofrenia, pengurangan limfosit CD19 + berkorelasi dengan penurunan
gejala negatif pasien ini, menunjukkan bahwa efek anti-inflamasi celecoxib dapat
menjelaskan sifat antipsikotiknya. ( Muller et al., 2004b ).

Sejalan dengan penelitian sebelumnya, kami menunjukkan bahwa

celecoxib menghasilkan penurunan skor yang lebih besar, serta tingkat respons
dan remisi dibandingkan plasebo tanpa menyebabkan efek samping yang
menonjol (Akhondzadeh et al., 2009; Muller et al., 2006; Nery et al., 2008).
Sebelum penelitian ini, celecoxib telah digunakan sebagai tambahan fluoxetine
dan reboxetine pada pasien dengan MDD. Penelitian ini memperluas penggunaan
celecoxib sebagai terapi tambahan untuk sertraline. Temuan ini semakin
menegaskan keamanan dan efikasi, serta kemampuan augmentatif celecoxib pada
pasien dengan MDD.
5. Keterbatasan

Meskipun penelitian ini memberikan bukti mengenai mekanisme

antidepresan celecoxib, penelitian ini tentu memiliki beberapa keterbatasan.
Pertama, karena kami tidak berencana untuk mengukur marker inflamasi lain
dalam penelitian kami, kami harus memilih pilihan yang paling jelas (IL-6) untuk
penelitian kami. Kedua, orang mungkin berpendapat bahwa korelasi IL-6 dengan
gejala depresi dalam penelitian ini mungkin hanya menunjukkan epifenomenon
dibandingkan hubungan sebab akibat. Namun seperti yang disebutkan
sebelumnya, hubungan sitokin proinflamasi dengan perubahan patofisiologis
penting dalam MDD (meningkat Aktivitas IDO, perubahan metabolisme
serotonin, dan neurotoksisitas) berada di luar epifenomenon sederhana. Ketiga,
karena kami menggunakan celecoxib dosis terfiksasi dalam penelitian kami, efek
degan dosis lain pada obat ini masih belum jelas. Selain itu, meskipun beberapa
penelitian menunjukkan bahwa celecoxib mungkin berkaitan dengan peningkatan
efek samping kardiovaskular ( White et al., 2007 ), sampai saat ini, obat ini telah
aman dalam pengaturan neuropsikiatri. Hal ini mungkin disebabkan oleh ukuran
sampel penelitian yang kecil atau karena dosis kecil dan durasi pemberian obat
yang singkat . Studi terkontrol yang lebih besar dapat mengatasi masalah penting
ini

6. Kesimpulan

Temuan penelitian kami bersamaan dengan penelitian sebelumnya

memberikan bukti mengenai keterlibatan IL-6 dalam mekanisme antidepresan
celecoxib. Selain itu, sejalan dengan penelitian sebelumnya, kami menunjukkan
bahwa celecoxib tambahan adalah terapi tambahan yang efektif dan aman untuk
pasien dengan MDD.