Anatomi

Secara embriologis, prostat, vesikula seminalis, dan duktus (vas) deferens berasal
dari 2 struktur terpisah. Prostat muncul dari kumpulan jaringan yang mulai
tumbuh di sinus urogenital. Vesikula seminalis dan duktus deferens terbentuk dari
duktus mesonefrik.

Prostat berkembang dari pertumbuhan epitel membentuk segmen prostat uretra

yang tumbuh menjadi mesenkim di sekitarnya. Pertumbuhan dan percabangan ini
dimulai pada minggu ke 10 selama pertumbuhan embrio; pada minggu ke 12, ada
5 kelompok tubulus yang membentuk lobus prostat. Kelompok pertama
membentuk lobus tengah; kelompok kedua dan ketiga membentuk lobus lateral
kanan dan kiri; kelompok keempat adalah lobus posterior yang dimulai dari lantai
uretra; dan kelompok kelima adalah lobus anterior.

Kelenjar prostat normal memiliki volume sekitar 20 g, panjang 3 cm, lebar 4 cm,
dan kedalaman 2 cm. Seiring bertambahnya usia pria, kelenjar prostat adalah
variabel dalam ukuran sekunder untuk hiperplasia prostat jinak. Kelenjar ini
terletak posterior dari simfisis pubis, lebih unggul dari membran perineum, lebih
rendah dari kandung kemih, dan anterior ke rektum (lihat gambar di bawah). Basis
prostat adalah kontinuitas dengan kandung kemih dan prostat berakhir di apeks
sebelum menjadi sfingter uretra eksternal lurik. Sfingter adalah selubung tubular
yang berorientasi vertikal yang mengelilingi uretra dan prostat membran.

Prostat tertutup oleh kapsul yang terdiri dari kolagen, elastin, dan otot polos dalam
jumlah besar. Prostat ditutupi oleh 3 lapisan fasia berbeda pada aspek anterior,
lateral, dan posterior. Penelitian telah menggambarkan beberapa lapisan fasia,
yang memungkinkan pemisahan lapisan yang mengandung serabut saraf tanpa
membelah jaringan prostat. [1] Fasia anterior dan anterolateral berada dalam
kontinuitas langsung dari kapsul sejati; ini adalah lokasi vena punggung penis
yang dalam dan anak-anak sungainya. Secara lateral, fasia bergabung dengan
levator fascia. Serat longitudinal luar otot detrusor berfusi dan menyatu dengan
jaringan fibromuskuler kapsul. Aspek posterior ditutupi oleh fasia rectovesical
(Denonvilliers).
Fasia rectovesical adalah jaringan ikat yang terletak antara dinding anterior
rektum dan aspek posterior prostat. Lapisan fasia ini menutupi prostat dan
vesikula seminalis posterior dan meluas secara kaudial hingga berakhir sebagai
lempeng berserat tepat di bawah uretra setinggi sfingter uretra eksterna. Ini
digambarkan sebagai median fibrosa raphe, yang memiliki ekstensi distal ke
tingkat tendon sentral perineum.

Kelenjar didukung anterior oleh ligamen puboprostatik dan inferior oleh sfingter
uretra eksternal dan membran perineum. Ligamen puboprostatik sebenarnya
adalah ligamen pubovesikal; Namun, dengan pertumbuhan prostat dari masa
pubertas, ligamen-ligamen ini memiliki penampilan terminasi ke dalam prostat.

Prostat dikelilingi oleh bagian puborektal levator ani. Vesikula seminalis terletak
lebih tinggi dari prostat di bawah dasar kandung kemih dan panjangnya sekitar 6
cm. Setiap vesikula seminalis bergabung dengan ductus deferens yang bersesuaian
untuk membentuk saluran ejakulasi sebelum memasuki prostat.

Secara historis, prostat telah dibagi menjadi 3 zona: (1) zona transisi, (2) zona
pusat, dan (3) zona perifer. Zona transisi menyumbang 10% dari jaringan kelenjar
prostat dan 20% dari adenokarsinoma. Prostat terdiri dari sekitar 70% jaringan
kelenjar dan 30% fibromuskular stroma.

Zona Transisi

Uretra prostat memanjang panjang prostat dari tingkat leher kandung kemih ke
tingkat uretra selaput. Epitel terdiri dari sel-sel transisi yang mirip dengan epitel
kandung kemih. Zona transisional ini adalah tempat terjadi hiperplasia prostat
jinak dan dapat menyebabkan obstruksi outlet kandung kemih ketika adenoma
tumbuh ke ukuran yang signifikan. Ketika adenoma tumbuh cukup besar, itu
dapat menekan pita fibromuskular yang mengelilingi zona ini, menciptakan
kapsul bedah.
Zona transisi sering digambarkan memiliki 2 lobus lateral dan lobus medianus
yang mengarah ke gejala gejala saluran kemih bagian bawah. Lambang uretra
berjalan di sepanjang garis tengah posterior dan menghilang di uretra selaput. Di
kedua sisi krista uretra, ada hutan di mana sinus prostat ada dan mengeringkan
semua elemen kelenjar.

Puncak uretra melebar dan menjulur dari dinding posterior sebagai colliculus
seminalis (verumontanum). Lubang midline kecil, utricle prostatic, ditemukan di
puncak colliculus seminalis. Di kedua sisi lubang utrikular, celah kecil seperti
celah untuk saluran ejakulasi dapat ditemukan.

Zona Tengah

Zona pusat adalah area di sekitar saluran ejakulasi. Zona ini terdiri dari 25%
jaringan kelenjar. Sangat sedikit adenokarsinoma ditemukan di wilayah ini dan
dapat mewakili hanya 1-5% dari tumor ini di prostat.

Zona Periferal

Zona perifer prostat merupakan 70% dari jaringan kelenjar. Zona ini mencakup
aspek posterior dan lateral prostat. Zona perifer adalah area yang dipalpasi pada
pemeriksaan dubur digital (DRE) dan mewakili area di mana 70%
adenokarsinoma ditemukan. Area ini juga merupakan lokasi yang paling sering
terkena prostatitis kronis.

Pasokan Arteri

Pasokan arteri ke prostat terutama dari arteri vesikalis inferior, yang berasal dari
divisi anterior arteri iliaka (hipogastrik). Arteri vesikalis inferior kemudian
bercabang menjadi 2 cabang arteri utama untuk memberi makan prostat.
Pembuluh prostat dan persarafan otonom berjalan di antara lapisan-lapisan fascia
prostat lateral dan prostat. Arteri vesikalis inferior memasok dasar kandung
kemih, ureter distal, dan prostat.
Cabang arteri pertama adalah arteri uretra yang memasuki persimpangan
prostatovesikal posterolateral dan bergerak ke dalam tegak lurus ke uretra menuju
leher kandung kemih kira-kira pada meridian jam 5 dan 7. Arteri uretra kemudian
berputar secara kaudal dan sejajar dengan uretra untuk memasok zona transisi.
Arteri ini adalah suplai arteri utama untuk adenoma pada hiperplasia prostat jinak.

Arteri kapsuler adalah cabang utama kedua dari prostat. Ini berjalan posterolateral
ke prostat dengan saraf kavernosa. Arteri ini memasuki prostat pada sudut kanan
untuk memasok jaringan kelenjar.

Suplai darah arteri ke pembuluh seminalis dan ductus deferens berasal dari arteri
deferential atau arteri ductus, cabang dari arteri vesikalis superior.

Drainase Vena
Drainase vena dari prostat dimulai dengan vena dorsal yang dalam, yang
meninggalkan penis di bawah fasia penis dalam (Buck) antara korpora cavernosa
dan kemudian di bawah lengkungan kemaluan. Vena ini kemudian melewati
anterosuperior ke membran perineum dan membelah menjadi 3 cabang utama,
cabang superfisial dan cabang kanan dan kiri.
Cabang superfisial berjalan antara ligamen puboprostatik dan terletak di atas leher
prostat dan kandung kemih. Cabang superfisial berada di luar fasia prostat anterior
pada lemak retropubik dan menembus fasia untuk mengalir ke komplek vena
dorsal. Batang umum kompleks vena dorsal dan pleksus vena lateral ditutupi oleh
fasia prostat anterior dan fasia endopelvis. Pleksus lateral berjalan posterolateral
dan berkomunikasi dengan pleksus pudendal, obturator, dan vesikalis. Vena ini
kemudian berkomunikasi dengan vena iliaka internal.

Persarafan
Inervasi otonom dari prostat timbul dari pleksus pelvis yang dibentuk oleh serat
parasimpatis, visceral, eferen, dan preganglionik yang timbul dari level sakral
(S2-S4) dan serat simpatis dari level thoracolumbar (L1-L2). Pleksus pelvis
terletak di samping rektum sekitar 7 cm dari ambang anal, dengan titik tengahnya
terletak di ujung ujung vesikula seminalis.
Serabut simpatis dan parasimpatis yang berasal dari pleksus panggul berjalan ke
prostat melalui saraf kavernosa. Saraf kavernosa berjalan posterolateral ke prostat
di fasia prostat lateral. Dua pertiga dari serabut saraf berjalan di sepanjang aspek
posterolateral tradisional prostat; Namun, studi anatomi bedah prostat telah
menunjukkan bahwa sepertiga sisa serabut saraf lebih anterior dalam aspek lateral
anterior prostat. [2] Hal ini menghasilkan teknik pelestarian saraf "Veil of
Aphrodite" untuk memaksimalkan jumlah saraf yang dipertahankan selama
prostatektomi radikal. [3] Saraf parasimpatis berakhir di asinus dan menyebabkan
sekresi prostat. Saraf simpatik menyebabkan kontraksi otot polos kapsul dan
stroma.
Saraf pudendal adalah pasokan saraf utama yang mengarah ke persarafan somatik
dari sfingter lurik dan levator ani. Sfingter preprostatik dan leher vesikel atau
sfingter internal berada di bawah kendali alfa-adrenergik.
Drainase Limfatik
Drainase limfatik prostat terutama mengalir ke obturator dan saluran limfatik
iliaka interna. Ada juga komunikasi limfatik dengan kelenjar getah bening iliaka
eksternal, presacral, dan para-aorta.

Fisiologi
Tinjauan Endokrin
Prostat, seperti jaringan aksesori seks lainnya, distimulasi dalam pertumbuhan,
pemeliharaan, dan fungsi sekretorinya dengan terus adanya hormon dan faktor
pertumbuhan tertentu. Yang terpenting di antaranya adalah testosteron, yang
diubah di dalam prostat menjadi androgen dihydrotestosterone (DHT) yang lebih
aktif. Testosteron disintesis dalam sel Leydig testis dari pregnenolon dengan
serangkaian reaksi reversibel. Namun, begitu testosteron diubah oleh 5a-reduktase
menjadi DHT atau diubah oleh aromatase menjadi estrogen, prosesnya tidak dapat
diubah; testosteron dapat dikonversi menjadi DHT atau estrogen, tetapi estrogen
dan DHT tidak dapat dikonversi menjadi testosteron. Androgen, estrogen, dan
steroid adrenal diyakini memiliki efek kuat pada berbagai sel dan jaringan dalam
tubuh yang dapat bervariasi sesuai perkembangan dan usia. Ini bervariasi dari
perkembangan embrionik dan diferensiasi ke dalam pencetakan genomik
neonatal, hingga pubertas, dan berlanjut ke pemeliharaan orang dewasa dan
penuaan lanjut. Oleh karena itu, ablasi androgen atau perawatan androgen
memiliki berbagai macam efek fisiologis yang harus dipertimbangkan.
Fisiologi endokrin umum dari prostat digambarkan pada Gambar 85-3.
Hipotalamus melepaskan 10-residu polipeptida (decapeptide) kecil yang disebut
sebagai hormon pelepas hormon luteinizing, juga disebut hormon pelepas
gonadotropin. Di bawah stimulasi hormon pelepas hormon luteinizing, hipofisis
melepaskan hormon luteinizing yang diangkut ke testis dan bertindak langsung
pada sel Leydig untuk menstimulasi sintesis steroid de novo dan melepaskan
testosteron, androgen serum utama tubuh. Sebagian besar estrogen pada pria
berasal dari konversi perifer androgen menjadi estrogen melalui aromatisasi.
Estrogen eksogen, seperti diethylstilbestrol, menghambat aksi androgen terutama
bukan dengan efek langsung pada prostat tetapi secara tidak langsung melalui
fungsi pituitari yang tersumbat. Estrogen menyebabkan umpan balik negatif pada
pelepasan hormon luteinizing yang mengurangi sinyal serum untuk produksi
testosteron testis; karena itu, estrogen bertindak sebagai "pengebirian kimia" yang
efektif.

Gambar 85-3 Endokrinologi sederhana dari prostat. Hormon pelepas hormon

luteinizing (LHRH), juga disebut hormon pelepas gonadotropin (GnRH),
merangsang hipofisis untuk melepaskan hormon luteinizing gonadotropin (LH)
dan hormon perangsang folikel (FSH), yang merangsang sel Leydig dari testis
untuk mensintesis testosteron. Testosteron adalah androgen utama yang
merangsang pertumbuhan prostat. Konversi perifer testosteron dengan
aromatisasi membentuk estrogen pada pria. Kelenjar adrenal sedang dirangsang
oleh hormon adrenokortikotropik (ACTH) dan melepaskan androgen minor,
seperti androstenedion, yang juga dikonversi secara perifer menjadi estrogen.
Prolaktin juga telah terbukti memiliki efek kecil dalam merangsang
pertumbuhan prostat yang diinduksi androgen. Prostat dapat menghasilkan
faktor pertumbuhannya sendiri (autokrin atau parakrin) atau merespons faktor
pertumbuhan yang bersirkulasi.

Selain testosteron, adrenal mengeluarkan androgen yang lemah, androstenedion;

Namun, ini bukan jalur utama karena, pada hewan dan manusia, pengebirian
mengarah pada involusi prostat yang hampir sempurna, yang berarti bahwa
androgen adrenal yang tidak memadai hadir untuk merangsang pertumbuhan
bermakna dari prostat normal. Mirip dengan testosteron serum, androstenedion
dapat menjalani aromatisasi untuk estrone. Kelebihan androstenedion, seperti
yang terjadi dalam bentuk tertentu dari hiperplasia adrenal kongenital, dapat
merangsang pertumbuhan prostat; Namun, sekali lagi, peran androgen adrenal
dalam mengatur pertumbuhan prostat kecil. Kehadiran sumber androgen minor
nontesticular telah mengarah pada konsep total androgen blockade untuk
pengobatan kanker prostat stadium lanjut, di mana keduanya agonis hormon
pelepas hormon luteinizing dan autoantigen nonsteroid digabungkan untuk
menghilangkan produksi testosteron dan memblokir stimulasi androgen residu
prostat dari kelenjar adrenal. Strategi ini tetap kontroversial dan dibahas panjang
lebar di tempat lain.

Produksi Androgen oleh Testis

Karena testis menghasilkan androgen serum utama yang mendukung pertumbuhan
jaringan aksesori prostat dan jenis kelamin, penting untuk meninjau fungsi ini
secara singkat. Pada laki-laki manusia normal, androgen serum utama yang
bersirkulasi adalah testosteron, yang hampir secara eksklusif (> 95%) berasal dari
testis. Dalam kondisi fisiologis normal, sel-sel Leydig testis adalah sumber utama
androgen testis. Sel-sel Leydig dirangsang oleh gonadotropin (terutama hormon
luteinisasi) untuk mensintesis testosteron dari asetat dan kolesterol. Konsentrasi
testosteron vena spermatika adalah 40 hingga 50 μg / 100 mL, kira-kira 75 kali
lebih terkonsentrasi daripada level yang terdeteksi dalam serum vena perifer
(Hammond, 1978), yaitu sekitar 600 ng testosteron per 100 mL. Androgen lain
juga meninggalkan testis oleh vena spermatika, dan ini termasuk androstanediol,
androstenedion (3 μg / 100 mL), dehydroepiandrosterone (7 μg / 100 mL), dan
DHT (0,4 μg / 100 mL). Konsentrasi androgen ini jauh lebih rendah di vena
spermatika daripada konsentrasi testosteron, dengan semuanya kurang dari 15%
dari konsentrasi testosteron.
Total testosteron yang memasuki plasma disebut sebagai tingkat produksi darah
testosteron dan 6 sampai 7 mg / hari pada manusia. Meskipun steroid lain, seperti
androstenedion dari adrenal, dapat dikonversi oleh metabolisme perifer menjadi
testosteron, steroid-steroid ini mungkin berjumlah kurang dari 5% dari
keseluruhan produksi testosteron plasma. Waktu paruh testosteron dalam plasma
hanya 10 hingga 20 menit, yang berarti bahwa seorang pria yang menjalani
orchiectomy sederhana bilateral secara fungsional dikebiri dalam 1 hingga 2 jam
operasi.
Kadar testosteron serum tidak terlalu terkait dengan usia antara 25 dan 70 tahun,
meskipun menurun secara bertahap setelah usia 70 tahun. Diakui bahwa
konsentrasi testosteron dalam plasma dapat sangat bervariasi pada individu pada
suatu hari dan dapat mencerminkan variasi episodik dan diurnal pada laju
produksi.

Hanya 2% dari total testosteron serum tidak terikat (testosteron bebas) dalam
plasma, sesuai dengan konsentrasi sekitar 15 ng / 100 mL atau kurang dari 1 nM.
Hanya testosteron gratis ini yang tersedia untuk pengambilan prostat untuk
metabolisme untuk DHT atau untuk pengambilan oleh hati dan usus terutama
untuk membentuk 17-ketosteroid. Androgen metabolik seperti 17-ketosteroid
kemudian disekresikan ke dalam urin sebagai konjugat yang larut dalam air atau
konjugat sulfat. Tingkat 17-ketosteroid total dalam urin pada pria dewasa adalah 4
hingga 25 mg / 24 jam dan bukan merupakan indeks akurat produksi testosteron,
karena steroid lain dari adrenal serta steroid nonandrogenik dapat dimetabolisme
menjadi 17-ketosteroid. Hanya sedikit testosteron (25 hingga 160 μg / hari) yang
masuk ke urin tanpa metabolisme, dan testosteron urin ini mewakili kurang dari
2% dari produksi testosteron harian.

Meskipun testosteron adalah androgen plasma utama yang merangsang

pertumbuhan kelenjar prostat dan jaringan aksesori seks lainnya, ia tampaknya
berfungsi sebagai prohormon di mana bentuk androgen yang paling aktif dalam
prostat bukanlah testosteron melainkan DHT (Farnsworth dan Brown, 1963 ;
Shimazaki et al, 1965a, 1965b [555] [556]; Anderson dan Liao, 1968; Bruchovsky
dan Wilson, 1968a, 1968b [64] [65]) (Gbr. 85-4). Pembentukan DHT melibatkan
pengurangan ikatan rangkap dalam cincin A testosteron melalui aksi enzimatik
enzim 5a-reduktase (Gambar 85-5). Setidaknya ada dua isoform dari enzim ini
(tipe I dan tipe II). Tipe II 5αreductase ekspresi mendominasi dalam jaringan seks
aksesori manusia dan terlokalisasi ke kompartemen stroma fibromuskuler (Silver
et al, 1994). Isoform tipe I mendominasi pada kulit, pada epitel prostat, dan pada
tingkat yang lebih rendah pada stroma fibromuskular prostat. Penghambatan 5a-
reduktase oleh finasteride tampaknya sebagian besar selektif untuk isoform tipe II
(Iehle et al, 1995; Habib et al, 1997); agen dutasteride yang lebih baru
menghambat baik tipe I dan tipe II 5α-reduktase. Kedua obat tampaknya
memberikan efek yang sama dalam hal pengurangan volume prostat dan
konsentrasi PSA serum, menunjukkan bahwa isoform tipe II adalah satu-satunya
isoform yang signifikan secara klinis hadir dalam prostat. Konsentrasi DHT dalam
plasma pria normal rendah, 56 ± 20 ng / 100 mL, dibandingkan dengan
testosteron, yang 11 kali lipat lebih tinggi sekitar 611 ng / 100 mL (lihat Tabel 85-
2). Singkatnya, meskipun DHT adalah androgen yang kuat (1,5 hingga 2,5 kali
lebih kuat dari testosteron dalam kebanyakan sistem bioassay), konsentrasi plasma
yang rendah dan ikatan yang erat dengan protein plasma mengurangi kepentingan
langsungnya sebagai androgen yang beredar yang mempengaruhi pertumbuhan
vesikel prostat dan seminal. Sebaliknya, DHT sangat penting dalam prostat, di
mana ia dibentuk dari testosteron. DHT adalah bentuk androgen utama yang
ditemukan di dalam kelenjar prostat (5 ng / g berat basah jaringan) dan lima kali
lipat lebih tinggi dari testosteron. Di prostat, DHT berikatan dengan reseptor
androgen dan mengaktifkan reseptor untuk mengatur berbagai proses seluler.
Singkatnya, DHT menjadi androgen utama yang mengatur peristiwa seluler
pertumbuhan, diferensiasi, dan fungsi dalam prostat.

Gambar 85-4 Penilaian kuantitatif dari biosintesis testis, transportasi plasma,

dan metabolisme testosteron. Testosteron plasma terikat dengan globulin
pengikat testosteron (TeBG), albumin serum manusia (HSA), dan globulin
pengikat kortisol (CBG). Semua angka adalah nilai rata-rata untuk pria dewasa
normal. DHT, dihidrotestosteron.
Gambar 85-5 Ikhtisar sintesis dan metabolisme testosteron dalam empat
kompartemen tubuh utama: sintesis adrenal androstenedion; konversi perifer
androgen (androstenedion dan testosteron) menjadi estrogen; pembentukan
androgen aktif (DHT) di dalam prostat; inaktivasi di hati testosteron menjadi
tiga jenis 17-ketosteroid.

Tingkat plasma normal pria dewasa dari beberapa steroid penting dirangkum
dalam Tabel 85-2. Nilai-nilai ini diturunkan sebagai rata-rata dari berbagai
penelitian. Nilai-nilai individu dapat berfluktuasi dengan usia, waktu, obat-obatan,
stres, rawat inap, dan perubahan lingkungan.
Adrenal Androgen
Ada bukti bahwa kelebihan steroid adrenal dapat merangsang pertumbuhan
kelenjar prostat. Sebagai contoh, pada manusia, virilisme abnormal telah diamati
pada pria dewasa dengan korteks adrenal yang hiperfungsi. Pada tikus, stimulasi
berlebih pada adrenal juga dapat menyebabkan pertumbuhan prostat yang terbatas
bahkan tanpa adanya androgen testis. Misalnya, pemberian ACTH eksogen untuk
hewan dikastrasi tidak secara signifikan meningkatkan pertumbuhan jaringan
aksesori seks (Tullner, 1963; Tisell, 1970; Walsh dan Gittes, 1970). Namun, efek
dari tingkat normal androgen adrenal pada prostat pada manusia yang tidak
dikastrasi dan tikus jantan dewasa tampaknya tidak signifikan karena
adrenalektomi memiliki sedikit efek pada ukuran prostat, DNA, atau karakteristik
morfologis dari jaringan aksesori seks (Mobbs et al, 1973; Oesterling et al, 1986).
Selanjutnya, setelah kastrasi pada hewan, dengan adrenal utuh, prostat akhirnya
akan berkurang menjadi ukuran yang sangat kecil (90% pengurangan massa sel
total). Akhirnya, prostat ventral kecil yang terlibat pada tikus yang dikastrasi tidak
dapat dikurangi secara signifikan lebih lanjut dengan adrenalektomi tambahan
atau hipofisektomi (Kyprianou dan Isaacs, 1987). Pada tikus yang dikastrasi,
kadar DHT dalam jaringan prostat sekitar 20% dari itu pada hewan utuh normal.
Adrenalektomi menurunkan DHT ke tingkat yang tidak terdeteksi tanpa
penurunan pertumbuhan prostat lebih lanjut. Ini menunjukkan bahwa tingkat
ambang DHT diperlukan dalam prostat untuk merangsang pertumbuhan dan
tingkat kastrasi di bawah ambang batas ini. Juga telah disimpulkan sama bahwa
prostat manusia tidak mengembalikan dirinya sendiri setelah pengebirian, yang
menunjukkan bahwa androgen adrenal tidak cukup untuk mengkompensasi
hilangnya fungsi testis. Morfometri kuantitatif dari prostat manusia (Oesterling et
al, 1986) juga menegaskan bahwa kelenjar adrenal memiliki sedikit efek pada
ukuran sel epitel prostat normal.
Steroid adrenal dehydroepiandrosterone dan konjugat dehydroepiandrosterone
sulfat serta androstenedion adalah androgen yang disintesis dari asetat dan
kolesterol (Gambar 85-5) yang disekresikan oleh kelenjar adrenal manusia
normal. Pada dasarnya semua dehydroepiandrosterone dalam plasma pria berasal
dari korteks adrenal, dan tingkat produksi pada manusia adalah 10 hingga 30 mg /
hari. Kurang dari 1% dari total testosteron dalam plasma berasal dari
dehydroepiandrosterone (Horton, 1976; MacDonald, 1976). Prostat dan vesikula
seminalis tikus dan prostat manusia dapat secara perlahan menghidrolisis
dehidroepiandrosteron sulfat untuk membebaskan steroid melalui aktivitas
enzimatik prostat sulfatase, tetapi tingkat konversi rendah; karenanya,
dehydroepiandrosterone sulfate bukanlah androgen yang kuat.

Androgen adrenal kedua adalah androstenedion, dan konsentrasi plasma pada pria
dewasa sekitar 150 ± 54 ng / 100 mL (lihat Tabel 85-2). Tingkat produksi darah
androstenedion pada pria manusia adalah sekitar 2 hingga 6 mg / hari, dengan
sekitar 20% androstenedion dihasilkan oleh metabolisme perifer dari steroid lain.
Androstenedione tidak dapat dikonversi langsung menjadi DHT. Peran penting
untuk androstenedion pada pria mungkin adalah konversi perifer menjadi estrogen
melalui reaksi aromatase (lihat Gambar 85-5).
Kelenjar adrenal juga menghasilkan steroid C21 (mis., Progesteron). Tingkat
produksi plasma pada 0,75 mg / hari adalah rendah, menghasilkan konsentrasi
progesteron plasma yang rendah 30 ng / 100 mL. Meskipun progesteron lemah
androgenik, progesteron tidak memberikan efek signifikan pada prostat pada
konsentrasi rendah yang ada dalam plasma pria normal. Singkatnya, dalam
kondisi normal, adrenal tidak mendukung pertumbuhan jaringan prostat yang
signifikan.
Estrogen pada Pria
Hanya sejumlah kecil estrogen yang diproduksi langsung oleh testis. Sekitar 75%
hingga 90% estrogen dalam plasma laki-laki muda yang sehat berasal dari
konversi perifer androstenedion dan testosteron menjadi estron dan estradiol
melalui reaksi aromatase (lihat Gambar 85-5) (Horton, 1976; MacDonald, 1976).
Steroid C19 androgenik (testosteron dan androstenedion) dikonversi menjadi
steroid C18 estrogenik terlebih dahulu dengan menghilangkan gugus 19-metil
diikuti dengan pembentukan cincin A steroid aromatik atau fenolik (reaksi
aromatase), hadir dalam estradiol dan estrone. Estradiol terbentuk dari testosteron
dan estrone dari androstenedione; kedua estrogen ini saling dipertukarkan.
Produksi harian estradiol pada laki-laki manusia adalah sekitar 40 hingga 50 ug,
dan hanya 5 hingga 10 ug (10% hingga 25%) dapat dihitung dengan sekresi testis
langsung (lihat Tabel 85-2).
Sintesis estrogen pada pria manusia telah dipelajari dengan seksama oleh Siiteri
dan MacDonald (1973), yang menunjukkan bahwa dari 7,0 mg testosteron yang
diproduksi manusia setiap hari, hanya 0,35% yang dikonversi langsung menjadi
estradiol, membentuk 24 μg / hari. Dari 2,5 mg androstenedion yang diproduksi
per hari, 1,7% dikonversi menjadi estrone, menghasilkan 42 μg / hari.
Interkonversi estrone dan estradiol menghasilkan total produksi periferal akhir
sekitar 40 μg estradiol per hari. Lokasi tepat di pinggiran tempat produksi
estrogen terjadi belum dijelaskan secara kuantitatif, tetapi diyakini bahwa
sebagian besar produksi harian mungkin melibatkan jaringan adiposa. Sejumlah
kecil estrogen yang dikeluarkan langsung dari testis mungkin sebagian berasal
dari sel Sertoli, karena dalam kultur sel-sel ini merespons stimulasi hormon
perangsang folikel dengan memproduksi sejumlah kecil estradiol (Dorrington dan
Armstrong, 1975); pada tikus dewasa, sel Leydig mungkin menjadi sumber
estradiol.
Pria yang lebih tua dari 50 tahun mungkin memiliki peningkatan kadar estradiol
plasma total sekitar 50%, dengan perubahan minimal (<10%) dalam kadar
estradiol gratis karena peningkatan pengikatan estradiol oleh peningkatan serum
globulin pengikat hormon seks (SHBG) , juga dikenal sebagai tingkat TeBG),
yang berkaitan dengan usia (Vermeulen, 1976). Hasil penurunan terkait usia
dalam kadar testosteron bebas plasma sementara tingkat estradiol bebas
dipertahankan menghasilkan peningkatan 40% dalam rasio estradiol bebas /
testosteron bebas (Vermeulen et al, 1969; Vermeulen, 1976). Jelas bahwa
ketersediaan estrogen dan androgen dalam serum diatur tidak hanya oleh tingkat
totalnya tetapi juga oleh tingkat bebasnya (yaitu, tidak terikat). Karena protein
pengikat steroid dalam serum dapat mengatur kadar bebas, penting untuk
memahami bagaimana fungsinya.
Protein yang Mengikat Androgen dalam Plasma
Kurang dari 2% dari total testosteron dalam plasma manusia adalah gratis atau
tidak terikat; 98% sisanya terikat pada beberapa jenis protein plasma yang
berbeda (lihat Gambar. 85-4). Protein plasma yang mengikat steroid termasuk
albumin serum manusia, globulin pengikat testosteron-estrogen (dilambangkan
TeBG atau SHBG, globulin pengikat hormon seks), globulin pengikat
kortikosteroid (juga disebut transkortin), globulin pengikat progesteron, dan,
untuk yang lebih rendah luasnya, α-asam glikoprotein. Dalam kondisi normal,
jumlah total testosteron yang terikat dengan globulin pengikat progesteron dan α-
asam glikoprotein adalah nominal dan biasanya diabaikan.
Pengaturan jumlah androgen yang bebas adalah variabel fisiologis yang penting
dan bervariasi pada spesies yang berbeda. Jumlah total ikatan steroid tergantung
pada dua faktor: (1) afinitas steroid untuk berikatan dengan protein tertentu dan
(2) kapasitas, yang merupakan potensi maksimal yang mengikat ketika semua
protein pengikat jenuh dengan steroid terikat; kapasitas diatur oleh jumlah protein
pengikat dalam plasma. Albumin serum memiliki afinitas yang relatif rendah
untuk testosteron, tetapi mengingat kelimpahannya, ia memiliki kapasitas tinggi.
Sebaliknya, SHBG (TeBG) memiliki afinitas tinggi untuk mengikat steroid, tetapi
protein hadir dalam konsentrasi yang relatif rendah; Namun, molaritas plasma dari
masing-masing protein pengikat melebihi molaritas plasma untuk konsentrasi
testosteron total. Mayoritas testosteron terikat dengan protein plasma dikaitkan
dengan SHBG (TeBG). Sebagai contoh, Vermeulen (1973) telah menghitung
bahwa pada laki-laki manusia normal, 57% testosteron dalam plasma terikat pada
SHBG (TeBG) dan 40% terikat pada albumin serum manusia. Kurang dari 1%
terikat pada globulin pengikat kortikosteroid, dan hanya 2% dari total testosteron
yang bebas (lihat Gambar 85-4). Tingkat testosteron bebas plasma normal adalah
12,1 ± 3,7 ng / 100 mL atau 0,42 nM; "testosteron bebas" yang terikat protein ini
tersedia secara biologis untuk berdifusi ke dalam jaringan aksesori seks dan ke
dalam sel-sel hati untuk metabolisme. Selain itu, persentase besar SHBG (TeBG)
jenuh, sedangkan hanya sebagian kecil dari total kapasitas globulin dan albumin
yang mengikat kortikosteroid digunakan dalam kondisi normal. Ketika kadar
testosteron meningkat dalam plasma, urutan peningkatan saturasi protein plasma
berasal dari TeBG ke globulin pengikat kortikosteroid ke albumin. Oleh karena
itu, pengikatan androgen adalah keseimbangan dinamis antara berbagai protein
serum.
Total level plasma SHBG (TeBG) dapat diubah dengan terapi hormon. Pemberian
testosteron menurunkan kadar SHBG (TeBG) dalam plasma, sedangkan terapi
estrogen merangsang kadar SHBG (TeBG) (Forest et al, 1968; Vermeulen et al,
1969; Burton dan Westphal, 1972). Estrogen juga bersaing dengan testosteron
untuk mengikat SHBG (TeBG), tetapi estrogen hanya memiliki sepertiga afinitas
pengikatan testosteron. Oleh karena itu, pemberian sejumlah kecil estrogen
meningkatkan konsentrasi total TeBG, dan ini secara efektif meningkatkan
pengikatan testosteron dan dengan demikian menurunkan konsentrasi plasma
testosteron bebas.

Karena hanya testosteron bebas yang tersedia secara biologis, pengikatan

testosteron dengan protein plasma menghambat pengambilan testosteron bersih ke
dalam prostat (Lasnitzki dan Franklin, 1972). Jelas bahwa aktivitas androgenik
diatur sebagian oleh tingkat pengikatan androgen ke protein pengikat steroid
dalam plasma.
Prolaktin
Prolaktin, suatu somatomammotropin 22,5-kD, disekresikan oleh laktotrof yang
peka terhadap estrogen pituitari anterior perifer dan lateral. Androgen eksogen
dapat mengembalikan 80% dari ukuran prostat dewasa normal pada tikus
hipofisektomi, tetapi penambahan prolaktin diperlukan untuk mencapai pemulihan
penuh (Grayhack et al, 1955). Efek permisif ini pada pertumbuhan prostat lateral
tikus dapat dikaitkan dengan peningkatan kadar androgen nuklir (Manandhar dan
Thomas, 1976; Assimos et al, 1984). Reseptor prolaktin telah diidentifikasi dalam
jaringan prostat (Aragona dan Friesen, 1975; Witorsch dan Smith, 1977). Selain
itu, aksi langsung prolaktin pada sel epitel prostat juga telah disarankan melalui
percobaan kultur jaringan dan organ (McKeehan et al, 1984). Tikus yang
kekurangan prolaktin memiliki prostat yang sangat normal dengan hanya sedikit
perbedaan dalam konten epitel (Robertson et al, 2003) dan kesuburan yang terjaga
(Binart et al, 2003). Namun, ekspresi prolaktin ektopik pada prostat pada tikus
transgenik menyebabkan hiperplasia yang signifikan (Kindblom et al, 2003).
Saat ini diperkirakan bahwa dalam prostat normal, prolaktin memainkan peran
pendukung dalam regulasi seng (Moger dan Geschwind, 1972) dan penyerapan
androgen androgen (Lloyd et al, 1973) serta dalam regulasi sitrat dan fruktosa.
Seperti halnya estrogen yang dikombinasikan dengan androgen, hormon peptida
ini sering dipostulatkan untuk meningkatkan pertumbuhan yang diinduksi
androgen; Namun, beberapa dekade penelitian telah gagal menunjukkan
mekanisme tindakan ini. Tampaknya saat ini tidak menjadi sarana utama untuk
mengatur pertumbuhan prostat normal karena tidak diperlukan untuk
pengembangan prostat. Namun, mengingat bahwa ekspresi lokal prolaktin dalam
model transgenik cukup untuk induksi hiperplasia prostat, itu mungkin memiliki
peran yang signifikan dalam pengembangan BPH manusia (Kindblom et al,
2003). Dari catatan, estrogen dikombinasikan dengan androgen adalah stimulan
ampuh hiperplasia prostat. Karena ekspresi prolaktin diinduksi oleh estrogen,
dapat dibayangkan bahwa potensi kombinasi ini mungkin sebagian disebabkan
oleh efek prolaktin pada pertumbuhan prostat; Namun, setiap peran prolaktin
dalam patofisiologi BPH yang signifikan secara klinis masih spekulatif pada titik
ini.
PERATURAN PERTUMBUHAN PROSTAT: KESEIMBANGAN REPLIKASI
SEL DAN KEMATIAN SEL
Sepanjang hidup, prostat merespons sinyal endokrin ketika ia berkembang,
mengalami fase pertumbuhan yang cepat pada masa pubertas, mempertahankan
ukurannya, dan kemudian, dalam beberapa kasus, mengembangkan pertumbuhan
abnormal dengan penuaan yang dapat menyebabkan penyakit jinak atau ganas.
Kinetika sel dari proses ini sekarang sedang didefinisikan dalam kaitannya dengan
interaksi dinamis dari faktor-faktor pemicu pertumbuhan dan pertumbuhan dan
bagaimana mereka mengatur siklus sel sintesis DNA dan mitosis serta
menyeimbangkan siklus sel replikasi dan kematian sel atau apoptosis (Denmeade
et al, 1996), terutama pada kanker prostat klinis (Berges et al, 1995). Isaacs telah
menentukan langkah utama dalam interaksi siklus sel antara pertumbuhan dan
kematian. Ini telah ditinjau, dan dua siklus yang saling terkait digambarkan pada
Gambar 85-13 (Denmeade et al, 1996). Keseimbangan bersih antara tingkat
pertumbuhan sel dan kematian sel mempertahankan ukuran mapan prostat;
tampaknya berada di bawah kendali hormon dan faktor pertumbuhan dan
tergantung pada usia. Menyelesaikan mekanisme yang mengontrol keseimbangan
pertumbuhan normal ini sangat penting untuk memahami ketidakseimbangan
yang terjadi dalam pertumbuhan tumor.

Sintesis DNA dan Kontrol Siklus Sel

Pertumbuhan prostat membutuhkan replikasi sel, dan sel harus terlebih dahulu
menjalani sintesis DNA; ini dapat ditentukan pada jaringan prostat manusia
dengan memasukkan prekursor ke dalam DNA, seperti timidin (Meyer et al,
1982), iododeoksiuridin (Masters dan O'Donoghue, 1983), dan bromodeoksiuridin
(Nemoto et al, 1990). Penanda lain termasuk antibodi terhadap protein nuklir
spesifik yang terkait dengan proliferasi, seperti Ki-67, PCNA, histones, dan enzim
topoisomerase, atau indeks mitosis dihitung untuk mendeteksi proliferasi DNA
dalam sel prostat (Berges et al, 1995). Teknik-teknik ini telah membantu dalam
mengerjakan urutan temporal dari peristiwa yang terjadi dalam pertumbuhan
prostat di bawah stimulasi hormon dalam model hewan (Coffey et al, 1968;
Lesser dan Bruchovsky, 1973; Sufrin dan Coffey, 1973; DeKlerk et al, 1976;
Humphries and Isaacs, 1982; English et al, 1985, 1986, 1987, 1989 [160] [161]
[162] [163]; Evans dan Chandler, 1987). Pengebirian menyebabkan hilangnya
90% jumlah total sel epitel prostat dan pengurangan yang lebih lambat tapi kurang
lengkap sekitar 40% dalam jumlah sel stroma (DeKlerk et al, 1976). Dalam
kastrat yang dirawat dengan restorasi androgen, ada penundaan awal 1 hari
sebelum timbulnya sintesis DNA, yang kemudian mencapai tingkat maksimum
pada 2 hingga 3 hari dan kemudian mereda ke tingkat normal bahkan dengan
adanya stimulasi androgen yang berkelanjutan (Coffey et. al, 1968; Sufrin dan
Coffey, 1973; DeKlerk et al, 1976). Tidak diketahui mengapa sintesis cepat DNA
berhenti setelah kelenjar dikembalikan ke ukuran penuh. Dipercayai bahwa faktor
permisif melibatkan jumlah sel punca dan jumlah matriks ekstraseluler dan
mesenkim. Dalam perkembangannya, sel-sel epitel yang tumbuh memiliki
kemampuan untuk melakukan invaginasi ke dalam stroma, melipatnya menjadi
kelenjar tubular tiga dimensi, bertunas, dan bercabang ke dalam arsitektur akhir
yang membentuk pola kelenjar prostat. Faktor-faktor dan keterbatasan permisif ini
harus mencakup angiogenesis untuk mendukung kelenjar dan interaksi stroma-
epitel yang dibahas sebelumnya. Mereka didorong secara keseluruhan oleh
androgen yang tersedia, faktor pertumbuhan dan reseptor yang sesuai, dan
peristiwa pensinyalan intraseluler yang mengawali regulasi siklus sel replikasi dan
kematian dan kemungkinan regulasi gen homeotik.
Buttyan dan koleganya (Katz et al, 1989) telah mempelajari urutan kejadian
setelah penuntasan testosteron dalam kastrasi yang mendahului timbulnya sintesis
DNA. Mereka menunjukkan bahwa oncogen c-fos menunjukkan kenaikan
transien paling awal, meningkat tiga kali lipat dalam 1 jam, diikuti oleh
peningkatan ras onkogen dengan 2 jam, diikuti oleh transkripsi sementara dari
myc dan myb dalam 6 sampai 8 jam. Ini adalah tipikal dari banyak jaringan lain
yang distimulasi untuk tumbuh di mana peningkatan sementara onkogen
mendahului timbulnya sintesis DNA.

Organisasi dan Peraturan Chromatin

Nukleus mengandung bercak kromatin yang padat, yang disebut heterochromatin,
serta bentuk kromatin yang lebih halus yang disebut euchromatin.
Heterochromatin biasanya melapisi amplop nuklir dan terlihat pada sel yang
beristirahat dan secara transkripsi tidak aktif. Euchromatin lebih seperti benang
dan dalam struktur halus dan paling berlimpah dalam sel-sel yang secara aktif
menyalin. DNA dikemas sangat padat (pengurangan panjang DNA 10.000 kali
dalam inti interphase) dengan substruktur yang disebut nukleosom, yang terdiri
dari satu oktamer histone. Nukleosom bertanggung jawab atas pengemasan DNA,
regulasi ekspresi gen, dan regulasi sintesis DNA, replikasi, dan mitosis. Pada
tingkat pertama pengorganisasian euchromatin, seseorang dapat mengamati serat
kromatin 20 hingga 30-nm yang tidak dikeraskan ketika nukleus terganggu untuk
melepaskan kromatin dari struktur superkoilnya. Dengan penguraian lebih lanjut
dari DNA dan protein, seseorang dapat mengamati filamen DNA 4-nm yang
melilit nukleosom 10-nm, yang kemudian dibungkus lagi menjadi serat 30-nm
dari DNA dan nukleosom. Setiap kromosom mengandung satu molekul DNA
yang disusun untuk memaksimalkan kondensasi DNA dan struktur nukleosom
protein histone dasar, yang pada akhirnya bertanggung jawab untuk transkripsi
DNA selama siklus sel untuk proliferasi sel (Bradbury, 2002; Dey, 2005). Posisi
kromosom dalam inti interphase selama siklus sel menempati ruang nonrandom
tiga dimensi spesifik yang penting untuk posisi mereka dalam sel anak (Williams
dan Fisher, 2003). Pemeliharaan organisasi kromatin ketika sel membelah sangat
penting untuk homeostasis; hilangnya keseimbangan kromosom ini dapat
menciptakan aneuploidi (replikasi kromosom abnormal) yang ditemukan dalam
sel kanker (Knudson, 2001; Neely dan Workman, 2002).
Siklus sel eukariotik atau mamalia terdiri dari satu set peristiwa molekuler yang
telah diatur sebelumnya yang berujung pada pertumbuhan sel dan pembelahan
menjadi dua sel anak (mitosis). Sebelum sel dapat membelah, sel harus tumbuh
dalam ukuran, menduplikasi kromosomnya, dan memisahkan kromosom dan
sitoplasma untuk distribusi antara dua sel anak. Berbagai proses ini
dikoordinasikan dalam siklus sel (Perawat, 2002). Tahap-tahap siklus sel adalah
interfase, di mana sel gap 1 fase (G1) pertama tumbuh; ketika telah mencapai
ukuran yang sesuai, ia memasuki fase sintesis DNA (S), di mana kromosom
digandakan. Selanjutnya dalam fase gap (G2), sel bersiap untuk pembelahan atau
mitosis (M). Selama mitosis, kromosom memisahkan dan mengasumsikan lokal
spasial spesifik (lihat sebelumnya), dan sel membelah menjadi dua sel anak.
Tahap M, mitosis, adalah ketika pembelahan nuklir dan sitoplasma (sitokinesis)
terjadi. Mitosis dapat dibagi lagi menjadi empat fase tambahan, yang meliputi
profase (kromosom digandakan), metafase (kromosom disejajarkan di sepanjang
sumbu atau pelat pusat), anafase (pasangan kromosom yang digandakan terpisah),
dan akhirnya telofase (pemisahan nukleus dan sitoplasma) ).

Regulasi siklus sel membutuhkan beberapa ratus gen (disebut gen yang tergantung
siklus sel) yang sangat penting untuk pengelolaan sel melalui proses ini (Kel et al,
2001; Oliva et al, 2005). Namun, untuk memastikan integritas perkembangan
siklus sel normal, ada beberapa pos pemeriksaan (Zhou dan Elledge, 2000; Melo
dan Toczyski, 2002). Ini memastikan bahwa (1) sel tidak memasuki mitosis
sampai replikasi DNA selesai dan kerusakan DNA diperbaiki, (2) segregasi
kromosom terjadi di sepanjang spindel mitosis dan spindel utuh, dan (3) proses
utama metabolisme dan homeostasis dikoordinasikan dalam berbagai tahap siklus
sel (G1, S, G2, dan M).
Dalam ulasan oleh Melo (Melo dan Toczyski, 2002), protein pos pemeriksaan
untuk beberapa organisme eukariotik disajikan. Dalam sistem mamalia, ada
sensor, seperti RAD1, Hus1, ATR, ATRIP, dan ATM; adaptor, seperti BRCA1
dan claspin; dan efektor kinase, termasuk Chk2 dan Chk1 yang bertanggung
jawab untuk perbaikan DNA dan memastikan bahwa siklus sel berkembang untuk
menghasilkan dua sel anak. Model mutakhir kerusakan DNA dan replikasi
mamalia yang komprehensif dan terkini dicontohkan oleh Li dan Zou (2005) di
mana gen spesifik yang mengatur transduksi sinyal, mediator, pensinyalan kinase
(Chk1, Chk2), dan target / efektor (CDCs, p21, p53, p53, p53) , dan SMC1)
ditetapkan dan posisinya dalam siklus sel diilustrasikan.
Selanjutnya, kaskade besar gen mengatur tahapan siklus sel: cyclins dalam
kemitraan dengan kinase yang bergantung pada cyclin mengendalikan
perkembangan siklus sel dalam kombinasi dengan gen dan jalur penting lainnya
yang melibatkan interaksi antara faktor pemanjangan (transkripsi) (E2F) /
retinoblastoma protein ( pRb) jalur, jalur p53, dan kontrol replikasi DNA
(Perawat, 2002; Murray, 2004; Sanchez dan Dynlacht, 2005). Jalur siklus sel
selaras dengan berbagai cyclin, kinase dependen-siklin, dan faktor jalur kunci lain
yang terlibat dalam perkembangan melalui G1, S, G2, dan M. Gen retinoblastoma
(Bookstein et al, 1990) pertama kali ditemukan di tetapi retinoblastoma tetapi
sekarang dikenal sebagai pengendali umum dari siklus sel di sebagian besar sel
normal, sedangkan retinoblastoma mengalami banyak jenis kanker. Ketika gen
retinoblastoma dihipofosforilasi, ia berikatan dengan matriks nuklir dan
menghambat proliferasi sel dengan bertindak di pos pemeriksaan G1 / S. Ketika
protein retinoblastoma difosforilasi, ia melepaskan rem dan memungkinkan sel
untuk bergerak melalui sisa siklus sel. Pos pemeriksaan pembatasan dalam siklus
sel ini diatur oleh sekelompok penjaga gerbang yang disebut siklon,
dilambangkan A, B, C, D, atau E sesuai dengan tempat mereka memantau
sepanjang siklus (lihat Gambar 85-13). Siklon A dan B meningkat selama sintesis
DNA (fase S) dan selama postreplikasi (fase G2). Hasil dari tindakan mereka
memulai mitosis; oleh karena itu, mereka disebut cyclins mitosis. Cyclins C, D,
dan E berfungsi pada periode persiapan yang terjadi sebelum sintesis DNA
dimulai (G1); oleh karena itu, mereka disebut siklon G1.

Siklon berinteraksi dengan membentuk kompleks langsung dengan keluarga

kinase yang relatif konstan di seluruh sel. Kompleks cyclin ini mengaktifkan
kinase yang selalu ada untuk memfosforilasi protein pengatur spesifik. Kinase ini
disebut cyclin-dependent kinases (CDKs) dan saat ini diberi nomor 1 hingga 7.
Kinase yang tergantung siklin adalah serin / treonin kinase. Mereka sangat
dilestarikan, berbagi antara 50% dan 70% homologi asam amino. Sebagai contoh,
cyclin D can complex dengan CDK4 atau CDK6, mengaktifkan kinase untuk
memulai sintesis DNA dengan memfosforilasi protein retinoblastoma dan
melepaskan rem di pos pemeriksaan pembatasan G1 / S. Stimulan mitogenik,
seperti faktor pertumbuhan, dapat meningkatkan tingkat cyclin D untuk
membentuk kompleks dengan kinase yang bergantung cyclin. Atau, ketika protein
retinoblastoma tidak terfosforilasi, ia menekan proliferasi sel dan mendorong
diferensiasi sel. Jika, daripada menjalani fosforilasi, protein retinoblastoma tidak
aktif dengan mengikat protein virus, seperti antigen T besar dari polyomavirus
atau protein E7 dari papillomavirus, itu juga dapat mengaktifkan pembelahan sel
dengan menghapus rem retinoblastoma melalui pengikatan kompetitif untuk
protein virus ini. Memang, menginduksi aktivitas antigen T SV40 dalam sel
prostat akan mengaktifkan pertumbuhan abnormal ketika overekspresi berfungsi
untuk kompleks protein retinoblastoma dan menghilangkan rem, menghasilkan
tumor prostat. Ini adalah dasar model TRAMP Greenberg dari kanker prostat
transgenik (Greenberg et al, 1994), di mana antigen T besar diekspresikan secara
khusus dalam sel prostat berdasarkan promotor probasin tikus (gen khusus
prostat).
Seperti halnya kinase yang bergantung pada siklin dapat diaktifkan dengan
mengikat siklon untuk membentuk kompleks yang memfosforilasi protein
pengatur dalam nukleus, mereka dapat, sebaliknya, dihambat dengan mengikat ke
keluarga inhibitor kinase yang tergantung-siklin, seperti p15, p16, p18, p21, dan
p27 (lihat Gambar 85-13). Ketika sel mereplikasi DNA-nya selama periode S,
pertama-tama sel itu harus berhenti di pos pemeriksaan G1 / S dan menilai apakah
DNA-nya rusak. Jika DNA rusak, siklus sel terhambat pada titik ini karena p53
diinduksi, sehingga merangsang inhibitor kinase dependen cyclin p16 dan p21.
Inhibitor cyclindependent kinase p21 juga disebut WAF-1 atau CIP1 dan dengan
konvensi sekarang disebut sebagai p21CIP1 / WAF1. Kinase dependen-siklin
yang diinduksi p53 ini adalah inhibitor yang menahan pembelahan sel. Dengan
demikian, disregulasi pada p53, p16, atau p21CIP1 / WAF1 memungkinkan siklus
sel untuk melanjutkan dengan DNA yang rusak yang dapat disalin, menginduksi
ketidakstabilan genetik sel tumor (Koh et al, 1995; Waldman et al, 1995). Ada
berbagai stimulan potensial dari aktivitas inhibitor kinase tergantung-siklin,
termasuk TGF-β, cAMP, penghambatan kontak, dan interaksi sel dengan
komponen matriks ekstraseluler. Dari catatan, p21CIP1 / WAF1 juga dapat
mempengaruhi kemampuan antigen nuklir sel proliferasi (PCNA) untuk
mengaktifkan delta DNA polimerase replikatif, sehingga memblokir sel dalam
fase S daripada melalui memblokir kinase yang bergantung pada siklus sel.
Singkatnya, peristiwa molekuler untuk inisiasi dan perkembangan siklus sel
terkoordinasi dengan baik untuk mengontrol kerusakan DNA selama replikasi
DNA melalui pos pemeriksaan dan kemudian tahapan siklus sel selanjutnya yang
membutuhkan siklon, kinase yang bergantung pada siklin, dan efektor jalur
lainnya. Dua sel anak normal akan dihasilkan.

Penuaan Sel, Senescence, dan Keabadian

Awalnya, sel diploid yang tumbuh secara in vitro diketahui hanya membelah
beberapa kali (Hayflick, 2000), yang mengakibatkan hilangnya kapasitas replikasi
yang tidak dapat dikembalikan yang disebut sebagai batas Hayflick atau jam
biologis. Batas ini dianggap mencerminkan keterbatasan fisik replikasi DNA
asimetris, karena untaian lagging dari sintesis DNA tidak dapat sepenuhnya
mereplikasi ujung-ujung DNA (telomer), dan karenanya informasi DNA hilang
dengan setiap putaran replikasi. Saat ini, dinamika telomer telah terbukti menjadi
komponen penting dari batas Hayflick, penuaan seluler, dan perkembangan
kanker baik in vitro dan in vivo (Cristofalo et al, 2004; Shay dan Wright, 2005).
Telomer adalah kompleks nukleoprotein di ujung kromosom; telomeric DNA
mengandung beberapa kilobase TTAGGG pengulangan double-stranded dan
sekitar 400 hingga 500 pangkalan TTAGGG berulang dalam 3 ′ single-stranded
overhang (Cristofalo et al, 2004). Panjang telomer menentukan masa hidup sel,
karena setiap putaran replikasi DNA menghasilkan pemanjangan telomer berturut-
turut sampai telomer menjadi dipersingkat secara kritis, yang mengakibatkan
krisis seluler. Sel induk mengatasi batas Hayflick ini dengan enzim, telomerase
(ribonucleoprotein dengan aktivitas reverse transcriptase), yang menambahkan
TTAGGG mengulangi kembali ke telomer, mencegah pemendekan telomer dan
krisis berikutnya. Enzim terdiri dari komponen RNA telomerase (TERC) yang
menyediakan template untuk menambahkan pengulangan TTAGGG; komponen
kedua dari telomerase adalah telomerase reverse transcriptase (TERT).
Telomerase diekspresikan terutama dalam sel-sel germinal, sel-sel induk, dan sel-
sel yang memperkuat transit serta dalam sebagian besar sel kanker. Setidaknya
ada dua hambatan yang mungkin mengubah penuaan replikasi untuk tipe sel
diploid; satu adalah pemendekan telomer dini, dan yang lainnya adalah akumulasi
kerusakan DNA yang ditimbulkan stres lingkungan, membatasi jumlah
pembelahan sel menjadi 10 hingga 15 bukannya 50 atau lebih secara in vitro (Von
Zglinicki, 2003; Cristofalo et al, 2004). Telomer normal dibatasi secara protektif
dengan protein tertentu (mis., DNA-PK), sehingga ujung DNA bebas apa pun
yang dirasakan oleh sel sebagai pemecah DNA untai ganda (mis., DNA yang
rusak). Tinjauan yang sangat baik oleh Campisi (2005) menguraikan pemahaman
saat ini tentang hubungan penuaan seluler, penekanan tumor, dan penuaan
organisme.
Singkatnya, keputusan sel untuk mereplikasi, memperbaiki DNA-nya,
membedakan, penuaan, atau memulai apoptosis tergantung pada regulasi siklus
sel, yang melibatkan aktivator dan inhibitor dari berbagai kinase yang bergantung
pada siklus sel, serta pada kemampuan sel untuk memperbaiki DNA-nya dan
menjalani mitosis yang berhasil. Penuaan sel, penuaan, dan keabadian adalah
proses penting dalam sel yang mengalami mitosis dan karenanya mampu
memperbarui, memperbaiki, dan dalam beberapa kasus regenerasi seperti yang
dijelaskan sebelumnya dalam prostat. Jenis sel seperti itu dalam bahaya
penghinaan genotoksik lingkungan berulang yang mengakibatkan penyakit
hiperproliferatif dan kanker yang lebih serius dengan mendapatkan mutasi,
penghapusan, translokasi, atau perubahan epigenetik dari waktu ke waktu.

Kerusakan DNA
DNA dapat rusak dalam sel somatik oleh berbagai mekanisme, misalnya, selama
siklus sel oleh hilangnya telomer; oleh kesalahan dalam replikasi yang tidak bisa
diperbaiki oleh enzim perbaikan yang tidak cocok; oleh kegagalan siklus sel untuk
memonitor dirinya sendiri dan untuk menghambat DNA yang rusak dari melalui
siklus; oleh penyimpangan dalam sistem penekan; oleh xenophiles dan karsinogen
di lingkungan; dan oleh kerusakan oksidatif yang disebabkan oleh radikal bebas
seperti oksigen aktif. Radikal bebas dapat dihasilkan dalam prostat melalui proses
oksidatif, menghasilkan peroksidasi lipid dan kerusakan DNA, serta melalui
aktivitas makrofag dan limfosit yang dapat menyebabkan kerusakan palsu. Nitric
oxide (NO) adalah agen pembentuk radikal yang baru dikenal dan kuat dalam
prostat, di mana Chung dan rekannya menunjukkan itu diaktifkan atau diperkaya
setelah kastrasi di prostat lateral tikus dan vesikula seminalis tetapi tidak di prostat
ventral atau kelenjar koagulasi (Chamness et al, 1995). NO dibentuk oleh aksi
nitric oxide synthase (NOS), yang dapat mengubah arginin menjadi citrulline,
membentuk NO. TIDAK mengurangi tonus otot. Ia juga merupakan penghasil
radikal bebas. NOS dapat berasal dari saraf (n-NOS), dari sel endotel (e-NOS)
yang dapat mempengaruhi sel-sel otot polos, atau diinduksi (i-NOS) dalam
makrofag.
Prostat melindungi dirinya terhadap serangan elektrofilik dari karsinogen dengan
menginduksi baterai enzim pelindung, di mana glutathione-S-transferase adalah
yang paling menonjol. Lee dan rekan (1994) telah melaporkan bahwa sel basal
prostat manusia mengandung kadar glutathione S transferase pi (GSTpi) yang
tinggi dan bahwa, pada kanker prostat, aktivitas ini secara seragam tidak ada
dalam lesi kanker yang diangkat pada saat prostatektomi radikal. Mereka telah
menarik perhatian pada pentingnya enzim-enzim ini dalam melindungi sel-sel
induk dalam prostat dari serangan karsinogenik dan pada fakta bahwa enzim-
enzim ini dapat disebabkan oleh pertimbangan pola makan dan lingkungan. Ini
menjanjikan sebagai penjelasan untuk perbedaan epidemiologi yang luar biasa
yang terlihat di lokasi geografis yang berbeda. Tampaknya gen yang mengkode
GSTpi dimatikan pada kanker prostat oleh metilasi DNA residu sitosin di wilayah
promotor CpG gen.

Apoptosis dan Kematian Sel

Apoptosis adalah jenis alami dari kematian sel yang merupakan bagian dari proses
kehidupan normal. Istilah ini diambil dari kata Yunani yang berarti “jatuhnya
daun dari pohon.” Apoptosis bertindak sebagai keseimbangan terhadap replikasi
sel dalam mempertahankan ukuran statis prostat. Ini adalah sistem yang dinamis,
dan ada perbedaan nyata antara nekrosis dan apoptosis pada tingkat histologis dan
biokimiawi. Mekanisme apoptosis, selain faktor-faktor yang menyebabkan
kelangsungan hidup sel, adalah salah satu bidang penelitian yang paling aktif
dalam jaringan aksesori seks. Ulasan yang sangat baik tentang apoptosis prostat
dan kematian sel telah tersedia melalui karya John T. Isaacs dan rekan (Isaacs,
1993; Denmeade et al, 1996).
Pada tahun 1973, Kerr dan Searle pertama kali menarik perhatian pada fakta
bahwa secara histologis, sel-sel prostat tampaknya mengalami apoptosis selama
involusi yang diinduksi kastrasi dari prostat tikus (Kerr dan Searle, 1973). Sudah
lama dipercayai bahwa kematian sel setelah penghentian androgen hanyalah
penyumbatan faktor biologis penting yang diperlukan untuk mempertahankan
kehidupan sel. Sekarang kita tahu bahwa proses involusi ini adalah proses
biokimia yang diinduksi dan aktif daripada sekadar faktor yang hilang secara
pasif. Lee dan rekan adalah yang pertama melaporkan bahwa jika sintesis protein
atau RNA diblokir setelah pengebirian, tingkat involusi kelenjar prostat sangat
berkurang (Stanisic et al, 1978; Engels et al, 1980; Lee et al, 1985; Lee et al,
1985; Lee dan Sensibar , 1987). Kyprianou dan Isaacs (1988) telah melaporkan
bahwa ada peningkatan reseptor TGF-β selama pengebirian dan bahwa ini dapat
mengatur kematian sel dari sudut pandang faktor pertumbuhan. Barrack dan Berry
(Barrack, 1987) telah mempelajari sintesis DNA pada prostat anjing yang
diinduksi untuk pertumbuhan masif dengan kombinasi androgen dan estrogen dan
telah menunjukkan bahwa ada penurunan jumlah sintesis DNA per unit jumlah
DNA yang dibutuhkan untuk mempertahankan besar kelenjar ketika androgen dan
estrogen yang dikurangi 5α diberikan secara bersamaan. Ini telah mengarahkan
mereka untuk menyarankan bahwa estrogen menurunkan tingkat kematian sel
dalam prostat di hadapan androgen yang direduksi 5a, sebagai lawan dari
peningkatan proliferasi. Apa yang menentukan titik setel untuk tingkat sel dalam
prostat, dan tingkat pertumbuhan dan kematiannya, adalah sangat penting dalam
memahami BPH dan kanker prostat. Buttyan dan rekan (1988) telah mempelajari
kaskade induksi serangkaian onkogen dan protein heat shock yang mengikuti
pengebirian dan mendahului kehilangan sel.
Kemudian, dilaporkan bahwa serangkaian protein temporal diinduksi dalam
prostat setelah pengebirian, dan yang paling aktif dipelajari adalah TRPM-2
dalam karya Tenniswood dan rekan-rekannya (Montpetit et al, 1986). Ini diikuti
oleh kloning gen (Leger et al, 1987, 1988 [332] [333]). Protein TRPM-2 ini secara
dramatis meningkat 48 jam setelah pengebirian dan dikaitkan dengan involusi sel
epitel di prostat. TRPM-2 sekarang tampaknya menjadi penanda sekunder yang
dikaitkan dengan tetapi tidak menyebabkan involusi. TRPM-2 telah terbukti mirip
dengan clusterin, sebuah glikoprotein 2 tersulfat yang biasanya ditemukan dalam
sel Sertoli dan hadir dalam plasma mani manusia, dan diduga penting dalam
kesuburan (O'Bryan et al, 1990).
Enzim proteinolitik, seperti cathepsin D, diaktifkan selama involusi yang
diinduksi pengebirian pada prostat tikus (Tanabe et al, 1982; Senabaugh et al,
1990). Aktivator plasminogen juga meningkat setelah kastrasi (Rennie et al,
1984), dan tiga bentuk meningkat dalam sel epitel prostat setelah kastrasi
(Andreasen et al, 1990).
Beberapa kelompok telah mempelajari penampilan pola protein dua dimensi yang
diubah oleh pengebirian atau pengobatan androgen (Anderson et al, 1983; Lee et
al, 1985; Chang et al, 1987; Lee dan Sensibar, 1987; Saltzman et al, 1987). Dalam
mempelajari efek pengebirian, harus selalu diakui bahwa ada penurunan yang luar
biasa dalam RNA ribosom dan messenger secara keseluruhan. Kadar mRNA yang
bebas androgen dalam normal akan sangat diperkaya dalam kumpulan RNA
kastrat. Ini juga merupakan kasus untuk protein, dan masalahnya dipersulit oleh
fakta bahwa setelah pengebirian, 90% sel epitel terlibat dan hilang, sedangkan sel
basal tetap dan menjadi sangat diperkaya, seperti halnya elemen stroma dan
matriks ekstraseluler . Oleh karena itu, pengayaan relatif, dan bahkan koreksi
untuk jumlah total DNA, dapat menyesatkan, dan data harus dinyatakan dengan
jumlah total dalam kelenjar prostat atau dengan hibridisasi in situ secara
kuantitatif. Ini tidak dilakukan dalam banyak kasus, dan itu menyebabkan
kebingungan besar. Untuk diskusi kritis tentang enzim dan faktor yang berubah
dalam kematian sel prostat, lihat ulasan definitif oleh Denmeade dan rekan
(1996). Mereka meninjau data yang menunjukkan bahwa setelah kastrasi pada
tikus, kadar testosteron serum turun 90% dalam 2 jam dan sebesar 98% dalam 6
jam. DHT aktif meningkat 95% dalam sel prostat selama 12 hingga 24 jam; dan
dalam 12 jam setelah pengebirian, reseptor androgen tidak lagi terdeteksi dalam
nukleus. Pada 24 jam, ada sedikit reseptor androgen yang tersisa. Setelah
penurunan androgen yang dramatis ini, ada involusi yang jauh lebih lambat dari
sel-sel yang mungkin memerlukan hilangnya faktor kelangsungan hidup selain
DHT. Mereka menyarankan bahwa faktor pertumbuhan keratinosit (FGF-7),
diproduksi dalam sel stroma, menstimulasi sel-sel epitel prostat dan mungkin
menjadi kandidat utama.
Berikut ini adalah ringkasan tinjauan peristiwa temporal yang terjadi dalam
apoptosis prostat seperti yang disajikan oleh Denmeade dan rekannya (Denmeade
et al, 1996). Fase pertama disebut D1a, ketika setelah pengurangan androgen, ada
penurunan protein sekresi, cyclins, CDK2, dan decarboxylase ornithine. D1a dan
D1b dikaitkan dengan peningkatan regulasi TGF-β dan reseptornya serta TRPM-
2, calmodulin, dan nukleasi yang tergantung kalsium. Ada juga penurunan selama
periode ini dalam poliamina serta perubahan dalam kemasan kromatin. Pada akhir
D1, siklus reversibel hilang. Sekarang sel-sel rusak secara permanen ketika
memasuki periode F, dan fragmentasi DNA dimulai di mana ia pertama kali
dipotong menjadi ukuran 50-300 kg, kemudian didegradasi ke tangga kurang dari
1 kilobase. Setelah periode fragmentasi nuklir lengkap di mana laminin
terdegradasi dan nukleus dilarutkan dengan pembentukan badan apoptosis,
terdapat stimulasi nyata transglutaminase jaringan selama apa yang disebut
periode D2. Fase terakhir adalah D2c, ketika ada fagositosis tubuh apoptosis dan
perubahan dalam membran fosfolipid.
Jelas bahwa siklus yang saling terkait dari kematian sel dan replikasi sel adalah
peristiwa terpenting dalam mengatur keseimbangan dalam prostat. Ini telah
ditinjau oleh Denmeade dan rekan (1996) dan Harriss dan Saville (1995). Jelas
bahwa tikus knockout p53 masih mampu menjalani involusi prostat setelah
pengebirian. Diketahui, oleh karena itu, p53 tidak diperlukan untuk involusi,
meskipun masih dapat mengubah jalur dalam beberapa cara yang tidak kritis.
Yang paling menarik, sitokin dan matriks ekstraseluler dapat memberikan sinyal
survival eksogen, dan perhatian beralih ke Bcl-2, faktor survival kuat yang
tampaknya menghambat kematian sel. Overekspresi Bcl-2 telah diusulkan untuk
memblokir kematian sel dan meningkatkan pertumbuhan sel-sel ganas. Ini
mungkin terlibat dengan jalur interaksi yang kompleks dengan c-myc dan
pengikatan Bcl-2 dengan serangkaian protein terkait seperti Bax untuk
membentuk dimer aktif atau tidak aktif. Ekspresi Bax yang berlebihan, yang dapat
membentuk heterodimer dengan Bcl-2, sebenarnya dapat mempromosikan
apoptosis; Namun, ini adalah masalah yang kompleks karena heterodimer Bcl-2 /
Bax mendukung kelangsungan hidup sel dan mencegah apoptosis, sedangkan Bax
dengan homodimer Bax berlebih mendukung kematian sel. Oleh karena itu,
tingkat ekspresi Bax sangat penting.
Serangkaian protease tampaknya terlibat dalam mengendalikan timbulnya
kematian sel, dan beberapa di antaranya berada dalam famili interleukin-
converting enzyme (ICE), protein 503 residu asam amino yang homolog dengan
interleukin-1β-converting enzim. Ini adalah protease sistein yang terkait dengan
CED-3, yang merupakan faktor kunci dalam kematian sel pada cacing pipih.
Pergantian, regulasi, dan penghambatan apoptosis, dimulai dengan jalur p53,
faktor survival, dan jalur Fas, saat ini sedang diselesaikan dan mereka melibatkan
CED-3 / ICE, CED-9 / Bcl-2, dan CED-4– seperti protein yang belum semuanya
diidentifikasi. Ketika masing-masing keluarga ini diperluas— Bcl-2 sekarang
tampaknya merupakan keluarga protein, dan ICE juga merupakan seperangkat
protein - kita harus menunggu resolusi lebih lanjut sebelum kita dapat sepenuhnya
menguraikan interaksi yang kompleks ini. Sementara itu, apoptosis sekarang
digunakan sebagai alat kuantitatif dalam mempelajari keseimbangan proliferasi
sel dan kematian sel pada penyakit prostat.
EPIDEMIOLOGI
Kecenderungan Insiden dan Mortalitas
Insidensi
Kanker prostat telah menjadi neoplasma ganas visceral yang paling umum pada
pria AS sejak 1984, sekarang terhitung sepertiga dari semua kanker tersebut
(Jemal et al, 2004). Perkiraan risiko penyakit seumur hidup adalah 17,6% untuk
kulit putih dan 20,6% untuk Afrika-Amerika, dengan risiko kematian seumur
hidup masing-masing 2,8% dan 4,7%. Insiden kanker prostat memuncak pada
tahun 1992, sekitar 5 tahun setelah pengenalan antigen spesifik prostat (PSA)
sebagai tes skrining; ia turun drastis hingga 1995 dan telah meningkat perlahan
sejak itu, pada kemiringan yang serupa dengan yang diamati sebelum era PSA
(Gbr. 90-1). Turunnya insiden antara tahun 1992 dan 1995 telah dikaitkan dengan
"efek pemusnahan" dari mengidentifikasi kanker yang sebelumnya tidak diketahui
dalam populasi dengan menggunakan PSA, diikuti dengan kembali ke awal,
ketika lebih sedikit kasus yang terdeteksi pada individu yang diskrining
sebelumnya (Stephenson et al, 1996). Untuk tahun 2005, American Cancer
Society memperkirakan 232.090 kasus baru kanker prostat di Amerika Serikat
(American Cancer Society, 2005).
Data indisdensi indonesia

Kematian
Angka kematian akibat kanker prostat di Amerika Serikat meningkat perlahan
antara tahun 1973 dan 1990 (Gbr. 90-2). Ini mungkin hasil dari peningkatan
bertahap jumlah kanker yang mematikan secara biologis atau penurunan
penggunaan atau efektivitas terapi selama interval ini. Pada awal 1990-an,
peningkatan angka kematian yang tiba-tiba diamati. Peningkatan ini mungkin
disebabkan oleh peningkatan bias atribusi yang terjadi ketika Pusat Statistik
Kesehatan Nasional membuat perubahan dari metode manual ke metode otomatis
untuk penugasan penyebab kematian (Feuer et al, 1999). Setelah tahun 1991,
tahun kematian tertinggi, penurunan stabil dalam kematian akibat kanker prostat
dilaporkan untuk dekade berikutnya. Besarnya penurunan ini hampir 2,5 kali lebih
besar dari peningkatan mortalitas yang dilihat sebagai akibat dari bias atribusi,
sehingga nampaknya penurunan mortalitas kanker prostat di Amerika Serikat
sejak tahun 1991 adalah nyata dan signifikan secara klinis (Stephenson, 2004) .
Pada tahun 2005, American Cancer Society memperkirakan 30.350 kematian
terkait kanker prostat di Amerika Serikat, dengan perkiraan angka tahunan sekitar
30 per 100.000 populasi, mewakili penurunan 25% dari puncaknya pada tahun
1991 (American Cancer Society, 2005). Selain itu, tingkat kematian untuk kanker
prostat pada pria kulit putih di Amerika Serikat telah menurun ke tingkat yang
lebih rendah daripada yang diamati sebelum pengenalan skrining berbasis PSA
pada tahun 1987 (Tarone et al, 2000).

Penurunan angka kematian yang diamati sejak 1991 secara temporer terkait
dengan peningkatan aktivitas diagnostik dan pengobatan pada era pra-PSA dan
PSA. Tingkat kedua radikal prostatektomi dan terapi radiasi naik terus melalui
tahun 1980-an (era pra-PSA), sedangkan tingkat terapi hormon dan tingkat
perawatan tetap stabil (Stephenson, 2004). Hasil untuk pasien yang diobati pada
1980-an harus tercermin dalam data kematian pada 1990-an, sedangkan hasil
untuk pasien yang diobati di era PSA (1990-an) memiliki waktu lebih sedikit
untuk memengaruhi data kematian terbaru. Mengingat sejarah alam yang panjang
dari kanker stadium rendah yang terdeteksi pada era PSA, pengobatan mereka
tidak akan diharapkan memiliki efek substansial pada statistik kematian selama 10
hingga 15 tahun. Waktu pengamatan tambahan diperlukan untuk menentukan
apakah skrining, migrasi tahap yang diinduksi PSA, dan penggunaan terapi yang
lebih agresif berkontribusi pada penurunan angka kematian.

Perbedaan Rasial
Sedangkan antropolog menerima bahwa ada perbedaan biologis yang halus antara
populasi, kategori yang umum digunakan seperti Afrika Amerika, kulit putih, dan
Hispanik adalah deskriptor sosial dan budaya yang tidak memiliki dasar biologis
yang pasti. Oleh karena itu perbedaan terkait penyakit yang diamati antara
kelompok yang didefinisikan dalam mode ini mungkin mencerminkan paparan
lingkungan umum, diet, gaya hidup, dan sikap terhadap perawatan kesehatan lebih
dari perbedaan dalam struktur atau fungsi genetik. Menyadari peringatan ini, perlu
dicatat bahwa laki-laki Afrika-Amerika memiliki insiden kanker prostat tertinggi
yang dilaporkan di dunia, dengan kejadian relatif 1,6 dibandingkan dengan laki-
laki kulit putih di Amerika Serikat (American Cancer Society, 2005). Selain itu,
mortalitas terkait kanker prostat yang disesuaikan usia adalah 2,4 kali lebih tinggi
untuk orang Amerika keturunan Afrika daripada orang kulit putih. Data Medicare
baru-baru ini menghitung perbedaan ini, menunjukkan kelangsungan hidup 1,8
tahun lebih pendek untuk orang Amerika-Afrika dengan penyakit lokal yang
diobati dengan prostatektomi radikal, 0,7 tahun lebih pendek setelah terapi radiasi,
dan 1 tahun lebih pendek pada mereka yang memilih menunggu dengan waspada,
temuan yang bertahan setelah penyesuaian untuk kovariat lainnya. termasuk
tingkat pendidikan dan pendapatan (Godley et al, 2003).
Banyak hipotesis biologis, lingkungan, dan sosial telah diajukan untuk
menjelaskan perbedaan-perbedaan ini: perbedaan-perbedaan yang dipostulatkan
dalam kecenderungan genetik; perbedaan dalam mekanisme inisiasi tumor,
promosi, atau perkembangan; diet tinggi lemak, kadar testosteron serum lebih
tinggi, atau indeks massa tubuh lebih tinggi; hambatan struktural, keuangan, dan
budaya untuk penyaringan, deteksi dini, dan terapi agresif; dan bias dokter.
Perbedaan dalam tingkat skrining antara orang kulit putih dan Afrika-Amerika
mungkin memainkan peran dalam menjelaskan perbedaan dalam kematian, karena
populasi yang lebih lengkap akan memiliki kelangsungan hidup yang lebih baik
karena masuknya lebih banyak orang dengan kanker tidak mematikan. Saat ini,
tidak ada data yang secara jelas menunjukkan bahwa hipotesis ini merupakan
faktor penentu dalam menjelaskan perbedaan yang diamati dalam insiden atau
kematian, dan nampaknya sumber kesenjangan adalah multifaktorial. Pengamatan
baru-baru ini menunjukkan bahwa kejadian penyakit yang terbatas pada organ
pada saat diagnosis di antara orang Afrika-Amerika meningkat, bahwa perbedaan
dalam mortalitas berkurang pada era PSA, dan bahwa mereka dengan penyakit
yang terikat pada orgasme dapat disembuhkan pada tingkat tinggi tanpa
memandang ras (Powell et al. al, 2004; American Cancer Society, 2005-2006).
Insiden kanker prostat pada kelompok etnis lain lebih rendah daripada pada orang
kulit putih dan Afrika Amerika. Data komparatif untuk mortalitas terkait kanker
prostat tidak tersedia untuk kelompok ini.

Insidensi dan Mortalitas di Seluruh Dunia

Kanker prostat adalah neoplasma ganas pria terbanyak keempat di dunia.
Kejadiannya sangat bervariasi antara negara dan populasi etnis, dan tingkat
penyakit berbeda lebih dari 100 kali lipat antar populasi. Tingkat kejadian tahunan
terendah terjadi di Asia (1,9 kasus per 100.000 di Tianjin, Cina) dan tertinggi di
Amerika Utara dan Skandinavia, terutama di Afrika-Amerika (272 kasus per
100.000) (Quinn dan Babb, 2002). Seperti di Amerika Serikat, kejadian kanker
prostat telah meningkat di banyak negara sejak awal 1990-an. Meskipun banyak
peningkatan dapat dikorelasikan dengan pengenalan skrining PSA, beberapa
peningkatan mendahului skrining (Gronberg, 2003). Mortalitas juga sangat
bervariasi di antara negara-negara, tertinggi di Swedia (23 per 100.000 per tahun)
dan terendah di Asia (<5 per 100.000 per tahun di Singapura, Jepang, dan Cina)
(Quinn dan Babb, 2002). Tingkat kematian meningkat perlahan untuk sebagian
besar negara antara 1985 dan 1995 (Quinn dan Babb, 2002).
Ada beberapa penyebab kompleks untuk variasi etnis dan seluruh dunia dalam
kejadian kanker prostat. Akses dan kualitas perawatan kesehatan, akurasi
pendaftar kanker, dan penetrasi skrining PSA mempengaruhi bagaimana tingkat
penyakit dilaporkan. Sebelum data yang dapat diandalkan tersedia dari negara-
negara Afrika, tingkat kanker prostat di Afrika dianggap sama dengan yang ada di
Asia. Namun, di Uganda dan Nigeria, kanker prostat adalah umum, dan itu adalah
kanker paling umum pada pria di Nigeria (Gronberg, 2003).
Lingkungan juga memainkan peran penting dalam memodulasi risiko kanker
prostat di seluruh dunia. Laki-laki Jepang dan Cina di Amerika Serikat memiliki
risiko lebih tinggi untuk pengembangan kanker prostat dan meninggal daripada
kerabat mereka di Jepang dan Cina (Muir et al, 1991; Shimizu et al, 1991).
Demikian juga, insiden dan kematian akibat kanker prostat telah meningkat di
Jepang karena negara tersebut telah menjadi lebih kebarat-baratan (Landis et al,
1999). Namun, orang Asia-Amerika memiliki insiden kanker prostat yang lebih
rendah daripada pria berkulit putih atau Afrika-Amerika, menunjukkan bahwa
genetika masih berperan dalam menentukan kecenderungan kanker prostat.

Usia saat Diagnosis

Kanker prostat jarang didiagnosis pada pria di bawah 50 tahun, terhitung kurang
dari 0,1% dari semua pasien. Insiden puncak terjadi antara usia 70 dan 74 tahun,
dengan 85% didiagnosis setelah usia 65 tahun (Ries et al, 2004). Pada usia 85
tahun, risiko kumulatif kanker prostat yang didiagnosis secara klinis berkisar
antara 0,5% hingga 20% di seluruh dunia, meskipun ada bukti otopsi lesi
mikroskopis pada sekitar 30% pria pada dekade keempat, 50% pria pada dekade
keenam, dan lebih dari 75% pria yang lebih tua dari 85 tahun (Sakr et al, 1993;
Gronberg, 2003). Skrining berbasis PSA telah menginduksi efek migrasi usia
yang penting; kejadian kanker prostat pada pria 50 hingga 59 tahun telah
meningkat sebesar 50% antara 1989 dan 1992 (Hankey et al, 1999), dengan
implikasi penting untuk memutuskan kebutuhan, jenis, dan komplikasi setelah
terapi.

Tahap saat Diagnosis

Selain perubahan dalam kejadian kanker prostat dan mortalitas selama beberapa
dekade terakhir, telah ada perubahan substansial ke tahap yang lebih
menguntungkan pada presentasi pada pria dengan penyakit yang baru didiagnosis.
Migrasi tahap klinis ini sebagian besar jika tidak secara eksklusif diperhitungkan
oleh skrining PSA (Mettlin et al, 1993). Sejak diperkenalkannya pengujian PSA,
insiden penyakit lokal-regional telah meningkat, sedangkan insiden penyakit
metastasis telah menurun (Newcomer et al, 1997). Diagnosis penyakit lokal-
regional meningkat 18,7% setiap tahun pada pria kulit putih antara 1988 dan 1992
dan kemudian menurun, rata-rata, 9,8% setiap tahun hingga 1995 (Hankey et al,
1999). Sebaliknya, kejadian penyakit metastasis menurun 1,3% setiap tahun dari
1988 hingga 1992 dan kemudian 17,9% setiap tahun hingga 1995. Kanker yang
tidak dapat diobati (stadium klinis AJCC T1c) sekarang merupakan 75% dari
penyakit yang baru didiagnosis (Derweesh et al, 2004). Bersamaan dengan
perubahan ini, persentase pria yang diobati untuk penyakit yang terlokalisasi
secara klinis dengan prostatektomi radikal meningkat secara substansial (Hankey
et al, 1999). Migrasi tahap klinis juga telah dikaitkan dengan peningkatan tingkat
kelangsungan hidup 5 dan 10 tahun, yang untuk semua tahap yang digabungkan
sekarang masing-masing adalah 100% dan 92% (American Cancer Society,
2005).
Penggunaan PSA juga menghasilkan migrasi tahap patologis ke bawah yang
substansial sebagaimana dibuktikan dengan meningkatnya insiden penyakit yang
terbatas pada organ di prostatektomi radikal (Gambar 90-3) (Jhaveri et al, 1999;
Derweesh et al, 2004). Peningkatan dalam tahap patologis telah terlihat untuk
tumor tahap klinis T1 ke T3 dan untuk semua tingkat tumor dan telah
menghasilkan peningkatan kelangsungan hidup spesifik kanker setelah radiasi
eksternal atau pembedahan untuk pasien yang dirawat terlambat di era PSA
(Gambar 90-4). (Jhaveri et al, 1999, Derweesh et al, 2004; Kupelian et al, 2005).

Pengaruh Skrining pada Kematian

Skrining untuk kanker prostat masih kontroversial karena kurangnya uji coba
terkontrol secara acak yang menunjukkan penurunan angka kematian pada
populasi yang diskrining. Namun, tren yang diamati dalam migrasi tahap klinis
dan patologis yang diinduksi PSA dan penurunan angka kematian di mana
skrining umum memberikan bukti inferensial bahwa skrining bermanfaat
(Horninger at al, 2005). Penentang skrining berpendapat bahwa tidak ada bukti
bahwa deteksi dini telah menyebabkan penurunan yang diamati dalam kematian
akibat kanker prostat, bahwa peningkatan pengobatan kanker yang terdeteksi di
layar tidak lebih berbahaya daripada kebaikan, dan bahwa sejarah panjang kanker
prostat berarti bahwa setiap manfaat efek skrining belum terbukti dalam statistik
kematian (Etzioni et al, 1999). Perdebatan mengenai efek skrining terhadap
mortalitas tidak mungkin diselesaikan sampai hasil dari dua uji coba acak besar di
Amerika Serikat dan Eropa (Prostat, Paru-Paru, Kolorektal, dan Skrining
Pemeriksaan Kanker Ovarium dan Studi Penyaringan Acak Eropa untuk Kanker
Prostat) dilaporkan.
FAKTOR RISIKO
Meskipun penyebab spesifik inisiasi dan perkembangan kanker prostat belum
diketahui, banyak bukti menunjukkan bahwa genetika dan lingkungan memainkan
peran dalam asal dan evolusi penyakit ini. Epidemiologi klasik dan molekuler
telah mengidentifikasi sejumlah faktor risiko potensial yang terkait dengan
perkembangan kanker prostat.

Pengaruh Keluarga dan Genetik

Bukti epidemiologis yang cukup menunjukkan bahwa kanker prostat memiliki
komponen keluarga dan genetik. Laporan pertama dari pengelompokan keluarga
diterbitkan pada pertengahan abad ke-20 dan menyarankan bahwa risiko
pengembangan kanker prostat lebih tinggi pada mereka yang memiliki kerabat
tingkat pertama yang terkena dampak (Woolf, 1960). Studi kasus-kontrol dan
kohort selanjutnya telah mengkonfirmasi pengamatan ini (Eeles et al, 1997). Studi
kembar juga menyarankan komponen genetik, dengan tingkat kesesuaian yang
lebih tinggi untuk monozigot daripada saudara-saudara dizigotik (Ahlbom et al,
1994; Gronberg et al, 1994; Page et al, 1997). Risiko relatif meningkat sesuai
dengan jumlah anggota keluarga yang terkena, tingkat keterkaitan mereka, dan
usia mereka terpengaruh (Tabel 90-2) (Bratt, 2002).

Untuk tujuan investigasi, kanker prostat dapat dengan mudah dibagi menjadi tiga
fenotipe: sporadis, familial, dan herediter. Kanker sporadis terjadi pada individu
dengan riwayat keluarga negatif. Kanker prostat familial didefinisikan sebagai
kanker pada pria dengan satu atau lebih kerabat yang terkena. Kanker prostat
herediter adalah bagian dari bentuk keluarga dan telah secara operasional
didefinisikan sebagai keluarga inti dengan tiga atau lebih anggota yang terkena,
kanker prostat dalam tiga generasi berturut-turut, atau dua individu yang terkena
didiagnosis dengan kanker sebelum usia 55 tahun (Carter et al, 1993). Sedangkan
sebagian besar kanker prostat kemungkinan berasal dari poligenik, keberadaan
kanker prostat herediter yang sebenarnya disarankan oleh tiga pengamatan
epidemiologi: (1) kerabat pasien yang lebih muda dari 55 tahun berisiko lebih
tinggi untuk kanker prostat daripada mereka yang memiliki kerabat yang lebih tua
terkena ; (2) ada pengelompokan keluarga yang lebih kuat dalam keluarga dengan
kanker prostat onset dini; dan (3) jumlah anggota keluarga yang terkena dampak
dan usia mereka saat onset merupakan faktor penentu risiko yang paling penting
di antara kerabat. Kanker sporadis mencakup sekitar 85% dari semua kanker
prostat, dan sekitar 15% adalah keluarga atau keturunan. Kanker prostat herediter
menyumbang 43% dari penyakit awal-awal (usia 55 tahun atau lebih muda) tetapi
hanya 9% dari semua kanker yang terjadi pada usia 85 tahun (Carter et al, 1992).
Bukti untuk gen kerentanan kanker prostat utama yang memisahkan dalam
keluarga telah diperoleh dari beberapa analisis segregasi yang kompleks, dengan
mayoritas mendukung dominan dan sisanya mendukung mode pewarisan resesif
atau terkait-X (Gillanders et al, 2004). Setidaknya delapan kandidat gen
kerentanan kanker prostat telah dilaporkan, termasuk RNase L / HPC1 (Carpten et
al, 2002), ELAC2 / HPC2 (Tavtigian et al, 2001), SR-A / MSR1 (Xu et al, 2002a),
CHEK2 (Dong et al, 2003a), BRCA2 (Edwards et al, 2003), PON1 (Marchesani et
al, 2003), OGG1 (Xu et al, 2002b), dan MIC1 (Lindmark et al, 2004) (Tabel 90-3)
. Secara individual, gen-gen ini kemungkinan hanya bertanggung jawab atas
sebagian kecil dari kecenderungan genetik yang diamati terhadap kanker prostat.
Studi segregasi lain telah menyarankan keberadaan lokus kerentanan kanker
prostat lainnya pada kromosom 1q42.2-43 (bernama PCAP) (Berthon et al, 1998),
1p36 (bernama CAPB, juga terkait dengan tumor otak) (Gibbs et al, 1999) , dan
Xq27-28 (Xu et al, 1998), tetapi gen atau gen yang terkait dengan wilayah ini
belum diidentifikasi. Pemindaian selebar genom baru-baru ini dalam kelompok
yang lebih besar dari keluarga kanker prostat herediter telah mengidentifikasi
lokus kromosom tambahan yang terkait dengan kanker prostat, dan kemungkinan
bahwa jumlah gen kerentanan yang diketahui akan meningkat (Gillanders et al,
2004).

Dari gen kerentanan yang diketahui, HPC1 adalah yang paling berkarakter.
Keberadaan HPC1 disarankan oleh pemindaian seluruh genom keluarga dengan
kanker prostat herediter (Smith et al, 1996) dan kemudian dikonfirmasi oleh studi
keterkaitan (Cooney et al, 1997; Eeles et al, 1998). Sebuah laporan selanjutnya
mengidentifikasi gen yang mengkode enzim antivirus dan proapoptosis RNase L
sebagai HPC1 (Carpten et al, 2002). RNase L adalah enzim terminal dari sistem
2-5A, jalur degradasi RNA yang memainkan peran penting dalam memediasi efek
biologis interferon, terutama dalam menanggapi infeksi virus. Interferon tipe I
menginduksi keluarga 2-5A sintetase yang diaktifkan oleh RNA untai ganda,
menghasilkan konversi ATP ke serangkaian oligoadenilat terkait 2′ hingga 5′
pendek (2-5A). 2-5A berikatan dengan afinitas tinggi terhadap RNase L,
mengubahnya dari bentuk tidak aktif sebagai monomer menjadi dimer kuat yang
mendegradasi RNA untai tunggal, mencegah replikasi virus, mengganggu sintesis
protein, dan menyebabkan apoptosis yang dimediasi caspase (Gbr. 90 -5)
(Silverman, 2003). Tikus knockout RNase L lebih rentan terhadap infeksi virus
(Silverman, 2003). Berbagai mutasi inaktivasi dan missense dari RNase L telah
diidentifikasi dalam keluarga dengan kanker prostat herediter (Xiang et al, 2003).
Dari jumlah tersebut, polimorfisme nukleotida tunggal R462Q, yang dihasilkan
dari substitusi arginin menjadi glutamin, telah terbukti berhubungan dengan
peningkatan risiko kanker prostat (Casey et al, 2002); laki-laki dan garis sel
dengan varian alelik ini telah terbukti mengurangi aktivitas RNase L yang
mengarah pada apoptosis yang kurang (Carpten et al, 2002; Xiang et al, 2003;
Malathi et al, 2004), diduga menyebabkan akumulasi cacat genetik dan
menyebabkan kanker.
Gambar 90-5 Efek seluler RNase L. Sebagai respons terhadap interferon (IFN)
dan infeksi virus, satu keluarga sintetase oligoadenilat diaktifkan, menghasilkan
konversi ATP menjadi serangkaian oligoadenilat terkait 2 - sampai 5 short yang
pendek ( 2-5A). 2-5A berikatan dengan afinitas tinggi terhadap RNase L,
mengubahnya dari bentuk tidak aktif sebagai monomer menjadi dimer kuat
yang mendegradasi RNA untai tunggal dan menyebabkan apoptosis yang
dimediasi caspase dari sel inang. Kekurangan sel kanker prostat pada RNase L
resisten terhadap apoptosis. (Atas perkenan R. Silverman, Klinik Cleveland.)
Data epidemiologi menunjukkan bahwa HPC1 adalah gen dominan autosomal
langka yang memiliki penetrasi tinggi, yang berarti bahwa meskipun tidak
menyebabkan banyak kanker prostat, pembawa individu sangat mungkin
dipengaruhi oleh kanker prostat. Kanker yang dikaitkan dengan HPC1 telah
dilaporkan hadir dengan stadium yang lebih tinggi dan lebih lanjut, meskipun
tidak ada perbedaan histologis yang dilaporkan dengan kanker sporadis (Gronberg
et al, 1997; Goode et al, 2001). Jalur molekuler yang diketahui dari aktivasi
RNase L dan target hilirnya harus memungkinkan penggambaran strategi
molekuler yang ditujukan untuk mengatasi cacat enzimatik pada pria yang terkena
dampak baik untuk pencegahan maupun terapi.
Fungsi biologis dari gen kerentanan lain yang diketahui termasuk dalam beberapa
kelas. SR-A / MSR dan MIC-1 adalah mediator peradangan. SR-A / MSR1
memodulasi interaksi sel host-makrofag, adhesi makrofag, fagositosis sel
apoptosis dan mikroba, dan pembersihan dan detoksifikasi produk mikroba (Platt
dan Gordon, 2001). Kekurangan tikus dalam SR-A / MSR1 lebih rentan terhadap
infeksi bakteri (Thomas et al, 2000). MIC1 adalah anggota dari transformasi
superfamili faktor-pertumbuhan β dan mengatur aktivitas makrofag (Lindmark et
al, 2004). PON1 mengkode paraoksonase, yang mengikat lipoprotein densitas
tinggi dalam serum dan berkontribusi pada detoksifikasi senyawa organofosfor
dan radikal bebas terlarut karsinogenik lipid dari peroksidasi lipid (Marchesani et
al, 2003). Baik SR-A / MSR1 dan PON1 telah disarankan untuk memainkan peran
dalam memediasi peradangan yang tidak terpisahkan dengan aterosklerosis (Shih
et al, 1998; De Winther et al, 2000). CHEK2, BRCA2, dan OGG1 penting dalam
perbaikan DNA. CHEK2 diaktifkan oleh DNA yang rusak dan bertindak untuk
mencegahnya tidak ditiru oleh koordinasi perbaikan DNA, perkembangan siklus
sel, dan apoptosis (Dong et al, 2003a). BRCA2 mempromosikan perbaikan
istirahat DNA untai ganda dengan mempromosikan rekombinasi homolog. OGG1
adalah DNA glikosilase-AP lyase yang memperbaiki kerusakan oksidatif pada
DNA (Boiteux dan Radicella, 2000). Fungsi ELAC2 / HPC2 tidak diketahui,
tetapi sangat diekspresikan dalam testis primata dan telah dikaitkan dengan
proliferasi germline (Smith dan Levitan, 2004), tRNA 3, pengolahan aktivitas
endoribonuklease (Takaku et al, 2003), dan interaksi dengan kompleks tub-tubulin
dari gelendong mitosis (Korver et al, 2003).
Peradangan, Infeksi, dan Kerentanan Genetik
Peradangan kronis yang mengarah ke hiperproliferasi sel untuk menggantikan
jaringan yang rusak berkontribusi pada perkembangan kanker terkait usus,
kerongkongan, lambung, kandung kemih, dan hati (Coussens dan Werb, 2002;
Platz dan De Marzo, 2004). Mengumpulkan bukti epidemiologis, histologis, dan
genetik menunjukkan bahwa proses serupa mungkin mendasari perkembangan
kanker prostat.
Akumulasi bukti menunjukkan bahwa kanker prostat mungkin memiliki etiologi
infeksi. Dua meta-analisis yang meneliti 34 studi kasus kontrol melaporkan
hubungan yang signifikan secara statistik dari kanker prostat dengan riwayat
infeksi menular seksual (risiko relatif = 1,4) atau prostatitis (rasio odds = 1,57)
(Dennis dan Dawson, 2002; Dennis et al, 2002b ). Bukti yang mendukung
diberikan oleh penelitian yang menunjukkan hubungan positif antibodi terhadap
sifilis, human papillomavirus, dan human herpesvirus 8 dengan kanker prostat
(Platz dan De Marzo, 2004). Studi kasus saja atau kontrol kasus juga melaporkan
konsentrasi reaktan fase akut dan sitokin proinflamasi plasma yang lebih tinggi
pada pria dengan kanker prostat (Platz dan De Marzo, 2004). Dua penelitian telah
menunjukkan bukti patogen virus dalam jaringan prostat manusia, termasuk
polyomavirus, human papillomavirus, dan cytomegalovirus (Zambrano et al,
2002; Samanta et al, 2003).

Infiltrat inflamasi dan lesi histologis yang disebut proliferasi inflamasi atrofi
sering terjadi pada spesimen prostat klinis (De Marzo et al, 1999). Atropi
inflamasi proliferatif adalah spektrum lesi yang ditandai dengan atrofi epitel,
indeks apoptosis rendah, dan indeks proliferatif meningkat, biasanya berhubungan
dengan infiltrat inflamasi (Putzi dan De Marzo, 2000). Peradangan pada atropi
inflamasi proliferatif dapat mencakup infiltrat mononuklear dalam stroma dan
makrofag atau neutrofil dalam lumen atau epitel kelenjar. Makrofag diaktivasi
oleh sitokin proinflamasi yang disekresikan oleh interferon dan spesies nitrogen
reaktif (mis., Oksida nitrat). Nitrit oksida sintase yang dapat diinduksi, yang
mengkatalisasi pembentukan oksida nitrat, diekspresikan secara berlebihan dalam
makrofag dalam atrofi inflamasi proliferatif tetapi tidak pada epitel normal
(Nelson et al, 2003). Tampaknya atrofi inflamasi proliferatif adalah lesi
regeneratif yang muncul sebagai akibat dari infeksi atau trauma sel akibat
kerusakan oksidan, hipoksia, infeksi, atau autoimunitas dan keadaan
hiperproliferatif menyebabkan kanker. Atropi inflamasi proliferatif sering
ditemukan berdekatan dengan neoplasia intraepitel prostat tingkat tinggi atau
kanker awal (Putzi dan De Marzo, 2000), dan ada jalur genetik yang dapat
diidentifikasi antara atrofi inflamasi proliferatif, neoplasia intraepitel prostat
bermutu tinggi, dan kanker (Shah et al. al, 2001; Nakayama et al, 2003; Nelson et
al, 2003).
Pengamatan genetik dan histologis yang dijelaskan sebelumnya pada kanker
prostat sangat menunjukkan bahwa pertahanan seluler yang terganggu terhadap
oksidan inflamasi dapat memulai dan mengabadikan karsinogenesis prostat. Stres
oksidatif dimediasi oleh oksigen dan nitrogen spesies reaktif yang mengikat DNA
dan menyebabkan mutasi, dan stres oksidan dari sumber eksogen dan endogen
terlibat dalam akumulasi kerusakan DNA yang terjadi dengan penuaan dan
selanjutnya mengarah pada perubahan ganas (Coussens dan Werb, 2002) .
Mekanisme pertahanan seluler terhadap proses ini termasuk enzim antioksidan
garis depan, yang mengais spesies oksigen dan nitrogen reaktif dan mencegah
mutasi; enzim untuk memperbaiki DNA yang bermutasi; dan kemampuan untuk
menjalani apoptosis jika kerusakan DNA terlalu parah untuk diperbaiki. Analisis
gen kerentanan kanker prostat yang diketahui dan cacat genetik lainnya pada
kanker prostat menunjukkan bahwa cacat bawaan dan didapat dalam mekanisme
pertahanan seluler melawan infeksi dan stres oksidatif memungkinkan kanker
prostat untuk berkembang. Model terintegrasi menunjukkan bahwa seperti pada
kanker lain yang dimediasi peradangan, infeksi kronis menyebabkan peradangan
kronis, dan cacat pada enzim antioksidan, mekanisme perbaikan DNA, dan
apoptosis menyebabkan kanker. Bukti yang mendukung model ini adalah sebagai
berikut:
Ekspresi berikutnya oleh sel-sel tumor α-methylacyl-CoA racemase (Kumar-
Sinha et al, 2004), sebuah enzim yang mengoksidasi asam lemak rantai-bercabang
dari sumber makanan, menghasilkan hidrogen peroksida, yang dapat berkontribusi
pada stres oksidatif yang berkelanjutan dan pertumbuhan tumor. Model ini
diilustrasikan pada Gambar 90-6. Selain memberikan kerangka kerja untuk studi
eksperimental lebih lanjut, model ini memberikan alasan teoretis yang kuat untuk
penggunaan antioksidan sebagai agen chemopreventive (lihat nanti).

Gambar 90-6 Model patogenesis kanker prostat terkait dengan infeksi, peradangan
kronis, dan cacat pertahanan seluler terhadap stres oksidatif. Lihat teks untuk
detailnya. PIN, neoplasia intraepitel prostat; PIA, atrofi inflamasi proliferatif;
ROS, spesies oksigen reaktif.

Epidemiologi Molekuler
Dalam studi epidemiologi molekuler kanker prostat, hubungan biomarker paparan
yang diukur dalam darah atau jaringan lain dievaluasi sehubungan dengan
kejadian atau kematian. Biomarker ini menangkap aspek diet, kontaminan
lingkungan, dan faktor-faktor yang sebagian konsentrasinya secara inheren
ditentukan. Sebuah survei singkat dari studi epidemiologi molekuler utama yang
berkaitan dengan kanker prostat disajikan di sini.
Androgen
Androgen memengaruhi perkembangan, pematangan, dan pemeliharaan prostat,
yang memengaruhi proliferasi dan diferensiasi epitel luminal. Ada sedikit
keraguan bahwa paparan variabel prostat androgen seumur hidup memainkan
peran penting dalam karsinogenesis prostat. Satu hipotesis adalah bahwa insiden
kanker prostat yang lebih tinggi yang diamati pada orang Amerika-Afrika
mungkin terkait dengan peningkatan kadar androgen yang beredar, seperti yang
disarankan oleh sebuah penelitian yang menunjukkan bahwa pria muda Afrika-
Amerika memiliki kadar testosteron sirkulasi total 15% lebih tinggi daripada
orang kulit putih dan tingkat yang lebih tinggi dari androgen metabolit yang
mencerminkan tingkat konversi 5a-reduktase dari testosteron menjadi
dihidrotestosteron daripada pria Jepang (Ross et al, 1986, 1992, 1998 [244] [245]
[246]). Tidak adanya paparan androgen jangka panjang pada prostat tampaknya
melindungi terhadap perkembangan kanker, tetapi hubungan dosis-respons antara
tingkat androgen dan risiko kanker belum ditetapkan. Secara khusus, apakah
konsentrasi androgen rentang normal dikaitkan dengan risiko kanker prostat
masih belum jelas (Hsing, 2001; Chen et al, 2003; Parsons et al, 2004; Platz et al,
2005). Sebuah meta-analisis studi prospektif tidak menemukan perbedaan kontrol
kasus dalam konsentrasi androgen serum (Eaton et al, 1999), sedangkan studi
prospektif era PSA menunjukkan bahwa pria dengan kadar plasma yang lebih
tinggi dan kadar testosteron bebas memiliki risiko lebih rendah tinggi. Tingkat
kanker prostat (Platz et al, 2005).
Reseptor androgen memediasi aktivitas testosteron dan dihidrotestosteron dengan
memulai transkripsi gen yang responsif androgen. Sejumlah penelitian telah
mengidentifikasi panjang pengulangan trinukleotida CAG yang diperpendek pada
ekson 1 yang dikaitkan dengan peningkatan risiko serta penyakit lanjut, penyakit
hormon-refraktori (Balic et al, 2002; Taplin et al, 2003). Studi in vitro
menunjukkan bahwa panjang ulangi CAG yang panjang dikaitkan dengan
penurunan transaktivasi testosteron setelah terikat dengan reseptor androgen (Tut
et al, 1997), berpotensi mendefinisikan efek perlindungan terhadap kanker dengan
mengurangi proliferasi epitel dalam menanggapi androgen.
Isozim tipe II dari steroid 5α-reductase, yang mengubah testosteron menjadi
dihidrotestosteron, dikodekan oleh gen SRD5A2. Polimorfisme SRD5A2
memiliki konsekuensi fungsional in vitro dan pada manusia (Makridakis dan
Reichardt, 2004). Substitusi untuk alanin oleh treonin pada kodon 49
menganugerahkan aktivitas enzimatik lima kali lipat lebih besar dan telah
dikaitkan dengan prognosis yang buruk, terutama pada pria Hispanik dan Afrika
Amerika (Makridakis et al, 1999; Jaffe et al, 2000). Studi untuk menentukan
apakah polimorfisme di SRD5A2 dapat memprediksi efek perlindungan
finasteride yang terlihat dalam Uji Pencegahan Kanker Prostat (lihat nanti) sedang
berlangsung.

Gen yang terlibat dalam biosintesis testosteron juga terlibat dalam karsinogenesis
prostat. Sitokrom P450c17, yang dikodekan oleh gen CYP17, mengkatalisasi dua
langkah penting dalam sintesis testosteron di kedua testis dan kelenjar adrenal.
Beberapa laporan mengaitkan polimorfisme T ke C di wilayah 5 ′ yang tidak
diterjemahkan dengan peningkatan risiko kanker prostat pada pria kulit putih,
yang lain pada kanker keturunan; yang lain tidak menemukan hubungan dengan
risiko kanker prostat (Nam et al, 2003; Cicek et al, 2004; Loukola et al, 2004).
Dua gen homolog dan terkait erat, HSD3B1 dan HSD3B2, kode untuk 3β-
hydroxysteroid dehydrogenase, enzim yang mengkatalisasi reaksi reduktif yang
menonaktifkan dihidrotestosteron. Enzim ini dianggap memainkan peran penting
dalam mengatur kadar androgen intraprostatik. Studi kasus kontrol polimorfisme
genetik HSD3B2 telah mengidentifikasi serangkaian kompleks (TG) n (TA) n
(CA) nrepeats untuk memiliki perbedaan substansial antara populasi yang berbeda
pada risiko kanker prostat (Devgan et al, 1997; Chang et al, 2002 ). Enzim lain,
CYP3A4, terlibat dalam degradasi oksidatif testosteron. Polimorfisme CYP3A4
telah dikaitkan dengan tumor lokal yang maju dan berdiferensiasi buruk dan lebih
sering ditemukan pada orang Afrika-Amerika (Ando et al, 1999; Paris et al, 1999;
Rebbeck, 2000).
Estrogen
Estrogen telah dipostulatkan untuk melindungi terhadap kanker prostat dengan
menghambat pertumbuhan sel epitel prostat tetapi sebagai alternatif untuk
meningkatkan risiko dengan memunculkan peradangan bersamaan dengan
androgen (Naslund et al, 1988) atau oleh produksi metabolit mutagenik (Yager,
2000). Estradiol mempromosikan pertumbuhan sel epitel prostat melalui
pengikatan reseptor estrogen-a dan menghambat pertumbuhan melalui efek yang
dimediasi melalui reseptor estrogen-β (Harkonen dan Makela, 2004). Reseptor
estrogen-β dapat memainkan peran penting dalam inisiasi kanker prostat. Pada
tikus knockout reseptor-β estrogen, terdapat hiperplasia sel epitel prostat yang
ditandai dengan diferensiasi seluler, lingkungan yang ideal untuk perkembangan
kanker yang diturunkan dari epitel (Imamov et al, 2004). Lebih lanjut, ekspresi
reseptor-β estrogen dibungkam oleh metilasi pada kanker prostat manusia
(Horvath et al, 2001; Sasaki et al, 2002; Zhu et al, 2004). Penyakit prostat yang
berhubungan dengan usia paralel dengan peningkatan kadar estrogen serum, dan
ada insiden kanker prostat yang rendah dalam budaya dengan diet yang kaya
fitoestrogen (Denis et al, 1999). Namun, data kadar estrogen serum dan risiko
kanker prostat beragam (Barrett-Connor et al, 1990; Gann et al, 1996a; Chen et al,
2003). Interpretasi rumit dari pengukuran serum adalah fakta bahwa estradiol
dapat diproduksi dari testosteron oleh aromatase intraprostatik (Risbridger et al,
2003).
Sumbu Faktor Pertumbuhan Seperti Insulin
Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) adalah hormon peptida yang meningkatkan
pertumbuhan pada masa remaja dan masa kanak-kanak dan berkorelasi dengan
massa tubuh tanpa lemak dewasa (Severson et al, 1988). IGF-1 mempromosikan
proliferasi dan menghambat apoptosis pada sel-sel prostat dan tumor normal
secara in vitro (Cohen et al, 1991, 1994 [55] [56]). IGF-1 bersirkulasi pada protein
pengikat, yang paling umum adalah protein pengikat faktor pertumbuhan seperti
insulin 3 (IGFBP-3). Dalam prostat, IGFBP-3 mempromosikan apoptosis dan
dapat memediasi penghambatan pertumbuhan oleh 1,25-dihydroxyvitamin D
(Boyle et al, 2001). IGFBP-3 dapat dibelah oleh PSA, mengurangi aktivitas
proapoptotiknya (Koistinen et al, 2002).
Hubungan positif antara kadar IGF-1 plasma dan kanker prostat didukung oleh
beberapa penelitian (Mantzoros et al, 1997; Chan et al, 1998; Wolk et al, 1998;
Harman et al, 2000; Stattin et al, 2000; Chokkalingam et al, 2001; Khosravi et al,
2001; Stattin et al, 2004a), dengan ringkasan rasio odds yang disesuaikan sebesar
1,49 (interval kepercayaan 95%, 1,14 hingga 1,95) membandingkan konsentrasi
IGF-1 tinggi dan rendah dalam meta-analisis (Renehan et al, 2004). Temuan
untuk IGFBP-3 dan risiko kanker prostat tidak konsisten (Chan et al, 1998;
Harman et al, 2000; Stattin et al, 2000; Chokkalingam et al, 2001; Chan et al,
2002; Renehan et al, 2004; Stattin et al, 2004a).

Leptin
Leptin, hormon peptida yang diproduksi oleh adiposit, berkontribusi pada
pengendalian berat badan dengan memodulasi penggunaan energi dan ditemukan
pada tingkat yang lebih tinggi pada individu yang mengalami obesitas (Friedman,
2002). Pria gemuk menjadi resisten leptin dan menunjukkan peningkatan leptin
plasma (Chu et al, 2001). Leptin telah terbukti merangsang proliferasi garis sel
kanker prostat androgenindependen DU145 dan PC-3 (Onuma et al, 2003;
Somasundar et al, 2004). Selain itu, leptin tampaknya menginduksi ekspresi faktor
pertumbuhan endotel vaskular dan faktor pertumbuhan fibroblast dasar dan untuk
merangsang migrasi sel (Frankenberry et al, 2004). Hubungan antara konsentrasi
leptin yang bersirkulasi dan risiko kanker prostat belum konsisten (Lagiou et al,
1998; Chang et al, 2001; Hsing et al, 2001; Stattin et al, 2001, 2003 [271] [272]),
meskipun satu kasus -kontrol studi menemukan bahwa pasien kanker prostat
hampir lima kali lebih mungkin untuk membawa polimorfisme yang
menghasilkan peningkatan ekspresi leptin dibandingkan dengan kontrol (Ribeiro
et al, 2004). Ketidakseimbangan energi, mungkin dimediasi oleh leptin, muncul
sebagai kontributor yang mungkin terhadap perkembangan kanker prostat menjadi
metastasis dan kematian (Calle et al, 2003; Platz et al, 2003).
Vitamin D, Reseptor Vitamin D, dan Kalsium
Vitamin D (1,25-dihydroxyvitamin D3) adalah vitamin esensial yang merupakan
bagian dari superfamili hormon steroid. Sumber manusia adalah asupan makanan
dan melalui paparan sinar matahari, yang mengubah vitamin D tidak aktif menjadi
aktif di kulit. Minat vitamin D sebagai penentu risiko kanker prostat berasal dari
beberapa pengamatan epidemiologi (Peehl et al, 2003):

Selain itu, sel kanker prostat mengekspresikan reseptor vitamin D, dan beberapa
studi telah menunjukkan efek antiproliferatif vitamin D pada garis sel kanker
prostat dengan menginduksi penangkapan siklus sel (Krishnan et al, 2003).
Banyak penelitian menunjukkan tidak ada atau lemah hubungan antara kadar
vitamin D dan risiko kanker prostat (Gann et al, 1996b; Chan et al, 2001;
Freedman et al, 2002; Platz et al, 2004). Studi Pencegahan Kanker II Nutrisi
Cohort, sebuah kohort prospektif dari 65.321 laki-laki, menunjukkan peningkatan
risiko relatif sederhana sebesar 1,2 untuk total asupan kalsium (makanan dan
suplemen) dan 1,6 untuk asupan kalsium tinggi makanan saja (≥2000 versus <700
mg / hari ) tetapi tidak untuk asupan susu (Rodriguez et al, 2003). Hasilnya
menunjukkan bahwa asupan kalsium yang sangat tinggi di atas rekomendasi
harian dapat meningkatkan risiko. Hasil-hasil yang bertentangan mengenai risiko
vitamin D, kalsium, dan kanker prostat ini dapat dijelaskan oleh varian-varian
dalam reseptor vitamin D. Polimorfisme yang mengakibatkan reseptor vitamin D
dengan aktivitas yang lebih rendah telah dikaitkan dengan peningkatan risiko
kanker prostat serta peningkatan risiko kekambuhan biokimia setelah
prostatektomi radikal (Mederios et al, 2002; Oakley-Girvan et al, 2004; Williams
et al, 2004 ).
Pengaruh Lainnya
Aktivitas Seksual
Aktivitas seksual telah dihipotesiskan untuk mengekspos prostat terhadap agen
infeksi, yang dapat meningkatkan risiko kanker prostat, mirip dengan hubungan
sebab akibat antara human papillomavirus dan kanker serviks pada wanita.
Beberapa penelitian telah menemukan hubungan antara hubungan seksual awal,
jumlah pasangan seksual, dan kanker prostat (Honda et al, 1988), meskipun tidak
secara konsisten (Ewings dan Bowie, 1996; Giles et al, 2003; Fernandez et al,
2005). Dua penelitian telah melaporkan efek perlindungan terhadap kanker prostat
untuk ejakulasi yang sering dengan risiko relatif berkisar antara 0,66 hingga 0,89
(Giles et al, 2003; Leitzmann et al, 2004). Dalam studi Giles, efek perlindungan
terlihat pada pria yang melaporkan lebih dari lima ejakulasi per minggu di usia
20-an; studi kohort prospektif besar oleh Leitzmann menunjukkan efek
perlindungan bagi pria yang melaporkan 21 ejakulasi atau lebih per bulan di usia
20-an dan 40-an, pada tahun sebelumnya, dan sebagai rata-rata seumur hidup.
Dasar biologis untuk efek ini tidak diketahui.
Vasektomi
Hubungan antara vasektomi dan risiko kanker prostat pada awalnya disarankan
pada tahun 1993 dengan risiko relatif 1,6 berdasarkan dua penelitian kohort besar
(Giovannucci et al, 1993a, 1993b [109] [110]). Risiko meningkat seiring waktu,
sehingga pria yang menjalani vasektomi pada usia dini memiliki risiko lebih
tinggi. Sebuah meta-analisis baru-baru ini melaporkan risiko yang terkumpul
sebesar 1,37, dengan tren linear menunjukkan peningkatan 10% untuk setiap 10
tahun tambahan sejak vasektomi (Dennis et al, 2002a). Mekanisme biologis di
mana vasektomi mungkin menjadi predisposisi kanker tidak diketahui, meskipun
keberadaan antibodi antisperma dan penurunan konsentrasi androgen seminalis
atau aktivitas sekretori telah diusulkan. Besarnya risiko relatif cukup kecil untuk
berpotensi dijelaskan oleh bias kepastian karena pria yang telah menjalani
vasektomi mungkin lebih cenderung mencari tindak lanjut dengan ahli urologi.
Merokok
Asap rokok dapat menjadi faktor risiko kanker prostat karena merupakan sumber
paparan kadmium, meningkatkan kadar androgen yang bersirkulasi, dan
menyebabkan stres oksidatif seluler yang signifikan. Baik studi kasus-kontrol dan
kohort telah menghasilkan hasil yang bertentangan, dan tidak ada yang
menunjukkan hubungan dosis-respons yang jelas, meskipun beberapa studi telah
menyarankan hubungan dengan tahap yang lebih maju pada diagnosis dan
peningkatan mortalitas terkait kanker prostat (Bostwick et al, 2004) .

Diet
Studi epidemiologis deskriptif tentang migran, variasi geografis, dan studi
temporal menunjukkan bahwa faktor makanan dapat berkontribusi terhadap
perkembangan kanker prostat (Bostwick et al, 2004). Insiden kanker prostat laten
serupa di seluruh dunia, tetapi kejadian kanker manifes klinis berbeda, dengan
orang Asia memiliki tingkat terendah kanker prostat klinis. Dengan demikian,
bukti paling meyakinkan untuk peran diet dan faktor lingkungan lainnya dalam
memodulasi risiko kanker prostat berasal dari studi migrasi yang menunjukkan
peningkatan insiden kanker prostat pada imigran generasi pertama ke Amerika
Serikat dari Jepang dan Cina (Muir et al, 1991; Shimizu et al, 1991). Pengamatan
ini menunjukkan bahwa diet dapat memainkan peran dalam mengubah tumor
laten menjadi yang nyata secara klinis. Ada korelasi positif yang kuat antara
kejadian kanker prostat dan tingkat yang sesuai dari beberapa kanker terkait diet
lainnya, termasuk kanker payudara dan usus besar (Bostwick et al, 2004).
Diet gemuk
Kejadian kanker prostat dan angka kematian di seluruh dunia sangat berkorelasi
dengan tingkat rata-rata konsumsi lemak, terutama untuk lemak tak jenuh ganda
(Bostwick, 2003). Mekanisme aksi potensial termasuk perubahan yang diinduksi
lemak dalam lingkungan hormonal dan induksi stres oksidatif. Tingginya kadar
lemak makanan merangsang proliferasi sel kanker prostat baik in vitro dan in
vivo, dan model hewan telah menunjukkan bahwa diet bebas lemak dapat
mengurangi pertumbuhan tumor yang tergantung androgen dalam model Dunning
(Clinton et al, 1988; Wang et al, 1995; Aronson et al, 1999).
Studi epidemiologis tentang asupan lemak tak jenuh ganda dan kanker prostat
dicampur. Dua studi kasus-kontrol bersarang menunjukkan hubungan positif
antara konsentrasi asam α-linolenat plasma dan risiko kanker prostat (Gann et al,
1994; Harvei et al, 1997), meskipun yang lain tidak (Mannisto et al, 2003). Dalam
sebuah studi kasus-kontrol kecil, laki-laki dalam tiga kuartil teratas dari konsumsi
asam α-linolenat memiliki risiko kanker prostat yang lebih tinggi secara signifikan
secara statistik (Godley et al, 1996). Asam linoleat serum belum dikaitkan dengan
peningkatan risiko kanker prostat, dan beberapa penelitian kompatibel dengan
hubungan terbalik. Pengamatan pada asosiasi lemak makanan dan risiko mungkin
memiliki penjelasan alternatif. Diet tinggi daging yang merupakan sumber lemak
juga biasanya rendah sayuran, yang mengandung nutrisi yang dapat melindungi
terhadap kanker prostat. Selain itu, daging dan produk susu mengandung
konstituen lain, seperti seng dan kalsium, yang dapat mempengaruhi risiko kanker
prostat.
Kegemukan
Obesitas yang diukur dengan indeks massa tubuh (BMI) telah disarankan sebagai
faktor risiko kanker prostat karena kejadian umum pada pria paruh baya dan
hubungan yang jelas dengan risiko kanker usus besar dan kanker payudara
(Giovannucci, 1995; Madigan et al, 1998 ). Lemak putih pada mamalia berfungsi
tidak hanya sebagai cadangan energi yang penting, tetapi juga sebagai organ
endokrin, dengan sekresi sitokin dan agen dengan aktivitas mirip sitokin (tumor
necrosis factor-α; interleukin 1β, 6, 8, dan 10; mengubah faktor pertumbuhan) -β)
serta reseptor larut mereka (Trayhurn dan Wood, 2004). Beberapa penelitian telah
menunjukkan bahwa BMI dan lingkar pinggang menunjukkan korelasi positif
yang signifikan dengan penanda stres oksidatif (Keaney et al, 2003; Furukawa et
al, 2004). Pengobatan obesitas melalui pengurangan asupan lemak dan
peningkatan olahraga telah terbukti mengurangi stres oksidatif, menunjukkan
bahwa modifikasi gaya hidup bisa menjadi penting dalam mengurangi risiko
kanker prostat (Roberts et al, 2002).
Studi kohort telah meneliti hubungan antara variabel antropometrik dan risiko
kanker prostat dengan hasil yang bertentangan (Andersson et al, 1997;
Giovannucci et al, 1997; Schuurman et al, 2000), meskipun dua studi telah
menyarankan efek perlindungan untuk BMI lebih tinggi pada pria 60 tahun dan
lebih muda (Giovannucci et al, 2003; Porter dan Stanford, 2005). Ada hubungan
terbalik antara kadar androgen yang beredar dan ukuran obesitas (Svartberg et al,
2004). Pengamatan ini dapat menjelaskan mengapa BMI yang lebih tinggi
dikaitkan dengan konsentrasi PSA serum yang lebih rendah (Baillargeon et al,
2005), yang pada pria gemuk dapat menyebabkan bias kepastian terhadap biopsi,
mungkin menjelaskan efek perlindungan yang sebelumnya tercatat dari obesitas
pada risiko kanker prostat. Satu penelitian menunjukkan bahwa obesitas parah
(BMI ≥ 35) dikaitkan dengan tumor tingkat tinggi dan tingkat kegagalan biokimia
yang lebih tinggi setelah prostatektomi radikal dalam kelompok pria dengan
temuan patologis yang menguntungkan (Freedland et al, 2004).

Konsumsi alkohol
Konsumsi alkohol menarik untuk risiko kanker prostat karena hubungannya
dengan kanker lain, pengaruhnya terhadap estrogen dan testosteron, dan tingginya
kandungan senyawa polifenol dengan aktivitas antioksidan dalam anggur merah.
Sebuah tinjauan studi epidemiologi yang relevan menunjukkan tidak ada
peningkatan risiko kanker prostat di kalangan peminum ringan hingga sedang
(Breslow dan Weed, 1998). Sebuah studi kohort prospektif kemudian menemukan
peningkatan dosis tergantung pada risiko kanker prostat tertinggi pada mereka
yang menyerap lebih dari tiga minuman keras per hari (risiko relatif, 1,85) selama
periode 11 tahun (Sesso et al, 2001). Tidak ada hubungan dengan konsumsi
anggur atau bir dan risiko kanker prostat, meskipun konsumsi anggur tidak
dipisahkan menjadi varietas merah atau putih. Studi lain menyimpulkan bahwa
risiko kanker prostat tidak berhubungan dengan konsumsi alkohol total tetapi
bahwa konsumsi satu hingga tiga gelas anggur merah per minggu memiliki efek
perlindungan (risiko relatif, 0,82), bahkan ketika disesuaikan dengan usia,
skrining PSA, jumlah total seumur hidup dari pasangan seksual wanita, dan
merokok (Marieke Schoonen et al, 2005).

GENETIK ETIOLOGI DAN MOLEKULER

Kanker prostat adalah unik di antara tumor padat karena ada dalam dua bentuk:
bentuk histologis atau laten, yang dapat diidentifikasi pada sekitar 30% pria
berusia di atas 50 tahun dan 60% hingga 70% pria berusia di atas 80 tahun; dan
bentuk yang terbukti secara klinis, yang memengaruhi sekitar 1 dari 6 pria AS.
Kanker prostat laten diyakini memiliki prevalensi serupa di seluruh dunia dan di
antara semua etnis, sedangkan kejadian kanker prostat klinis bervariasi secara
dramatis antara dan di dalam negara yang berbeda. Untuk alasan ini, pemahaman
tentang etiologi kanker prostat harus mencakup langkah-langkah yang mengarah
pada inisiasi kanker histologis dan perkembangan menjadi penyakit yang terbukti
secara klinis. Hubungan molekuler yang tepat antara kanker laten dan klinis tidak
diketahui, dan kemungkinan bahwa perkembangan dari kanker laten menjadi
kanker yang terbukti secara klinis adalah kontinum biologis dengan tumpang
tindih dalam peristiwa molekuler terkait. Mutasi, downregulation oleh metilasi
promotor dan mekanisme lainnya, dan modifikasi protein telah terlibat dalam
perkembangan kanker prostat (Gambar 90-7).

Gambar 90-7 Model kontemporer dari perkembangan kanker prostat. Predisposisi

genetik, kerusakan oksidatif, dan perubahan inflamasi berhubungan dengan
langkah awal perkembangan kanker prostat. Downregulation gen sementara
seperti GSTP1 oleh metilasi promotor menyimpang dapat meningkatkan potensi
transformasi neoplastik. Kehilangan kromosom dan pemendekan telomer juga
dapat berkontribusi terhadap ketidakstabilan genetik dan perkembangan menjadi
penyakit invasif. Perubahan metilasi lebih lanjut, hilangnya fungsi gen penekan
tumor, dan peristiwa mutasi tambahan terkait dengan metastasis dan kemandirian
androgen. (Dari Gonzalgo ML, Isaacs WB: Jalur molekuler ke kanker prostat. J
Urol 2003; 170: 2444-2452.)

Pengaruh Androgen
Seperti yang telah dibahas sebelumnya, androgen memainkan peran penting
dalam karsinogenesis prostat. Androgen utama prostat adalah dihidrotestosteron,
dikatalisis secara ireversibel dari testosteron oleh 5a-reduktase. Dihidrotestosteron
berikatan dengan reseptor androgen intracytoplasmik dengan afinitas yang jauh
lebih besar daripada testosteron, dan pengikatan dihidrotestosteron dengan
reseptor androgen meningkatkan translokasi kompleks reseptor steroid ke dalam
nukleus dan aktivasi elemen respons androgen (Steers, 2001). Ada dua isoenzim
5a-reduktase, produk dari dua gen yang terpisah. Tipe 1 5a-reduktase
diekspresikan terutama di kulit dan hati dan pada tingkat yang lebih rendah pada
prostat; Enzim tipe 2 diekspresikan terutama dalam epitel prostat dan jaringan
genital lainnya (Andriole et al, 2004d).
Tipe fungsional 2 5α-reductase adalah prasyarat untuk perkembangan normal
prostat dan genitalia eksternal pada pria, dan paparan prostat yang tidak memadai
terhadap dihidrotestosteron tampaknya melindungi terhadap perkembangan
kanker prostat. Ultrasonografi transrektal pada pria dengan defisiensi 5a-reduktase
turunan menunjukkan jaringan prostat yang sangat kecil, dan biopsi menunjukkan
stroma tetapi tidak ada epitel (Imperato-McGinley et al, 1992). Selain kurangnya
aktivitas enzim, kurangnya testosteron juga dapat melindungi terhadap
perkembangan kanker prostat, sebagaimana dibuktikan oleh prostat atrofi yang
terlihat pada pria setelah pengebirian bedah (Wilson et al, 1999).
Bukti tambahan untuk peran dihidrotestosteron dalam karsinogenesis prostat
berasal dari studi berbasis populasi yang menunjukkan hubungan antara
hiperplasia prostat jinak dan kanker prostat dengan kadar testosteron dan
dihidrotestosteron. Wu dan rekannya menemukan bahwa kadar testosteron total
dan bioavailable tertinggi di Asia-Amerika, menengah di Afrika-Amerika, dan
terendah di kulit putih (Wu et al, 1995). Para peneliti ini juga menunjukkan bahwa
rasio dihidrotestosteron-terhadap-testosteron tertinggi di Afrika-Amerika,
menengah di kulit putih, dan terendah di Asia-Amerika. Distribusi rasio
dihidrotestosteron-terhadap-testosteron ini sejajar dengan insidensi dan mortalitas
akibat kanker prostat pada kelompok ras dan etnis ini (Wu et al, 1995). Variasi
kejadian dihidrotestosteron-testosteron dan kanker prostat juga telah dikaitkan
dengan polimorfisme genetik dari SRD5A1 dan SRD5A2, gen yang mengkode
5β-reduktase, seperti dijelaskan sebelumnya.
Meskipun paparan prostat terhadap androgen tampaknya menjadi prasyarat untuk
pengembangan kanker prostat di kemudian hari, durasi dan besarnya paparan
androgen yang diperlukan untuk mengatur tahap karsinogenesis tidak diketahui.
Bukti terkuat yang mendukung hubungan positif antara kadar androgen yang
bersirkulasi dan risiko kanker prostat berasal dari longitudinal Physicians 'Health
Study, yang mengidentifikasi peluang peningkatan 2,6 kali lipat untuk kanker
prostat untuk pria dengan kadar testosteron di kuartil atas dan 54% pengurangan
kemungkinan kanker prostat pada pria dengan globulin pengikat hormon seks di
kuartil atas (Gann et al, 1996a). Ini berbeda dengan Survei Pemeriksaan
Kesehatan Klinik Seluler Finlandia longitudinal dan berbagai studi kontrol kasus,
yang tidak menemukan hubungan antara androgen yang bersirkulasi, globulin
pengikat hormon seks, dan risiko kanker prostat (Eaton et al, 1999; Heikkila et al ,
1999; Chen et al, 2003; Kaaks et al, 2003; Stattin et al, 2004b).

Sel Punca
Sel induk diperlukan untuk pemeliharaan jaringan pergantian sel yang tinggi, di
mana sel terus menerus perlu diganti, dan seperti kebanyakan organ epitel, prostat
diyakini mengandung sel induk yang mampu melakukan diferensiasi multilineage.
Keberadaan sel batang prostat disarankan oleh penelitian yang menunjukkan
kemampuan epitel prostat untuk beregenerasi ketika androgen diberikan pada
hewan pengerat yang dikebiri (Isaacs dan Coffey, 1989; Bui dan Reiter, 1998; De
Marzo et al, 1998). Bukti yang mendukung termasuk pengamatan bahwa sel basal
dan luminal kelenjar prostat memiliki fenotipe yang berbeda yang diukur dengan
ekspresi penanda imunohistokimia, terutama untuk berbagai bentuk keratin;
Eksperimen kultur sel menunjukkan bahwa beberapa sel kanker prostat
mereplikasi diri sendiri, sedangkan yang lain tidak; dan populasi sel yang
diperkaya sel induk yang dapat menghasilkan struktur tiga dimensi dengan sel
basal dan sel luminal yang sepenuhnya terdiferensiasi pada tikus telanjang
(Hudson, 2004). Pengamatan ini mengarah pada pengembangan teori sel punca
untuk kanker prostat yang mendalilkan bahwa sel punca yang bebas androgen
menghasilkan sel penguat transit androgen-independen yang pada gilirannya
memunculkan sel sekresi luminal yang bergantung pada androgen dan
terdiferensiasi penuh (Isaacs dan Coffey, 1989). Sel punca prostatik diyakini
berada di dalam epitel basal dan memunculkan hierarki sel progenitor yang
berkomitmen untuk berdiferensiasi menjadi sel sekretorik atau neuroendokrin
(Hudson, 2004). Sel induk adalah target yang menarik untuk pencegahan dan
terapi.
Perubahan Epigenetik
Peristiwa epigenetik memengaruhi ekspresi gen tanpa mengubah urutan DNA
yang sebenarnya. Mekanisme yang diketahui termasuk hipermetilasi DNA dan
hipometilasi, remodeling kromatin, modifikasi histone, dan gangguan RNA
(Gonzalgo dan Isaacs, 2003). Berbagai gen yang terlibat dalam inisiasi dan
perkembangan kanker prostat dipengaruhi oleh proses-proses ini, termasuk
hipermetilasi gen respons hormon (AR, ESR1, ESR2, RARB, dan RARRES), gen
yang mengendalikan siklus sel (CCND2 dan CDKN2A), invasi sel tumor atau gen
arsitektur tumor (APC, CAV1, CD44, CDH1, CDH13, LAMA3, LAMB3, dan
LAMC2), gen perbaikan DNA (GSTP1 dan MGMT), gen transduksi sinyal
(DAB2IP, DAPK1, EDNRB, dan RASSF1), dan gen respons peradangan
(PTGS2); hipometilasi CAGE, HPSE, dan PLAU; hipoasetilasi histone dari CAR,
CPA3, RARB, dan reseptor vitamin D; dan metilasi histone dari GSTP1 dan PSA
(Long-Cheng et al, 2005). Studi klinis telah menunjukkan bahwa analisis metilasi
kuantitatif gen GSTP1 dapat meningkatkan sensitivitas dan spesifisitas untuk
diagnosis kanker, dan upaya untuk mengembangkan profil metilasi gen global
dalam serum, urin, dan jaringan sebagai tambahan untuk memprediksi risiko
kanker, menentukan kebutuhan untuk biopsi berulang, dan menunjukkan
agresivitas tumor sedang berlangsung (Harden et al, 2003). Lebih lanjut, agen
yang dapat menghambat atau membalikkan efek dari DNA methyltransferases dan
histone deacetylases dan mengembalikan ekspresi gen normal sedang dipelajari
untuk pencegahan dan terapi.
Siklooksigenase
Sel-sel inflamasi dalam prostat menghasilkan berbagai senyawa yang dirancang
untuk membasmi mikroorganisme infeksi, yang banyak di antaranya berpotensi
menyebabkan kerusakan DNA oksidatif. Senyawa ini termasuk superoksida,
hidrogen peroksida, radikal bebas oksigen, dan peroksinitrit (Potts dan
Pasqualotto, 2003). Respons inflamasi merangsang produksi prostaglandin yang
merupakan bagian dari keluarga eikosanoid, yang mencakup asam lemak tak
jenuh ganda rantai panjang. Enzim Cyclooxygenase (COX) mengkatalisasi
langkah pembatas laju sintesis prostaglandin, mengubah asam arakidonat menjadi
prostaglandin G2 perantara (Zha et al, 2004). Dua isoform, COX-1 dan COX-2,
telah diidentifikasi (DeWitt dan Smith, 1988; Hla and Neilson, 1992). COX-1
diekspresikan secara konstitutif dan memediasi pelestarian aliran dan fungsi darah
ginjal, agregasi trombosit dan hemostasis, dan sitoproteksi mukosa
gastrointestinal. COX-2 adalah enzim yang diinduksi yang memediasi peradangan
akut dan kronis, rasa sakit, dan mekanisme perbaikan sel. Ekspresi COX-2 secara
cepat diinduksi sebagai respons terhadap rangsangan inflamasi atau mitogenik,
termasuk lipopolisakarida bakteri, sitokin proinflamasi, faktor pertumbuhan yang
diturunkan oleh epidermal dan trombosit, dan androgen (Pruthi et al, 2003; Zha et
al, 2004).

Prostaglandin yang dihasilkan dari ekspresi COX-2 memediasi berbagai respons

terhadap cedera jaringan dan hipoksia yang mendorong pembentukan tumor,
termasuk apoptosis, proliferasi sel, dan angiogenesis (Pruthi et al, 2003). Kanker
prostat mengekspresikan lebih banyak COX-2 daripada epitel prostat jinak.
Penelitian terbaru menunjukkan bahwa penghambatan spesifik COX-2 oleh
celecoxib dan nimesulide mengurangi ekspresi beberapa gen yang diinduksi
androgen, menekan aktivasi androgen-mediated dari aktivitas promotor PSA dan
hK2, dan ekspresi protein reseptor androgen yang ditekan (Pan et al, 2003) . Studi
lain telah menunjukkan ekspresi selektif COX-2 dalam neoplasia intraepitel
prostat tingkat tinggi pada tikus transgenik, menunjukkan peran awal dalam
karsinogenesis (Shappell et al, 2003). Obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID)
menghambat ekspresi COX-2, dan beberapa penelitian telah melaporkan efek
perlindungan penggunaan NSAID terhadap kanker prostat, menunjukkan bahwa
molekul yang menghambat ekspresi COX-2 mungkin merupakan agen
pencegahan yang berguna (lihat nanti).
Mutasi Somatik Terkait dengan Inisiasi dan Perkembangan Tumor
Sejumlah mutasi somatik pada DNA tumor diperoleh selama ekspansi klon tumor
nascent sebagai akibat dari kesalahan mitosis, cacat dalam mekanisme perbaikan
DNA, hilangnya kemampuan apoptosis, dan mekanisme lainnya. Berbagai gen
sangat terpengaruh pada kanker prostat.
Penanda tumor kanker prostat
Penemuan dan pemanfaatan penanda tumor telah secara positif mempengaruhi
deteksi dini, diagnosis, dan pementasan untuk banyak keganasan. Dengan
meningkatkan deteksi dini, penanda tumor berkontribusi pada peningkatan tingkat
keberhasilan penyembuhan. Perawatan dan penyembuhan yang optimal tidak
hanya bergantung pada diagnosis yang akurat dan awal tetapi juga pada tindak
lanjut yang andal untuk deteksi rekurensi klinis yang efisien. Identifikasi penanda
baru dan pengembangan alat sensitif untuk mengukurnya akan berkontribusi pada
peningkatan angka kesembuhan.
Di antara keganasan urologis, kanker prostat sangat diuntungkan dari penemuan
dan penerapan penanda tumor. Sejak penemuannya pada tahun 1979 untuk
aplikasi klinis pada akhir 1980-an hingga 1990-an, antigen spesifik prostat (PSA)
telah berkembang menjadi alat yang sangat berharga untuk deteksi, pementasan,
dan pemantauan pria yang didiagnosis dengan kanker prostat (Sensabaugh et al,
1978; Wang et al, 1979, 1981 [243] [242]; Papsidero et al, 1980; Kuriyama et al,
1981). Meluasnya penggunaan skrining PSA telah menghasilkan kesadaran yang
lebih besar tentang kanker prostat. Selama era PSA, identifikasi kanker sementara
terbatas pada prostat telah meningkatkan kesembuhan dengan prostatektomi
radikal atau terapi radiasi. Sedangkan sebagian besar kanker prostat pada 1980-an
dan awal 1990-an umumnya muncul dengan pemeriksaan rektal digital abnormal
(DRE) atau peningkatan PSA, atau keduanya, saat ini sebagian besar kanker
prostat muncul sebagai penyakit yang tidak dapat diobati secara klinis (stadium
T1c) dengan PSA antara 2,5 dan 10 ng / mL. Demografi yang berkembang dan
sejarah alami kanker prostat telah menghasilkan migrasi tahap ke penyakit
(stadium T1c) nonpalpable, secara klinis dan pengurangan kematian secara paralel
(Pound et al, 1997, 1999 [188] [187]; Stephenson et al, 1997; Polascik et al,
1999). Namun, kanker T1c yang terdeteksi PSA ini tidak homogen. Meskipun
skrining PSA telah meningkatkan kelangsungan hidup, hasil tidak sama untuk
semua penyakit yang terdeteksi T1c karena beberapa kanker ini mungkin tidak
menimbulkan ancaman bagi kelangsungan hidup (Gretzer et al, 2002). Metode
untuk meningkatkan deteksi kanker prostat yang signifikan secara klinis
diperlukan.

Meskipun aplikasi tes PSA rutin, keterbatasan spesifisitas untuk penanda ini tetap
ada. Meskipun PSA diterima secara luas sebagai penanda tumor kanker prostat,
PSA bersifat spesifik organ dan bukan spesifik penyakit. Sayangnya, ada tumpang
tindih dalam kadar PSA serum antara pria dengan kanker dan mereka yang
memiliki penyakit jinak. Dengan demikian, kadar PSA serum yang meningkat
dapat mencerminkan perubahan dalam prostat sekunder akibat perubahan
arsitektur jaringan seperti kanker, peradangan, atau hiperplasia prostat jinak
(BPH). Saat ini, kadar PSA serum serendah 2,6 ng / mL digunakan sebagai
ambang batas untuk melakukan biopsi yang dipandu USG transrektal. Meskipun
hingga 30% pria yang mengalami peningkatan PSA dapat didiagnosis mengikuti
prosedur invasif ini, sebanyak 75% hingga 80% tidak ditemukan menderita
kanker. Dalam beberapa kasus jarum biopsi mungkin gagal untuk sampel daerah
yang mewakili, sehingga gagal untuk mendeteksi kanker saat ini. Untuk tujuan
ini, aplikasi turunan PSA seperti densitas PSA, kecepatan PSA, nilai yang
disesuaikan usia, dan, yang lebih baru, turunan molekuler telah berusaha untuk
meningkatkan kinerja PSA (Christensson et al, 1990; Benson et al, 1992a, 1992b
[10] [11]; Carter et al, 1992a, 1992b [22] [24]; Oesterling et al, 1993a, 1993b,
1993c [172] [173] [174]; Riehmann et al, 1993; Seaman et al, 1993; Bazinet et al,
1994; Rommel et al, 1994; Lilja, 1997; McCormack et al, 1995; Morgan et al,
1996). Meskipun perubahan pada PSA ini berupaya untuk meningkatkan
spesifisitas, hubungan dikotomis dari nilai ini tidak diragukan lagi akan
mempengaruhi rekannya dan dengan demikian merusak sensitivitas.
Kami berada di tengah-tengah krisis biomarker PSA karena kekhasan PSA dan
turunannya memerlukan suplemen untuk meningkatkan kekhususan dan untuk
membedakan kanker dari penyakit jinak prostat. Penelitian biokimia PSA
menghasilkan kemajuan yang memiliki potensi untuk berkontribusi pada deteksi
dan pengelolaan kanker prostat. Pemahaman baru tentang biologi molekuler
karsinogenesis dan kanker prostat mulai menghasilkan era baru dalam penelitian
tumor kanker prostat. Memanfaatkan pengetahuan onkologi molekuler dan
penerapan teknik baru telah menyediakan alat inovatif untuk penemuan biomarker
baru. Penerapan tes diagnostik yang menjanjikan ini mungkin berperan tidak
hanya untuk deteksi tetapi juga untuk membantu dalam diskriminasi antara kanker
agresif dan malas. Bab ini meninjau penanda kami yang saat ini digunakan dan
menjelaskan beberapa penanda yang menjanjikan yang telah berevolusi dari
peningkatan pengetahuan dan metode kami yang digunakan untuk mengevaluasi
perubahan genom, modifikasi epigenetik, dan ekspresi protein.

KALIKREIN TUMOR MARKER

Sumber penanda kanker prostat telah diidentifikasi di antara produk protein dari
keluarga gen kallikrein manusia (Gbr. 93-1). Awalnya, hanya tiga gen dari
keluarga gen ini yang diidentifikasi: kallikrein pankreas / ginjal (hKLK1),
kallikrein manusia 2 (hKLK2), dan PSA (hKLK3) (McCormack, 1995;
Rittenhouse et al, 1998; Diamandis et al, 1998; Diamandis et al, 1998) 2000;
Lilja, 1997). Karena identifikasi 12 gen kallikrein lainnya, keluarga protease ini
sekarang terdiri dari 15 anggota dan digambarkan dengan nomenklatur yang
berbeda (Diamandis et al, 2000; Yousef dan Diamandis, 2001). Terletak di lengan
panjang kromosom 19 dalam wilayah yang mencakup q13.2-q13.4, gen-gen ini
memiliki kesamaan struktural yang serupa. Protein serin yang dikodekan oleh tiga
gen yang awalnya dijelaskan telah diidentifikasi sebagai KLK1 (hk1 atau hPRK),
KLK2 (hK2 atau hGK-1), dan KLK3 (hK3 atau PSA). Urutan asam amino telah
terbukti serupa di antara protease serin ini, dengan hK1 mengekspresikan 60%
dan hK2 mengekspresikan homologi 78% dengan PSA (Schedlich et al, 1987;
Clements, 1989). Baik hK2 dan hK3 dilepaskan dalam bentuk zymogen dari epitel
prostat dan ditemukan dalam cairan mani serta serum. Ketika mereka berbagi
homologi struktural, mereka dapat membentuk kompleks dengan protease
inhibitor endogen seperti α2-macroglobulin dan α1-antichymotrypsin (ACT)
(Young et al, 1995; Lilja, 1997; Rittenhouse et al, 1998).
Gambar 93-1 Peta gen kallikrein manusia. Peta lokus kallikrein manusia dan
protein yang sesuai seperti yang dijelaskan oleh Yousef dan Diamandis (2001).

Meskipun hK1 telah diidentifikasi dalam jaringan selain prostat (ginjal, pankreas,
kelenjar saliva), hK2 dan hK3 dilepaskan hampir secara eksklusif dari prostat
(Morris, 1989). Ekspresi hK2 dalam prostat lebih rendah daripada PSA
(Chapdelaine et al, 1988; Henttu et al, 1990; Young et al, 1992). Rasio PSA / hK2
dalam serum pria telah ditemukan 0,1 hingga 34 dan dalam plasma seminal 100
hingga 500 (Black et al, 1999). Selanjutnya hK2 telah terbukti mengatur aktivitas
PSA dengan membelah urutan asam amino pemimpin dari PSA (proPSA),
sehingga mengaktifkan PSA (Kumar et al, 1997; Lovgren et al, 1997; Takayama
et al, 1997). Meskipun PSA kurang diekspresikan dalam jaringan kanker prostat,
kadar hK2 telah terbukti meningkat pada kanker prostat yang berdiferensiasi
buruk (Darson et al, 1997; Tremblay et al, 1997). Seperti PSA, hK2 telah terbukti
membantu dalam mendeteksi kanker prostat (Kwiatkowski et al, 1998; Partin et
al, 1999; Nam et al, 2000). Sangat mungkin bahwa beberapa anggota lain dari
keluarga kallikrein dari protease serin akan menjadi penanda tumor yang berguna.
Baik hK6 dan hK10 telah dideskripsikan sebagai biomarker serum potensial untuk
penyakit nonprostatik, terutama kanker ovarium (Luo et al, 2001; Yousef, 2001).
Antigen Khusus-Prostat (PSA atau hK3)
Penanda paling penting dalam keluarga kallikrein adalah hK3, juga dikenal
sebagai PSA. Ini pertama kali diidentifikasi dan dimurnikan pada akhir 1970-an,
tetapi penggunaan yang luas dalam urologi klinis tidak terjadi selama dekade lain
(Ablin et al, 1970; Sensabaugh, 1978; Wang et al, 1979; Papsidero et al, 1980;
Kuriyama et al, 1980, 1981 [113] [112]; Wang et al, 1981; Seamonds et al, 1986;
Chan et al, 1987; Stamey et al, 1987; Oesterling et al, 1988). PSA adalah
glikoprotein 33-kD yang bertindak sebagai protease serin. Ekspresi ektopik PSA
telah dilaporkan dalam konsentrasi yang lebih kecil dalam jaringan tumor
payudara ganas (Yu et al, 1994a, 1994b, 1994c [261] [262] [263]), jaringan
payudara normal (Monne et al, 1994; Yu et al, 1995), ASI (Yu et al, 1995b),
serum wanita (Yu et al, 1995), dan karsinoma ginjal dan adrenal (Levesque et al,
1995a); Namun, untuk tujuan praktis dan klinis PSA adalah organ spesifik,
terutama diproduksi oleh sel epitel luminal prostat (Yu et al, 1994, 1995 [261]
[260]; Levesque et al, 1995; Diamandis et al, 2000, 2001 [61 ] [60]). Meskipun
spesifik organ, PSA bukan spesifik kanker, seperti yang ditunjukkan oleh
tumpang tindih substansial dalam nilai antara pria dengan penyakit prostat jinak
dan ganas (Oesterling et al, 1988; Partin et al, 1990).
Fungsi protease yang diatur androgen ini adalah untuk mencairkan semen melalui
aksinya pada protein pembentuk gel semenogelin dan fibronektin dalam semen
setelah ejakulasi (Lilja dan Laurell, 1984; Lilja, 1985; Lilja et al, 1987; McGee
dan Herr, 1988; Christensson et al, 1990). PSA biasanya ditemukan dalam
konsentrasi rendah dalam serum (ng / mL). Dalam serum, PSA bersirkulasi dalam
bentuk terikat dan tidak terikat (Gbr. 93-2). Sebagian besar PSA dalam serum
terikat atau kompleks dengan ACT antiprotease dan makroglobulin (MG)
(Christensson et al, 1990; Lilja et al, 1991; Stenman et al, 1991). Pengikatan PSA
bebas untuk ACT menonaktifkan protease, tetapi PSA-ACT kompleks tetap dapat
dideteksi dengan tes saat ini (Partin et al, 2003). Pengikatan PSA ke MG masih
memungkinkan beberapa aktivitas proteolitik tetapi membuat kompleks PSA-MG
tidak terdeteksi oleh sebagian besar pengujian saat ini (Christensson et al, 1990).
PSA gratis tanpa aktivitas proteolitik mungkin dianggap tidak aktif dalam sel
epitel prostat sebelum dilepaskan ke dalam serum. PSA inaktif bebas ini tidak
membentuk kompleks dengan antiprotease, bersirkulasi tidak terikat dalam serum,
dan tidak dapat terdeteksi oleh tes saat ini (Lilja et al, 1991). Pelepasan utama
PSA ke dalam cairan mani menghasilkan konsentrasi mani lebih tinggi 106 kali
lipat dari kadar yang diukur dalam serum (Sensabaugh, 1978; Wang et al, 1981;
Lilja dan Abrahamsson, 1988; McCormack et al, 1995). Konsentrasi yang
ditemukan dalam kisaran plasma seminal 0,5-5,0 mg / mL, sedangkan konsentrasi
serum normal pada pria berusia 50 hingga 80 tahun tanpa penyakit prostat
berkisar antara 1,0 dan 4,0 ng / mL (Catalona et al, 1991).
Gambar 93-2 Bentuk molekul antigen spesifik prostat (PSA). Derivatif molekuler
PSA termasuk PSA gratis, seperti proPSA (dan berbagai bentuk terpotong), BPSA
(PSA jinak), dan bentuk PSA gratis lainnya seperti PSA yang utuh dan tidak aktif.
PSA yang kompleks mencakup PSA gratis yang terikat pada protease seperti ACT
(α1-antichymotrypsin), API (α1-protease inhibitor), dan A2M (α2-
macroglobulin).

PSA mungkin dibersihkan dari darah melalui hati karena ukuran struktur
kompleks terlalu besar untuk filtrasi glomerulus (Pizzo et al, 1988). Waktu paruh
serum PSA, dihitung setelah pengangkatan semua jaringan prostat, adalah 2
hingga 3 hari (Stamey et al, 1987; Oesterling et al, 1988). Dengan demikian,
setelah operasi pengangkatan beberapa minggu diperlukan untuk PSA menjadi
tidak terdeteksi. PSA yang tidak terkompleks dibersihkan dari serum dalam waktu
2 hingga 3 jam dan kemungkinan diekskresikan oleh ginjal karena ukurannya
yang lebih kecil (Partin et al, 1996b; Bjork et al, 1998) atau dihapus sebagai hasil
pembentukan dengan kompleks baru dengan antiprotease ( Steph an et al, 2000).
Sel-sel kanker prostat tidak selalu menghasilkan lebih banyak PSA daripada sel-
sel prostat normal, dan peningkatan kadar serum mungkin merupakan hasil dari
perkembangan kanker dan destabilisasi arsitektur histologis prostat (Stamey et al,
1987). Penelitian telah menunjukkan bahwa sel-sel kanker prostat tidak
menghasilkan lebih banyak PSA tetapi menghasilkan lebih sedikit PSA daripada
jaringan prostat normal (Meng et al, 2002). Evaluasi jaringan dari spesimen
kanker prostat telah menunjukkan hingga 1,5 kali lipat tingkat ekspresi RNA
(mRNA) messenger yang lebih rendah dibandingkan dengan jaringan prostat
normal (Meng et al, 2002).
Faktor-Faktor yang Mempengaruhi Tingkat Serum Antigen Khusus-Prostat
Ekspresi PSA sangat dipengaruhi oleh androgen (Young et al, 1991; Henttu et al,
1992). Deteksi imunohistokimia PSA dalam prostat ditandai dengan puncak
bimodal antara 0 dan 6 bulan dan setelah 10 tahun, berkorelasi langsung dengan
kadar testosteron (Goldfarb et al, 1986). Serum PSA dapat dideteksi saat pubertas
dengan peningkatan hormon luteinizing dan testosteron (Vieira et al, 1994).
Dengan tidak adanya kanker prostat, kadar PSA serum bervariasi sesuai dengan
usia, ras, dan volume prostat.
Pada pria tanpa BPH, tingkat perubahan PSA adalah 0,04 ng / mL per tahun
(Carter et al, 1992b; Oesterling et al, 1993), dibandingkan dengan 0,07 hingga
0,27 ng / mL per tahun pada pria dengan BPH yang berada di antara usia 60 dan
85 tahun (Carter et al, 1992b). Data cross-sectional menunjukkan bahwa PSA
meningkat 4% per mililiter volume prostat dan bahwa 30% dan 5% dari varians
dalam PSA dapat diperhitungkan oleh volume dan usia prostat, masing-masing
(Oesterling et al, 1993a). Kulit hitam tanpa kanker prostat memiliki nilai PSA
lebih tinggi daripada kulit putih (Morgan et al, 1996; Fowler et al, 1999). Fowler
dan koleganya (1999) telah menunjukkan bahwa berdasarkan volume / volume
bahwa jaringan prostat jinak pada pria kulit hitam berkontribusi lebih banyak PSA
ke serum daripada jaringan prostat jinak dari pria kulit putih - perbedaan yang
meningkat seiring bertambahnya usia.
Kadar PSA serum yang meningkat mungkin merupakan produk dari gangguan
arsitektur seluler dalam kelenjar prostat (Stamey et al, 1987). Hilangnya
penghalang yang diberikan oleh lapisan basal dan membran basal dalam kelenjar
normal kemungkinan merupakan tempat untuk keluarnya PSA ke dalam sirkulasi.
Ini dapat terjadi dalam pengaturan penyakit prostat (BPH, prostatitis, kanker
prostat) dan dengan manipulasi prostat (pijat prostat, biopsi prostat) (Stamey et al,
1987). Peradangan prostat (akut dan kronis) dan retensi urin dapat menyebabkan
peningkatan PSA ke derajat yang bervariasi (Armitage et al, 1988; Dalton, 1989;
Nadler et al, 1995). Peningkatan PSA mungkin tidak terkait dengan temuan
histologis peradangan pada pria tanpa prostatitis klinis (Morote et al, 2000).
Trauma prostatik seperti yang terjadi setelah biopsi prostatik dapat mengakibatkan
kebocoran PSA ke dalam sirkulasi yang mungkin membutuhkan lebih dari 4
minggu untuk kembali ke nilai dasar (Yuan et al, 1992). DRE seperti yang
dilakukan dalam pengaturan rawat jalan dapat menyebabkan peningkatan serum
PSA (Thompson dan Zeidman, 1992). Namun, perubahan PSA setelah DRE tidak
akan tampak signifikan secara klinis karena perubahan tersebut dalam kesalahan
pengujian dan jarang menyebabkan tes positif palsu (Chybowski et al, 1992;
Crawford et al, 1992; Thompson dan Zeidman, 1992 ).

Studi tentang efek ejakulasi pada serum PSA telah menunjukkan keduanya tidak
ada perubahan signifikan dalam PSA (Kirkali et al, 1995) dan penurunan yang
signifikan dalam serum PSA (Simak et al, 1993; Heidenreich et al, 1997) pada
pria 30 hingga 40 tahun. tua atau muda. Namun, pada kelompok usia di mana tes
PSA terutama digunakan untuk deteksi dini kanker prostat (50 tahun dan lebih
tua), ejakulasi dapat menyebabkan peningkatan PSA yang dapat mengakibatkan
peningkatan positif palsu (Tchetgen et al, 1996; Herschman et al, 1997). Setelah
48 jam, peningkatan fraksional pada PSA ini diharapkan akan kembali ke level
awal pada sebagian besar pria (Tchetgen et al, 1996). Riwayat aktivitas seksual
dan tes PSA berulang setelah 48 jam pantang seksual dapat membantu dalam
interpretasi kadar serum PSA yang sedikit meningkat.
Kehadiran penyakit prostat (kanker prostat, BPH, dan prostatitis) adalah faktor
paling penting yang mempengaruhi kadar serum PSA (Wang et al, 1981; Ercole et
al, 1987; Robles et al, 1988). Peningkatan PSA dapat mengindikasikan adanya
penyakit prostat, tetapi tidak semua pria dengan penyakit prostat mengalami
peningkatan kadar PSA. Selain itu, peningkatan PSA tidak selalu spesifik untuk
kanker prostat.
Pengobatan dengan pengarahan prostat (untuk BPH dan kanker) dapat
menurunkan PSA serum dengan mengurangi volume epitel prostat yang tersedia
untuk produksi PSA dan dengan mengurangi jumlah PSA yang diproduksi per sel.
Manipulasi lingkungan hormonal untuk pengobatan kanker dan BPH dengan
orchiektomi, analog hormon pelepas hormon luteinisasi, dan penghambatan 5a-
reduktase; radioterapi; dan pembedahan untuk BPH atau kanker semuanya dapat
menyebabkan pengurangan serum PSA. Finasteride (5 mg) dan inhibitor 5α-
reduktase lainnya untuk pengobatan BPH telah terbukti menurunkan kadar PSA
dengan rata-rata 50% setelah 6 bulan pengobatan (Guess et al, 1993). Dengan
demikian, seseorang dapat mengalikan level PSA dengan dua untuk mendapatkan
level PSA "yang diharapkan" dari seorang pasien yang telah menggunakan
finasteride selama 6 bulan atau lebih. Pria yang akan diobati dengan finasteride
(Proscar) harus memiliki pengukuran PSA awal sebelum memulai pengobatan dan
harus diamati dengan pengukuran PSA serial karena obat ini dapat menurunkan
kadar serum PSA hingga 50%. Jika PSA tidak berkurang 50% atau jika ada
peningkatan PSA ketika pasien menggunakan finasteride, pasien harus dicurigai
menderita kanker prostat okultisme dan menjalani pengujian lebih lanjut.
Finasteride (1 mg), dipasarkan untuk perawatan kebotakan pria, juga dapat
menurunkan kadar PSA pada tingkat yang lebih rendah daripada dosis 5 mg.
Obat-obatan bebas lain dan penggunaan neutraceutical harus selalu
didokumentasikan. Meskipun saw palmetto belum terbukti mempengaruhi level
PSA, suplemen yang tidak diregulasi ini mungkin mengandung senyawa yang
dapat mengubah level PSA (mis., PC-SPES, sekarang tidak ada di pasaran).
Interpretasi nilai-nilai PSA harus selalu mempertimbangkan keberadaan penyakit
prostat, prosedur diagnostik sebelumnya, dan perawatan yang diarahkan prostat.

Penggunaan Klinis Tingkat Antigen Khusus-Prostat Serum

Studi awal menetapkan kisaran referensi 0 hingga 4,0 ng / mL untuk menentukan
kadar PSA serum normal. Tingkat ini diperoleh dengan menggunakan uji
Tandem-R PSA (Hybritech, San Diego, CA) di antara sekelompok pria sehat
(Myrtle dan Ivor, 1989) dan menunjukkan bahwa pria sehat berusia 40 tahun dan
lebih muda dan 97% pria lebih tua dari 40 tahun memiliki tingkat PSA sama
dengan atau kurang dari 4,0 ng / mL. Pilihan ambang batas PSA atau titik potong
di atas mana orang akan merekomendasikan evaluasi lebih lanjut untuk
menyingkirkan kanker prostat (biopsi prostat) adalah kontroversial (Carter, 2000;
Catalona et al, 2000b, 2000c [30] [35]). Meskipun ambang batas PSA 4 ng / mL
telah paling umum digunakan, ambang batas PSA yang paling efisien
menyeimbangkan tujuan ganda untuk mengurangi kematian akibat kanker dan
mengurangi pengujian yang tidak perlu (pengukuran dan biopsi PSA) tidak
diketahui. Banyak penelitian telah melakukan upaya untuk mengevaluasi ambang
batas lain untuk memaksimalkan tingkat biopsi positif skrining berbasis PSA
(Gambar 93-3).

Gambar 93-3 Probabilitas kanker prostat dengan tingkat total prostate-specific

antigen (PSA). Diagram alir kemungkinan kanker prostat berdasarkan tingkat
PSA yang ada.

Gann dan rekan kerja (1995) mengevaluasi kemampuan pengukuran PSA tunggal
untuk memprediksi perkembangan kanker prostat di antara laki-laki dalam Studi
Kesehatan Dokter yang diamati selama satu dekade setelah sumbangan serum.
Evaluasi ini menunjukkan bahwa validitas maksimum (pertimbangan sensitivitas
dan spesifisitas bersama-sama) terjadi pada ambang batas PSA 3,3 ng / mL dan
bahwa validitas keseluruhan tidak berbeda secara statistik ketika membandingkan
ambang batas PSA 3,3 dan 4 ng / mL. Penentuan sensitivitas dan spesifisitas pada
ambang batas PSA yang diberikan tidak memberikan informasi tentang
karakteristik biologis dari kanker yang terdeteksi.
Menggunakan nilai PSA cutoff tunggal untuk semua pria dapat mengambil risiko
eksklusi dari sejumlah besar pasien dengan penyakit tahap awal yang signifikan
secara klinis; beberapa pria dengan nilai PSA kurang dari 4,0 ng / mL dapat
memiliki kanker terbatas organ yang signifikan secara klinis (Thompson et al,
2004). Catalona dan rekan (1997) mendeteksi kanker prostat pada 22% (73 dari
332) dari sekelompok pria yang menjalani biopsi pada tingkat PSA 2,6 hingga 4,0
ng / mL dan menjalani pemeriksaan prostat jinak. Di antara pria yang menjalani
operasi pengangkatan prostat untuk kanker, 81% (42 dari 52) memiliki kanker
terbatas organ dan 17% memiliki tumor yang mungkin tidak berbahaya
berdasarkan volume kanker dan tingkat tumor. Schroder dan rekan (2000)
mengevaluasi karakteristik kanker prostat yang terdeteksi dengan skrining pada
pria berusia 54 hingga 74 tahun di bagian Rotterdam dari Studi Penyaringan Acak
Eropa untuk Kanker Prostat (Schroder et al, 1997, 1999 [200] [202] ). Sekitar
setengah dari tumor yang ditemukan pada level PSA 0 hingga 4 ng / mL memiliki
karakteristik agresif (kadar Gleason 7 atau lebih besar, komponen Gleason 4
hingga 5) dan terbatas pada organ. Para peneliti percaya bahwa deteksi kanker
prostat pada ambang PSA di bawah 4 ng / mL dapat meningkatkan kemungkinan
penyembuhan dan hasil bebas penyakit. Namun, dalam studi oleh Schroder dan
rekan (2000), kanker terdeteksi pada pria dengan kelainan pada DRE dan
ultrasonografi transrektal dan karena itu tidak sebanding dengan yang terdeteksi
dengan pemeriksaan prostat normal dalam penelitian oleh Catalona dan rekan
(1997). Pengamatan ini menunjukkan bahwa menurunkan nilai cutoff dapat
meningkatkan deteksi, setidaknya untuk pria muda yang berpotensi mendapat
manfaat lebih dari deteksi dini.
Studi awal mengakui bahwa nilai prediktif positif dari pengujian PSA untuk
deteksi kanker meningkat dari 12% menjadi 32% untuk level PSA dari 4 hingga
10 ng / mL dan setinggi 60% hingga 80% untuk level di atas 10 dan 20 ng / mL (
Cooner et al, 1990; Catalona dan Smith, 1994; Catalona et al, 1994, 1997 [27]
[32]; Brawer, 1999). Dengan demikian, pria dengan kadar PSA lebih besar dari 10
ng / mL dan DRE jinak memiliki hingga 60% kemungkinan didiagnosis dengan
kanker dan tidak mungkin mendapat manfaat dari peningkatan sensitivitas dan
spesifisitas PSA lebih lanjut. Persentase ini bahkan lebih jelas untuk tingkat yang
lebih besar dari 20 ng / mL atau ketika DRE curiga terhadap kanker prostat
(Catalona dan Smith, 1994; Catalona et al, 1994; Polascik et al, 1999). Setelah
operasi, banyak dari kanker ini ditemukan telah lolos dari prostat. Dengan
demikian, pria dengan kadar PSA lebih besar dari 10 ng / mL didorong untuk
menjalani biopsi terlepas dari nilai turunan PSA.
Untuk pria dengan kadar PSA antara 4 dan 10 ng / mL, dan baru-baru ini 2,5
hingga 10 ng / mL, spesifisitas deteksi kanker menjadi lebih menantang. Gambar
93-3 menunjukkan kemungkinan kanker dalam berbagai ambang batas. Kanker
yang ditemukan dalam kisaran ini seringkali lebih awal dalam tahap, dan
berpotensi lebih dapat disembuhkan, namun mungkin juga mewakili "tidak
signifikan," tumor yang berpotensi tidak mengancam jiwa. Namun, mengingat
tumpang tindih yang cukup dalam konsentrasi serum PSA pada pria dengan dan
tanpa kanker prostat, kisaran ini telah digambarkan sebagai "zona abu-abu"
diagnostik. Seperti disebutkan sebelumnya, upaya awal untuk meningkatkan
akurasi diagnostik PSA dalam zona abu-abu diagnostik ini meliputi Kepadatan
PSA, kecepatan PSA, dan PSA khusus usia (Tabel 93-1). Meskipun kemampuan
turunan PSA ini untuk meningkatkan spesifisitas total PSA masih dapat
diperdebatkan di antara banyak peneliti, nilai-nilai ini telah menjadi alat tambahan
untuk membantu mengukur risiko kanker prostat selama konsultasi dalam praktik
klinis.

ANTIGEN MEMBRAN PROSTAT-KHUSUS

Antigen membran khusus prostat glikoprotein (PSMA) adalah folat hidrolase dan
ditemukan tertanam di dalam membran sel sel epitel prostat. Asam amino
hidrofobik yang ditemukan pada residu asam amino 20 hingga 43 menunjukkan
bahwa protein ini adalah protein membran integral tipe II dengan domain
intraseluler kecil dan domain ekstraseluler besar (Israeli et al, 1997; Fair et al,
1997). PSMA telah diidentifikasi dalam sistem saraf pusat, usus, dan prostat. Di
otak, PSMA berfungsi untuk memetabolisme neurotransmitter N-acetyl-aspartyl-
glutamate. Di usus, PSMA telah dilokalisasi ke usus kecil proksimal, di mana ia
bekerja sebagai karboksipepsidase. Meskipun terisolasi di jaringan lain ini, PSMA
sebagian besar diekspresikan di kelenjar prostat.
Yang menarik untuk diagnosis dan pencitraan adalah penemuan ekspresi tinggi
protein ini dalam jaringan dari kanker prostat dibandingkan dengan jaringan
prostat normal (Silver et al, 1997; Chang et al, 1999; Elgamal et al, 2000). Selain
itu, ekspresi mRNA PSMA dalam kanker prostat adalah yang tertinggi dalam
keadaan kekurangan hormon (Henttu et al, 1992; Israeli et al, 1994). Selama
perkembangan kanker, varian PSMA yang diekspresikan berbeda telah
diidentifikasi. Dari tiga varian PSMA yang disambungkan, satu, yang dikenal
sebagai PSM expressed, diekspresikan secara berbeda dalam jaringan normal,
BPH, dan kanker prostat. Su dan rekan (1995) menunjukkan bahwa rasio PSMA /
PSM up diatur naik tiga hingga enam kali lipat pada kanker prostat dibandingkan
dengan BPH (0,76-1,6) dan jaringan normal (0,075 hingga 0,45). Laporan lebih
lanjut sampai saat ini telah menunjukkan produksi antibodi terhadap PSMA.
Horoszewicz dan rekan kerja (1987) telah menemukan peningkatan kadar PSMA
pada 47% pasien kanker prostat (20 dari 43) dibandingkan hanya 5% pasien non-
kanker (3 dari 66) dan hasil negatif pada 30 donor darah normal. Memanfaatkan
antibodi yang diproduksi oleh Horoszewicz dan rekan kerja, Xiao dan rekan
(2001) melaporkan penggunaan uji Immuno-SELDI untuk PSMA. Menerapkan
antibodi untuk PSMA pada susunan ProteinChip, para penulis ini mampu
membedakan kasus kanker prostat dari BPH. Kegunaan klinis PSMA untuk
diagnosis, pemantauan, dan pencitraan menjanjikan dan masih dalam
penyelidikan.

BIOLOGI MOLEKULER DAN PENEMUAN BIOMARKER SERUM UNTUK

KANKER PROSTAT
Pemahaman baru tentang biologi molekuler karsinogenesis dan kanker prostat
mulai menghasilkan era baru dalam penelitian tumor kanker prostat. Aplikasi alat-
alat sensitif memberi dokter metode yang lebih baik untuk diagnosis dan
manajemen penyakit. Kemajuan dalam onkologi molekuler ini telah sangat
meningkatkan pemahaman kita saat ini mengenai etiologi kanker prostat dan
patogenesis molekuler dan telah mengidentifikasi pentingnya perubahan genomik,
modifikasi epigenetik, dan ekspresi gen-protein yang berkontribusi pada
pengembangan dan perkembangan kanker prostat.
Diagnosis dan pementasan
Diagnosis histologis kanker prostat dibuat, dalam sebagian besar kasus, dengan
biopsi jarum prostat. Kanker prostat jarang menyebabkan gejala sampai lanjut.
Dengan demikian, kecurigaan kanker prostat yang menghasilkan rekomendasi
untuk biopsi prosatik paling sering ditimbulkan oleh kelainan yang ditemukan
pada pemeriksaan dubur digital (DRE) atau oleh peningkatan serum antigen
spesifik spesifik antigen (PSA). Meskipun ada kontroversi mengenai manfaat
diagnosis dini, telah ditunjukkan bahwa diagnosis dini kanker prostat paling baik
dicapai dengan menggunakan kombinasi DRE dan PSA. Transrectal ultrasound
(TRUS), biopsi jarum sistematis, adalah metode yang paling dapat diandalkan,
saat ini, untuk memastikan pengambilan sampel yang akurat dari jaringan prostat
pada pria yang dianggap berisiko tinggi untuk menyembunyikan kanker prostat
berdasarkan temuan DRE dan PSA.
Tujuan dari stadium kanker adalah untuk menentukan tingkat penyakit setepat
mungkin untuk menilai prognosis dan memandu rekomendasi manajemen.
Tingkat penyakit lokal ditentukan oleh DRE (tahap tumor [T]), kadar PSA serum
sebelum biopsi prostat, dan derajat tumor berkorelasi langsung dengan tingkat
penyakit patologis dan berguna dalam evaluasi stadium pria dengan
adenokarsinoma prostat. Pencitraan resonansi magnetik (MRI) dan pencitraan
kedokteran nuklir telah diselidiki sebagai modalitas untuk mengidentifikasi
penyebaran kanker limfatik. Tidak ada studi pencitraan yang tersedia yang
mampu mengidentifikasi secara andal penyebaran dini penyakit ekstraprostatik
lokal. Meskipun tidak digunakan secara rutin, metode pengambilan sampel
kelenjar getah bening yang kurang invasif (limfadenektomi laparoskopi) telah
digunakan untuk mendeteksi penyakit metastasis pada pria yang dinilai berisiko
tinggi untuk menyimpan metastasis kelenjar getah bening berdasarkan evaluasi
awal dengan DRE, level serum PSA, dan tingkat tumor.

DETEKSI KANKER PROSTAT

Kanker prostat jarang menyebabkan gejala pada awal perjalanan penyakit karena
sebagian besar adenokarsinoma muncul di pinggiran kelenjar yang jauh dari
uretra. Adanya gejala sistemik (mis., Nyeri tulang, gagal ginjal, anemia) akibat
kanker prostat menunjukkan penyakit stadium lanjut secara lokal atau luas.
Pertumbuhan kanker prostat ke dalam uretra atau leher kandung kemih dapat
menyebabkan gejala obstruktif (mis., Keragu-raguan, penurunan aliran,
intermittency) dan iritasi (mis. Frekuensi, nokturia, urgensi, inkontinensia urgensi)
berkemih. Invasi lokal kanker prostat dapat melibatkan trigonum kandung kemih
dan menyebabkan obstruksi ureter yang, jika bilateral, dapat menyebabkan gagal
ginjal. Perkembangan penyakit dan obstruksi saluran ejakulasi lokal dapat
menyebabkan hematospermia dan ditemukannya penurunan volume ejakulasi.
Meskipun jarang di era PSA, impotensi dapat menjadi manifestasi kanker prostat
yang telah menyebar di luar kapsul prostat untuk melibatkan cabang-cabang
pleksus panggul (bundel neurovaskular) yang bertanggung jawab untuk persarafan
korpora cavernosa.
Penyakit metastasis yang melibatkan kerangka aksial atau usus buntu dapat
menyebabkan nyeri tulang atau anemia akibat penggantian sumsum tulang atau
struktur mikro. Edema ekstremitas bawah dapat terjadi akibat keterlibatan kanker
kelenjar getah bening pelvis dan kompresi vena iliaka atau limfatik. Temuan yang
kurang umum dari penyakit metastasis termasuk fibrosis retroperitoneal maligna
dari penyebaran sel kanker sepanjang limfatik periureteral, sindrom
paraneoplastik dari produksi hormon ektopik, dan diseminasi koagulasi
intravaskular (DIC).
Meskipun pasien dengan kanker prostat dapat menunjukkan gejala berkemih yang
menunjukkan penyakit prostat dan tanda-tanda dan gejala yang berhubungan
dengan penyakit metastasis, sebagian besar (lebih dari 80%) pria yang didiagnosis
hari ini dengan kanker prostat pada awalnya dicurigai menderita penyakit
berdasarkan kelainan DRE atau peningkatan serum PSA. Perubahan skrining
kanker prostat atau deteksi dini — terutama karena meluasnya penggunaan tes
PSA pada akhir 1980-an — telah mengurangi proporsi pasien dengan kanker
prostat yang terdeteksi karena gejala yang menunjukkan penyakit lanjut.
Penurunan 50% hingga 70% dalam insiden penyakit stadium jauh antara 1986 dan
1999 di antara pria berusia 50 tahun atau lebih (Chu et al, 2003) adalah akibat
langsung dari skrining PSA dan upaya deteksi dini.
Masalah Deteksi
Penggunaan rutin uji DRE dan PSA pada pria tanpa gejala sebagai cara untuk
mengurangi kematian akibat kanker prostat dengan deteksi dan pengobatan
sebelumnya masih kontroversial (Coley et al, 1997; Houston et al, 1998; Denis et
al, 2000; Thompson et al, 2000 ). Upaya penyaringan dalam dekade terakhir telah
menghasilkan migrasi tahap ke bawah yang ditandai, dan peningkatan yang
timbul dalam insiden kanker prostat tahap awal dapat berkontribusi pada
penurunan angka kematian akibat kanker prostat. Namun demikian, ada
kekhawatiran yang sah tentang skrining populasi pria tanpa gejala menggunakan
PSA dan DRE (Barry, 1998).
Pertama, risiko seumur hidup (dari usia 0 hingga 90 tahun) kematian akibat
kanker prostat adalah 3% dan risiko seumur hidup untuk diagnosis kanker prostat
adalah 17% (Program Surveilans, Epidemiologi, dan Hasil Akhir [SEER]).
Dengan demikian, dengan tidak adanya penanda yang secara akurat
mengidentifikasi pria yang memiliki kanker yang mengancam jiwa, skrining akan
mengakibatkan overdiagnosis (mis., Deteksi kanker melalui skrining yang
seharusnya tetap diam secara klinis) dan perawatan berlebihan pada beberapa pria.
Diperkirakan bahwa tingkat overdiagnosis dengan skrining berada dalam kisaran
30% hingga 50% dan meningkat secara langsung seiring bertambahnya usia
(Etzioni et al, 2002; Draisma et al, 2003). Selain itu, prevalensi skrining PSA di
antara pria yang lebih tua lebih tinggi daripada di antara pria yang lebih muda.
Sebuah survei telepon menemukan bahwa prevalensi skrining PSA dalam tahun
lalu adalah 48% di antara pria berusia 50 hingga 59 tahun dan 56% di antara
mereka yang berusia 80 tahun ke atas (Sirovich et al, 2003). Informasi dari survei
kesehatan berbasis populasi menunjukkan bahwa skrining PSA terjadi pada satu
dari tiga pria berusia 75 tahun atau lebih dibandingkan 18% pria usia 45 hingga 54
tahun (Lu-Yao et al, 2003). Ini menunjukkan bahwa sebagian besar pria yang
menjalani skrining dan pengobatan kanker prostat akan menjalani perawatan yang
tidak mungkin memperpanjang hidup (Wasson et al, 2002).
Kedua, skrining untuk kanker prostat pada pria tanpa gejala menghasilkan
skrining positif palsu yang memicu biopsi prostat yang tidak perlu, dan
pengobatan kanker prostat terlepas dari pilihan manajemen yang dipilih dapat
menghasilkan efek samping yang tidak diinginkan - pertukaran yang buruk jika
pengobatan tidak menghasilkan manfaat dalam hal tahun hidup diselamatkan.

Ketiga, biaya skrining mungkin tidak dapat dibenarkan jika bahaya sosial dari
diagnosis dan perawatan jauh lebih besar daripada manfaat kesehatan yang
diperoleh. Semua ini sebagai masalah yang belum diselesaikan secara tuntas
adalah pertimbangan dari setiap program skrining dan tidak unik untuk skrining
kanker prostat.
Rekomendasi Kelompok Khusus dan Satuan Tugas untuk Penyaringan
Gugus Tugas Layanan Pencegahan AS (2002) menyimpulkan bahwa bukti tidak
cukup untuk merekomendasikan atau menentang skrining rutin untuk kanker
prostat menggunakan pengujian PSA atau DRE. Kesimpulan ini didasarkan pada
bukti yang baik bahwa pengujian PSA dapat mengarah pada deteksi kanker
prostat pada tahap awal tetapi bukti yang tidak meyakinkan bahwa deteksi dini
meningkatkan hasil kesehatan. Sebuah laporan tahun 1995 oleh Office of
Technology Assessment menyimpulkan bahwa penelitian sampai saat ini belum
menentukan apakah skrining dini sistematis untuk kanker prostat dengan PSA
atau DRE akan menyelamatkan nyawa dan bahwa pilihan untuk skrining atau
melupakan itu tergantung pada nilai-nilai pasien (Kongres AS, Kantor Penilaian
Teknologi, 1995). American Cancer Society (Smith et al, 2002) dan American
Urological Association (Thompson et al, 2000) merekomendasikan bahwa
skrining kanker prostat dengan PSA dan DRE ditawarkan kepada semua pria yang
lebih tua dari 50 tahun dan bahwa risiko dan manfaat skrining menjadi berdiskusi
dengan pasien. Meskipun nilai skrining PSA masih kontroversial, pria yang
datang untuk pemeriksaan kesehatan berkala harus dibuat sadar akan ketersediaan
tes PSA sehingga mereka dapat membuat keputusan berdasarkan informasi
tentang perlunya skrining rutin. Antusiasme untuk skrining secara umum di
Amerika Serikat menunjukkan bahwa sebagian besar pria akan memutuskan
untuk diuji (Schwartz et al, 2004).
Simulasi dan Pengamatan Berbasis Populasi dari Penyaringan
Dengan tidak adanya percobaan acak, beberapa peneliti telah menggunakan
simulasi komputer yang memodelkan sejarah alami kanker prostat untuk
mengatasi manfaat potensial dari skrining kanker prostat (Krahn et al, 1994; Barry
et al, 1995). Hasil dari model ini menunjukkan manfaat minimal dalam hal nyawa
yang diselamatkan, terutama ketika disesuaikan dengan kualitas hidup. Namun,
hasil dapat dipertanyakan berdasarkan pada (1) penggunaan tingkat
perkembangan rendah yang tidak realistis untuk memodelkan sejarah alami
penyakit, (2) asumsi bahwa satu skrining akan menurunkan angka kematian akibat
kanker, atau (3) penugasan serupa bobot utilitas (untuk perhitungan tahun-tahun
yang disesuaikan dengan kualitas) untuk pengembangan penyakit metastasis, yang
tidak ada pengobatan, dan inkontinensia setelah prostatektomi radikal, yang mana
ada pengobatan yang efektif. Simulasi yang lebih baru memperkirakan bahwa 16
(kisaran 13 hingga 22) dari setiap 100 pasien antara usia 50 dan 70 tahun dengan
kanker yang terdeteksi skrining dapat memperpanjang hidup mereka dengan
perawatan bedah (McGregor et al, 1998) dan sekitar 100 yang terdeteksi oleh
skrining. kanker prostat harus dirawat per 17 nyawa yang diselamatkan pada usia
65 tahun (Ross et al, 2005).
Pengamatan berbasis populasi sebelum dan sesudah timbulnya skrining berbasis
PSA dapat memberikan petunjuk tentang manfaat skrining (Gann, 1997). Sejak
1995 hingga 1997, angka kematian akibat kanker prostat yang disesuaikan usia
untuk pria berkulit hitam dan putih yang berusia 50 hingga 84 tahun di Amerika
Serikat turun di bawah angka itu pada tahun 1986, tahun di mana tes PSA jarang
dilakukan (Tarone et al, 2000; Chu et al, 2003). Antara 1991 dan 2001, tingkat
kematian akibat kanker prostat menurun 27% (Program SIER). Penurunan angka
kematian ini bisa disebabkan oleh deteksi dini dan pengobatan kanker prostat di
era PSA dibandingkan dengan era sebelum pengujian PSA dimulai. Faktanya,
Chu dan koleganya (2003) telah menunjukkan bahwa penurunan angka kematian
penyakit jauh disebabkan oleh penurunan insiden penyakit jauh, bukan untuk
meningkatkan kelangsungan hidup pasien dengan penyakit jauh. Hal ini
menunjukkan bahwa deteksi dini dan pengobatan kanker prostat sebelum menjadi
metastasis, daripada perbaikan dalam pengobatan penyakit lanjut, mungkin
memiliki dampak terbesar pada penurunan angka kematian yang diamati.
Perubahan angka kematian akibat kanker prostat yang membandingkan berbagai
negara ditunjukkan pada Tabel 94-1. Penurunan angka kematian akibat kanker
prostat di negara-negara di mana ada penurunan bisa terjadi di negara-negara di
mana penggunaan PSA dan pengobatan kanker prostat adalah yang terbesar
(Oliver et al, 2001; Levi et al, 2004). Perubahan klasifikasi penyebab kematian
diyakini telah berkontribusi terhadap perubahan mortalitas kanker prostat di
Inggris (Oliver et al, 2000).
Perbandingan antara dan di dalam negara belum menunjukkan hubungan yang
konsisten antara intensitas skrining dan pengurangan mortalitas (Shibata et al,
1998; Bartsch et al, 2001; Crocetti et al, 2001; Oliver et al, 2001; Lu-Yao et al,
2002 ; Perron et al, 2002), tetapi itu tidak berarti bahwa tidak ada. Sebagai contoh,
Shaw dan rekan penulis (2004) mendesak agar hati-hati dalam menafsirkan
efektivitas pengujian PSA menggunakan studi ekologi, yang hasilnya dapat
dikacaukan dengan mengubah pola pengobatan yang terjadi bersamaan dengan
penggunaan PSA, pilihan metode untuk menilai perubahan spesifik penyakit.
mortalitas, dan periode kalender di mana penelitian dilakukan karena penilaian
mortalitas yang terlalu cepat setelah pengenalan tes PSA mungkin gagal untuk
menunjukkan kemanjuran skrining ketika ada.
Satu perubahan yang jelas dalam pola pengobatan di Amerika Serikat adalah
meningkatnya tingkat perawatan bedah untuk kanker prostat yang tidak terdeteksi
yang dimulai pada dekade sebelum dimulainya pengujian PSA yang meluas
(Mettlin et al, 1994) karena peningkatan kualitas hasil kehidupan yang terkait
dengan pendekatan anatomi untuk prostatektomi radikal (Walsh et al, 1983).
Karena perawatan bedah kanker prostat tanpa terdeteksi telah terbukti mengurangi
kematian akibat kanker prostat bila dibandingkan dengan tanpa perawatan
(Holmberg et al, 2002), penurunan angka kematian akibat kanker prostat yang
dimulai di Amerika Serikat pada tahun 1991 bisa saja sebagian karena
meningkatnya penerapan pengobatan yang efektif (pembedahan) untuk kanker
prostat yang dimulai 8 tahun sebelumnya. Fenomena yang sama ini juga dapat
menjelaskan pengurangan kematian yang terjadi di Tyrol, Austria (Bartsch et al,
2001), di mana tingkat operasi untuk kanker prostat meningkat pada dekade
sebelum dimulainya program skrining massal (Carter, 2001).
Penjelasan alternatif untuk pengurangan kematian yang diamati termasuk
perubahan faktor risiko, bias atribusi, dan penggunaan terapi hormon yang lebih
besar tidak dapat dikecualikan saat ini (Etzioni et al, 1999a; Feuer et al, 1999;
Albertsen, 2003). Percobaan acak membandingkan hasil penyakit spesifik laki-
laki yang diskrining dan mereka yang tidak mewakili tingkat tertinggi bukti
keberhasilan skrining.
MODALITAS DIAGNOSTIK
Triad DRE, serum PSA, dan biopsi prostat yang diarahkan oleh TRUS digunakan
dalam deteksi dini kanker prostat. Kombinasi DRE dan serum PSA adalah tes lini
pertama yang paling berguna untuk menilai risiko kanker prostat pada seseorang
(Catalona et al, 1994b; Littrup et al, 1994; Stone et al, 1994; Bangma et al, 1995;
Van Der Cruijsen-Koeter et al, 2001). TRUS tidak direkomendasikan sebagai tes
skrining lini pertama karena nilai prediktifnya yang rendah untuk kanker prostat
dini (Carter et al, 1989; Ellis et al, 1994; Flanigan et al, 1994; Van Der Cruijsen-
Koeter et al, 2001) dan biaya pemeriksaan yang tinggi.
Antigen spesifik prostat
PSA adalah anggota keluarga gen kallikrein manusia, yang mencakup protein
terkait lainnya (lihat Bab 93, “Penanda Tumor Kanker Prostat,” untuk perincian).
PSA disekresi dalam konsentrasi tinggi (mg / mL) ke dalam cairan mani, di mana
ia terlibat dalam pencairan koagulum mani (Lilja, 1985; McGee dan Herr, 1988),
dan biasanya ditemukan dalam konsentrasi rendah dalam serum (ng / mL). PSA
dalam serum bersirkulasi dalam bentuk terikat (kompleks) dan tidak terikat
(gratis) yang dapat diukur menggunakan tes yang disetujui oleh Badan Pengawas
Obat dan Makanan AS (FDA). Sebagian besar PSA yang terdeteksi dalam serum
(65% hingga 90%) terikat dengan α1-antichymotrypsin (ACT), sedangkan 10%
hingga 35% PSA yang terdeteksi tidak terikat atau bebas (Lilja et al, 1991;
Stenman et al, 1991).
Faktor-faktor yang Harus Dipertimbangkan Ketika Menggunakan PSA untuk
Diagnosis Kanker Prostat
Ekspresi PSA sangat dipengaruhi oleh androgen (Young et al, 1991; Henttu et al,
1992). Serum PSA dapat dideteksi saat pubertas dengan peningkatan hormon
luteinizing dan testosteron (Vieira et al, 1994). Pada pria hipogonad dengan kadar
testosteron rendah, serum PSA mungkin rendah karena penurunan ekspresi dan
mungkin tidak mencerminkan adanya penyakit prostat seperti kanker
(Morgentaler et al, 1996). Data menunjukkan bahwa pria gemuk memiliki tingkat
PSA lebih rendah daripada pria tidak obesitas dan bahwa ini bisa menutupi
keberadaan kanker yang signifikan (Baillargeon et al, 2005). Dengan tidak adanya
kanker prostat, kadar PSA serum bervariasi sesuai dengan usia, ras, dan volume
prostat.
Pada pria tanpa hiperplasia prostat jinak (BPH), tingkat perubahan dalam PSA
adalah 0,04 ng / mL per tahun (Carter et al, 1992b; Oesterling et al, 1993),
dibandingkan dengan 0,07 hingga 0,27 ng / mL per tahun pada pria dengan BPH
yang berusia antara 60 dan 85 tahun (Carter et al, 1992b). Data cross-sectional
menunjukkan bahwa PSA meningkat 4% per mililiter volume prostat dan bahwa
30% dan 5% dari varians dalam PSA dapat diperhitungkan oleh volume prostat
dan usia, masing-masing (Oesterling et al, 1993). Kulit hitam tanpa kanker prostat
memiliki nilai PSA lebih tinggi daripada kulit putih (Morgan et al, 1996; Fowler
et al, 1999). Fowler dkk (1999) telah menunjukkan bahwa berdasarkan volume /
volume, jaringan prostat jinak pada pria kulit hitam berkontribusi lebih banyak
PSA terhadap serum daripada jaringan prostat jinak dari pria kulit putih -
perbedaan yang meningkat seiring bertambahnya usia.
Kehadiran penyakit prostat (kanker prostat, BPH, dan prostatitis) adalah faktor
paling penting yang mempengaruhi kadar serum PSA (Wang et al, 1981; Ercole et
al, 1987; Robles et al, 1988). Peningkatan PSA dapat mengindikasikan adanya
penyakit prostat, tetapi tidak semua pria dengan penyakit prostat mengalami
peningkatan kadar PSA. Selain itu, peningkatan PSA tidak spesifik untuk kanker.
Peningkatan serum PSA dapat terjadi sebagai akibat dari gangguan arsitektur
prostat normal yang memungkinkan PSA berdifusi ke dalam jaringan prostat dan
mendapatkan akses ke sirkulasi. Ini dapat terjadi dalam pengaturan penyakit
prostat (BPH, prostatitis, kanker prostat) dan dengan manipulasi prostat (mis.,
Pijat prostat, biopsi prostat, reseksi transurethral) (lihat Klein dan Lowe, 1997
untuk ulasan). Peradangan prostat (akut dan kronis) dan retensi urin dapat
menyebabkan peningkatan PSA ke derajat yang bervariasi (Armitage et al, 1988;
Dalton, 1989; Nadler et al, 1995). Peningkatan PSA mungkin tidak terkait dengan
temuan histologis peradangan pada pria tanpa prostatitis klinis (Morote et al,
2000). Trauma prostatik seperti yang terjadi setelah biopsi prostatik dapat
mengakibatkan "kebocoran" PSA ke dalam sirkulasi yang mungkin memerlukan
lebih dari 4 minggu untuk kembali ke nilai dasar (Yuan et al, 1992). DRE seperti
yang dilakukan dalam pengaturan rawat jalan dapat menyebabkan sedikit
peningkatan PSA serum. Namun, perubahan PSA setelah DRE tidak akan tampak
signifikan secara klinis karena perubahan tersebut dalam kesalahan pengujian dan
jarang menyebabkan tes positif palsu (Chybowski et al, 1992; Crawford et al,
1992).

Pengobatan dengan pengarahan prostat (untuk BPH dan kanker) dapat

menurunkan PSA serum dengan mengurangi volume epitel prostat yang tersedia
untuk produksi PSA dan dengan mengurangi jumlah PSA yang diproduksi per sel.
Manipulasi lingkungan hormonal untuk pengobatan kanker dan BPH dengan
orchiektomi, analog hormon pelepas hormon luteinisasi, dan inhibitor 5a-
reduktase; radioterapi untuk kanker; dan ablasi bedah dari jaringan prostat untuk
BPH atau kanker semuanya dapat menyebabkan pengurangan PSA serum.
5α-Reductase inhibitor yang digunakan untuk pengobatan BPH telah terbukti
menurunkan kadar PSA sekitar 50% setelah 12 bulan pengobatan. Kedua inhibitor
isoenzim tipe 2 (finasteride) dan inhibitor isoenzim tipe 1 dan 2 ganda
(dutasteride) menurunkan PSA pada tingkat yang sama (Guess et al, 1993;
Roehrborn et al, 2002). Mengalikan tingkat PSA dengan dua untuk mendapatkan
tingkat PSA "benar" dari pasien yang telah menggunakan inhibitor 5a-reduktase
selama 12 bulan atau lebih mempertahankan kegunaan PSA dalam mendeteksi
kanker prostat (Andriole et al, 1998).
Pria yang akan diobati dengan inhibitor 5α-reductase harus memiliki pengukuran
PSA awal sebelum memulai pengobatan dan harus ditindaklanjuti dengan
pengukuran PSA serial. Jika PSA tidak berkurang hingga 50% atau jika ada
peningkatan PSA ketika pasien menggunakan inhibitor, orang-orang ini harus
dicurigai menderita kanker prostat okultisme. Finasteride 1 mg (nama dagang
Propecia) dipasarkan untuk perawatan rambut rontok pria (androgenetic alopecia),
dan dosis 1 mg menghasilkan penurunan kadar PSA serum yang sama dengan
dosis 5 mg (Gormley et al, 1992 ).
Studi yang meneliti efek ejakulasi pada serum PSA telah menunjukkan keduanya
tidak ada perubahan signifikan dalam PSA (Kirkali et al, 1995; Yavascaoglu et al,
1998) setelah ejakulasi dan penurunan yang signifikan dalam serum PSA setelah
ejakulasi (Simak et al, 1993; Westphal et al, 1995) pada pria usia 30 hingga 40
tahun atau lebih muda. Namun, pada kelompok usia di mana tes PSA terutama
digunakan untuk deteksi dini kanker prostat (50 tahun dan lebih tua), ejakulasi
dapat menyebabkan peningkatan PSA yang dapat mengakibatkan peningkatan
positif palsu (Tchetgen et al, 1996; Herschman et al, 1997). Dalam populasi pria
berusia 60 tahun yang telah diskrining, Stenner dan rekan kerja (1998) tidak
menemukan perubahan signifikan dalam PSA setelah ejakulasi tetapi tidak
menemukan bahwa pria dengan level PSA awal yang lebih tinggi memiliki
perubahan PSA terbesar setelah ejakulasi. Setelah 48 jam, PSA diharapkan akan
kembali ke tingkat garis dasar pada sebagian besar pria (Tchetgen et al, 1996;
Stenner et al, 1998). Riwayat aktivitas seksual dan PSA yang diulang setelah 48
jam pantang seksual dapat membantu dalam interpretasi kadar serum PSA yang
sedikit meningkat.
Interpretasi nilai-nilai PSA harus selalu mempertimbangkan keberadaan penyakit
prostat, prosedur diagnostik sebelumnya, dan perawatan yang diarahkan prostat.
Penggunaan Klinis Antigen Khusus Prostat
Tes awal untuk PSA yang disetujui oleh FDA pada tahun 1994 untuk deteksi dini
kanker prostat mendeteksi PSA gratis dan PSA yang kompleks menjadi ACT.
Dengan demikian, pengukuran PSA bebas dan kompleks oleh tes ini umumnya
disebut sebagai level PSA serum. Distribusi kadar PSA pada pria usia 50 tahun
dan lebih tua dalam penelitian skrining undangan ditunjukkan pada Tabel 94-2
(Smith et al, 1996). Tes khusus yang mendeteksi PSA gratis saja dan PSA
kompleks untuk ACT saja telah dievaluasi dan disetujui untuk deteksi kanker
prostat (lihat nanti).

Efektivitas PSA sebagai metode skrining untuk kanker prostat masih

diperdebatkan (lihat sebelumnya). Namun, telah terbukti bahwa penggunaan PSA
meningkatkan tingkat deteksi kanker prostat dan mengarah ke deteksi kanker
prostat yang lebih mungkin terbatas bila dibandingkan dengan deteksi tanpa
menggunakan PSA. Ini telah didokumentasikan dalam data berbasis populasi,
studi observasi, dan uji skrining acak.
Setelah dimulainya pengujian PSA yang meluas dimulai pada akhir 1980-an,
kejadian kanker prostat meningkat pada populasi AS karena peningkatan PSA
menjadi indikasi utama untuk biopsi prostat, dan kanker yang didiagnosis PSA
melampaui kanker yang terdeteksi oleh DRE dan yang terdeteksi di waktu
prostatektomi sederhana untuk BPH (Gbr. 94-1). Persentase perubahan tahunan
(APC) dalam kejadian kanker prostat untuk kulit putih meningkat dari sekitar 2,4
antara tahun 1975 dan 1985 menjadi 6,9 pada tahun 1985 dan menjadi 18,4 pada
tahun 1989, setelah kejadian mulai menurun untuk orang kulit putih setelah 1992
(Hankey et al, 1999). Insiden yang disesuaikan usia pada tahun 2001 adalah 49%
lebih tinggi dari kejadian pada tahun 1986, ketika pengujian PSA jarang terjadi
(Program SIER).

Setelah 1991 kejadian penyakit stadium jauh mulai menurun pada tingkat tahunan
17,9% (Hankey et al, 1999) sedangkan APC dalam kejadian penyakit terlokalisir /
regional meningkat sebesar 19% (Hankey et al, 1999). Perubahan populasi ini
secara langsung dikaitkan dengan penghapusan kanker lazim yang lebih besar dari
populasi setelah dimulainya tes PSA dengan pergeseran tahap menuju prevalensi
yang lebih tinggi dari penyakit stadium rendah dengan penggunaan PSA yang
berkelanjutan (Hankey et al, 1999; Chu et al, 2003). Selain itu, perubahan ini
mencerminkan apa yang telah dijelaskan dalam studi observasional dan uji
skrining acak yang mengevaluasi penggunaan PSA untuk deteksi kanker prostat.
Ketika DRE dan PSA digunakan sebagai tes skrining untuk deteksi kanker prostat,
tingkat deteksi lebih tinggi dengan PSA dibandingkan dengan DRE dan tertinggi
dengan kombinasi dari dua tes (Catalona et al, 1994b; Littrup et al, 1994; Stone et
al, 1994 ; Schroder et al, 1998). Hasil dari uji coba acak skrining kanker prostat
menunjukkan bahwa DRE sendiri menghasilkan deteksi 56% dari 473 kanker, dan
17% dari 473 kanker telah terjawab oleh skrining berbasis PSA saja (Schroder et
al, 1998). Dari 264 pria dengan kanker yang terdeteksi oleh DRE, 31%, 18%, dan
13% masing-masing memiliki tingkat PSA di bawah 4,0, 3,0, dan 2,0 ng / mL.
Dengan demikian, kanker ini akan terlewatkan jika PSA tanpa DRE telah
digunakan untuk merekomendasikan biopsi pada tingkat PSA yang lebih rendah
ini. Selain itu, ketika tingkat PSA serupa, kanker yang terdeteksi DRE lebih
cenderung tingkat tinggi dan dengan demikian mengancam nyawa jika
dibandingkan dengan kanker yang terdeteksi PSA (Tabel 94-3). Karena DRE dan
PSA tidak selalu mendeteksi kanker yang sama, tes ini bersifat komplementer dan
direkomendasikan dalam kombinasi sebagai metode untuk menilai risiko kanker
prostat.
Tabel 94-3 - Deteksi Kanker Prostat sebagai Fungsi Level Serum Prostat-Spesifik
Antigen (PSA) dan Temuan Digital Rectal Examination (DRE) dalam Seri
Kontemporer

Cancer Cancer Yield Rate of High-Grade

PSA Level DRE Detection Rate on Biopsy Cancer on Biopsy
(ng/mL) Findings[*] (%)[†] (%)[‡] (%)[§]

0-1 - 8.8 0.9

1-2 - 17.0 2.0

0-2 - 12 1.4

0.7 8

2-4 - 15-25 5.2

2 21

4-10 + 11 17-32 4.1

11-27 45-51 11.7

>10 - 41 43-65 19.4

+ 31-76 70-90 50.5

<4 - 15 2.3

+ 1-3 13-17

>4 - 14 23-38 5.8

+ 14-38 55-63 20.6

*
DRE nonsuspicious for cancer (-); DRE suspicious for cancer (+).
†
Cancer detection rate is the number of cancers found in those screened (total
number of detected cancers divided by the total number of men screened).
‡
Cancer yield is the total number of cancers detected divided by the total number
of men undergoing a biopsy. For DRE (-) this indicates the positive predictive
value of PSA at a specified level when the DRE is not suspicious for cancer; for
DRE (+) it is the positive predictive value of a suspicious DRE when the PSA is
at a specified level.
§
Gleason score of 7 or more.

Gambaran patologis kanker prostat yang terdeteksi dengan tes PSA lebih
menguntungkan daripada kanker yang terdeteksi tanpa tes PSA. Dalam studi
skrining kanker prostat berbasis PSA, 57% pria yang dirujuk terutama untuk
evaluasi kelainan DRE (tidak diskrining) memiliki penyakit stadium lanjut secara
klinis atau patologis, dibandingkan dengan 37% dan 29% pria dengan kanker
prostat ditemukan secara awal atau serial. Skrining berbasis PSA, masing-masing
(Catalona et al, 1993). Ketika batas PSA 4 ng / mL dan DRE abnormal digunakan
bersama-sama sebagai kriteria skrining untuk kanker prostat, penyakit yang
terbatas pada organ ditemukan pada 71% pria yang menjalani operasi untuk
kanker prostat (Catalona et al, 1994b). Dengan penyaringan berbasis PSA serial,
ada peningkatan dalam tingkat kanker prostat yang lebih kecil dan terbatas organ
(Rietbergen et al, 1999; Hoedemaeker et al, 2000), dan dengan perbandingan
ketika DRE digunakan sendiri untuk menyaring kanker prostat, penyakit organ
terbatas ditemukan pada kurang dari 50% pria yang menjalani operasi (Thompson
et al, 1987; Mueller et al, 1988; Chodak et al, 1989). Dengan demikian,
penambahan tes PSA ke DRE mengarah ke deteksi proporsi yang lebih besar dari
kanker yang terbatas secara patologis dibandingkan dengan deteksi kanker oleh
DRE saja. Dengan penggunaan PSA yang meluas, pergeseran stadium yang
menguntungkan penyakit lokal terjadi karena PSA meningkatkan waktu tunggu
untuk deteksi kanker prostat (Carter et al, 1992a; Helzlsouer et al, 1992; Stenman
et al, 1994; Gann et al, 1995, Tibblin et al, 1995).
Lead time adalah waktu di mana diagnosis kanker prostat ditingkatkan dengan
penyaringan. Studi awal menyarankan waktu tunggu dalam kisaran 5 tahun
menggunakan sampel serum beku untuk mengukur PSA sebelum diagnosis (Gann
et al, 1995; Carter dan Pearson, 1997). Data dari Baltimore Longitudinal Study of
Aging (BLSA) (Shock et al, 1984) menggunakan beberapa sampel serum beku
memungkinkan perbandingan pengukuran PSA serial pada pria yang akhirnya
didiagnosis dengan kanker prostat dan pada pria tanpa penyakit (Carter et al,
1992b) . Data ini mengungkapkan bahwa pria dengan kanker prostat memiliki
kadar PSA lebih tinggi daripada pria tanpa kanker prostat bertahun-tahun sebelum
diagnosis konvensional dengan DRE (Gbr. 94-2). Karena lead time mungkin lebih
pendek untuk kanker yang lebih lanjut daripada kanker stadium awal, ini bisa
menjelaskan perkiraan waktu timah yang lebih baru berdasarkan populasi yang
diskrining dalam kisaran 10 tahun (Draisma et al, 2003; Tornblom et al, 2004).

Peningkatan waktu tunggu deteksi untuk penyakit dengan riwayat alami yang
panjang dapat meningkatkan kemungkinan mendeteksi kanker dengan biologi
yang lebih menguntungkan dan yang tidak mungkin menimbulkan ancaman
selama sisa hidup inang (Gosselaar et al, 2005). Sejauh mana PSA mengungkap
kanker yang akan tetap diam secara klinis saat ini tidak diketahui. Namun, ada
kekhawatiran dan kontroversi yang sah tentang deteksi kebetulan kanker prostat di
antara pria dengan peningkatan PSA yang tidak dipengaruhi oleh kanker
(McNaughton Collins et al, 1997; Carter 2004; Catalona 2004; Stamey, 2004;
Stamey et al, 2004).
Awalnya diyakini bahwa PSA tidak akan berguna sebagai penanda untuk deteksi
kanker prostat karena tumpang tindih dalam kadar serum antara pria dengan BPH
dan pria dengan kanker (Stamey et al, 1987). Studi sebelumnya menunjukkan
bahwa 21% hingga 86% pria dengan BPH memiliki peningkatan PSA (Stamey et
al, 1987; Oesterling et al, 1988; Hudson et al, 1989). Namun, jika serum PSA
meningkat, sebagian besar pria sebenarnya memiliki kanker ditemukan di biopsi
bila dibandingkan dengan kelainan pada DRE atau TRUS (Catalona et al, 1994b;
Van Der Cruijsen-Koeter et al, 2001). Dengan demikian, peningkatan level PSA
memiliki nilai prediksi positif tertinggi untuk kanker prostat. Selain itu, sedangkan
DRE dan TRUS tergantung pada pemeriksa, PSA adalah ukuran objektif risiko
kanker prostat.
Risiko deteksi kanker prostat di masa depan dan kemungkinan me
nemukan kanker pada biopsi prostat meningkat secara bertahap dengan tingkat
PSA serum (Tabel 94-4; lihat Tabel 94-3) —sebuah temuan yang telah dibuktikan
dalam studi kohort menggunakan sampel serum beku yang mendahului diagnosis
kanker, studi observasional, dan uji skrining acak (Catalona et al, 1991, 1993,
1994b [41] [42] [44]; Brawer et al, 1992; Labrie et al, 1992; Littrup et al, 1994 ;
Stone et al, 1994; Gann et al, 1995; Schroder et al, 1998; Fang et al, 2001;
Hakama et al, 2001; Antenor et al, 2004; Thompson et al, 2004; Andriole et al,
2005).

Tabel 94-4 - Risiko Relatif Diagnosis Kanker Prostat Berikutnya setelah Antigen
Dasar Spesifik-Dasar Awal (PSA)

Relative Risk of Cancer (95% Confidence Interval)

Baseline PSA (ng/mL) Gann et al, 1995 Antenor et al, 2004

0.0-1.0 1.0 1.0

1.0-1.5 2.2 (1.3-3.6) 4.3 (3.0-5.3)

1.5-2.0 3.4 (1.9-5.9) 8.8 (7.0-10.8)

2.0-3.0 5.5 (3.3-9.2) 14.9 (12.3-18.0)

3.0-4.0 8.6 (4.7-15.6) 23.3 (19.0-28.7)

4.0-10.0 22.2 (12.9-38.2) 38.7 (32.2-46.7)

More than 10.0 145.3 (59.1-357.0) 104.2 (80.0-135.7)

From Antenor JA, Han M, Roehl KA, et al: Relationship between initial prostate
specific antigen level and subsequent prostate cancer detection in a longitudinal
screening study. J Urol 2004;172:90.
Dalam sebuah studi kasus-kontrol longitudinal oleh Gann dan rekan (1995),
kemampuan pengukuran PSA tunggal yang dibuat pada sampel serum beku pada
awal untuk memprediksi kanker prostat selama 10 tahun berikutnya dievaluasi
untuk 366 kasus kanker dengan usia rata-rata 63 tahun pada pengukuran PSA.
Kanker dideteksi terutama oleh DRE (tanpa skrining) setelah pengambilan sampel
darah awal di era sebelum ketersediaan tes PSA. Tujuh puluh lima persen dari 366
pria dengan kanker prostat dalam penelitian ini akhirnya meninggal karena kanker
prostat. Dengan demikian, data ini menunjukkan kemampuan PSA untuk
memprediksi keberadaan kanker yang mengancam jiwa (lihat Tabel 94-4).
Antenor dan rekan (2004) mengevaluasi hubungan antara pengukuran PSA awal
dan risiko selanjutnya kanker prostat dalam studi skrining longitudinal dari 26.111
sukarelawan laki-laki komunitas dengan usia rata-rata 59 tahun yang diamati
selama rata-rata 51 bulan (lihat Tabel 94- 4). Risiko relatif lebih tinggi dari kanker
yang ditemukan oleh Antenor dan rekan (2004) dibandingkan dengan Gann dan
rekan (1995) dapat dijelaskan oleh perbedaan dalam desain penelitian (case-
control versus longitudinal cohort) dan perbedaan dalam signifikansi dari kasus
kanker pada keduanya. studi. Namun, kedua studi menunjukkan bahwa PSA awal
memberikan informasi tentang risiko kanker prostat di masa depan — informasi
yang mungkin berguna dalam merancang program deteksi (lihat nanti).
Studi kontemporer mengevaluasi penggunaan PSA dan DRE untuk deteksi kanker
telah menunjukkan bahwa probabilitas mendeteksi kanker prostat meningkat
secara langsung dengan PSA di antara pria dengan DRE normal, dan bahwa nilai
prediktif DRE yang mencurigakan meningkat langsung dengan tingkat PSA (lihat
Tabel 94-3) (Crawford et al, 1996; Catalona et al, 1998; Schroder et al, 1998;
Thompson et al, 2004; Andriole et al, 2005).
Singkatnya, baik PSA dan DRE digunakan untuk menilai risiko kanker prostat.
Penambahan PSA ke DRE meningkatkan tingkat deteksi kanker prostat dan
deteksi kanker dengan prognosis yang lebih baik.
Pemeriksaan Rektal Digital
Sebelum ketersediaan tes PSA, dokter hanya mengandalkan DRE untuk deteksi
dini kanker prostat. DRE adalah tes dengan hanya reproduksibilitas yang adil di
tangan pemeriksa berpengalaman (Smith dan Catalona, 1995) yang melewatkan
sebagian besar kanker dan mendeteksi sebagian besar kanker pada tahap patologis
yang lebih maju, ketika pengobatan cenderung kurang efektif. Pada populasi yang
diskrining dan tidak diskrining, DRE melewatkan 23% hingga 45% kanker yang
kemudian ditemukan dengan biopsi prostat yang dilakukan untuk peningkatan
serum PSA (Cooner et al, 1990; Catalona et al, 1994b; Ellis et al, 1994). Hasil
dari uji coba acak skrining kanker prostat menunjukkan bahwa DRE sendiri
menghasilkan deteksi 56% dari 473 kanker, dan 17% dari 473 kanker telah
terjawab oleh skrining berbasis PSA saja (Schroder et al, 1998).
PSA meningkatkan nilai prediksi positif (mis., Proporsi pria dengan tes positif
yang benar-benar memiliki penyakit) DRE untuk kanker (lihat Tabel 94-3). Nilai
prediktif positif DRE dalam seri kontemporer meningkat langsung dengan tingkat
PSA (lihat Tabel 94-3). Nilai prediktif positif DRE juga tergantung pada usia dan
ras (Schroder et al, 1998; Carvalhal et al, 1999). Dalam populasi pria yang
disaring dengan DRE yang mencurigakan dan kadar PSA kurang dari 4 ng / mL,
Carvalhal dan rekan (1999) menemukan bahwa ras kulit hitam dan usia yang lebih
tua dikaitkan dengan tingkat deteksi kanker yang lebih tinggi. Schroder dan rekan
(1998) mengevaluasi populasi yang diskrining dan menemukan bahwa nilai
prediktif positif DRE berkisar antara 4% hingga 11% pada pria dengan level PSA
0 hingga 2,9 ng / mL dan dari 33% hingga 83% pada pria dengan level PSA 3
hingga 9,9 ng / mL atau lebih. Dalam studi itu, 82 (17,3%) dari 473 kanker akan
tetap tidak terdeteksi oleh skrining berbasis PSA saja.
Beberapa peneliti (Schroder et al, 1998; Vis et al, 2001) telah menyarankan bahwa
nilai DRE untuk skrining pada level PSA di bawah 3,0 ng / mL terbatas. Namun,
karena risiko kanker prostat di antara pria dengan kelainan pada DRE dan
kesederhanaan pemeriksaan, sebagian besar ahli urologi menggunakan PSA dan
DRE bersama-sama untuk deteksi kanker prostat.

Transopsi Biopsi Prostat yang Diarahkan Ultrasonografi

Antusiasme untuk menggunakan TRUS untuk mengidentifikasi kanker prostat
awal dengan mendeteksi lesi hypoechoic belum dibenarkan dengan tindak lanjut
yang lebih lama (lihat Bab 92, "Ultrasonografi dan Biopsi Prostat"). Sejumlah
penelitian telah mengkonfirmasi ketidakmampuan TRUS untuk melokalisasi
kanker prostat dini (Rifkin et al, 1990; Ellis et al, 1994; Flanigan et al, 1994).
Rifkin dan rekan (1990) menemukan bahwa hanya 60% kanker prostat berukuran
lebih dari 5 mm pada pemeriksaan patologis diidentifikasi oleh MRI dan bahwa
ultrasonografi mengidentifikasi hanya 59% dari kanker ini. Flanigan dan rekan
(1994) menemukan bahwa hanya 18% dari 855 kuadran yang mencurigakan
secara sonografis benar-benar mengandung kanker pada biopsi, sedangkan 65%
kuadran yang mengandung kanker tidak mencurigakan secara sonografis. Dalam
penelitian lain, analisis 6006 sektor yang dibiopsi mengungkapkan bahwa 17%
sektor hypoechoic mengandung kanker, sedangkan 37% sektor yang mengandung
kanker tidak dicurigai oleh ultrasonografi (Ellis et al, 1994). Keterbatasan TRUS
dalam deteksi kanker prostat adalah bahwa sebagian besar lesi hypoechoic yang
ditemukan pada TRUS bukan kanker dan bahwa 50% kanker yang tidak dapat
dipajan lebih dari 1 cm dalam dimensi terbesar tidak divisualisasikan oleh
ultrasonografi (Carter et al, 1989). Meskipun bidang hypoechoic pada TRUS lebih
dari dua kali lebih mungkin untuk mengandung kanker sebagai area isoechoic
(Ellis et al, 1994; Hammerer dan Huland, 1994), 25% hingga 50% kanker akan
terlewatkan jika hanya area hypoechoic yang dibiopsi. Oleh karena itu, setiap
pasien dengan DRE yang dicurigai terkena kanker atau peningkatan PSA harus
menjalani biopsi prostat terlepas dari temuan TRUS jika diagnosis dini kanker
akan menghasilkan rekomendasi untuk perawatan.
Karena TRUS bukan metode yang akurat untuk melokalisasi kanker prostat dini,
itu tidak direkomendasikan sebagai alat skrining lini pertama. Peran utama TRUS
dalam mendeteksi kanker prostat pada awalnya digariskan oleh Cooner dan rekan
kerja (1990). Peran utama TRUS adalah untuk memastikan pengambilan sampel
luas dari jaringan prostat yang akurat pada pria yang berisiko lebih tinggi untuk
menyembunyikan kanker prostat berdasarkan DRE dan PSA. Ini paling baik
dilakukan dengan target biopsi dari lesi yang mencurigakan TRUS dan biopsi
sistematis dari daerah tanpa lesi hypoechoic (Hodge et al, 1989; Littrup dan
Bailey, 2000). Teknik biopsi optimal dalam hal jumlah biopsi dan penempatan
jarum untuk pengadaan jaringan yang meminimalkan kemungkinan kehilangan
kanker yang relevan masih kontroversial (Babaian, 2000; Terris, 2000). Ada bukti
bahwa biopsi yang ditempatkan lebih lateral dalam zona perifer prostat penting
untuk menyingkirkan kanker prostat pada pria dengan peningkatan PSA saja (lihat
Bab 92, “Ultrasonografi dan Biopsi Prostat”).
Kemajuan dalam pencitraan ultrasound sedang dipelajari sebagai metode untuk
meningkatkan deteksi kanker prostat (Purohit et al, 2003). Colour Doppler
ultrasonografi dan kekuatan Doppler untuk mengevaluasi aliran darah dalam
pembuluh prostat dan Doppler tiga dimensi dengan penggunaan agen kontras
dapat meningkatkan visualisasi perubahan jaringan yang lebih halus yang
disebabkan oleh kanker.
PEDOMAN UNTUK DETEKSI AWAL KANKER PROSTAT
Pedoman deteksi menentukan beban penyaringan populasi dalam hal tes yang
tidak perlu, tes positif palsu, dan efek hilir dari pengujian positif palsu dan dengan
demikian merupakan aspek penting dari program penyaringan yang sukses. Jika
skrining kanker prostat terbukti menjadi metode yang efektif untuk mengurangi
kematian akibat kanker prostat dalam percobaan acak yang sedang berlangsung,
evaluasi yang cermat dari strategi skrining hemat biaya akan menjadi prioritas
tinggi. Usia di mana skrining harus dimulai, interval penyaringan ulang, dan usia
di mana skrining harus dihentikan adalah penting dalam merancang strategi
penyaringan yang hemat biaya.
Waktu Pengukuran Deteksi Dini
Umur untuk Mulai Skrining
Usia optimal untuk memulai skrining kanker prostat belum ditentukan. American
Cancer Society (Smith et al, 2002) dan American Urological Association
(Thompson et al, 2000) merekomendasikan bahwa skrining kanker prostat
ditawarkan setiap tahun mulai dari usia 50 tahun dan mungkin lebih awal bagi
mereka yang berisiko lebih tinggi (riwayat keluarga penyakit, hitam). Meskipun
hanya 8% pria kulit hitam dan pria dengan riwayat keluarga kanker prostat yang
berusia 40 hingga 50 tahun memiliki tes skrining positif, 55% dari mereka yang
memiliki tes positif memiliki kanker prostat (Catalona et al, 2002) —sebuah
temuan yang mendukung rekomendasi untuk penyaringan awal individu berisiko
tinggi. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) telah
merekomendasikan bahwa semua orang ditawarkan skrining PSA awal pada usia
40 tahun dan bahwa frekuensi tes lanjutan harus bergantung pada hasil tes PSA
(National Comprehensive Cancer Network, 2004).
Insiden dan mortalitas kanker prostat meningkat secara langsung seiring
bertambahnya usia. Untuk pria usia 40 hingga 49 tahun, insidensi dan mortalitas
masing-masing adalah 25 dan 0,6 per 100.000 pria; dibandingkan dengan 237 dan
6.1 untuk pria usia 50 hingga 59 tahun (Surveillance, Epidemiology, dan End
Results Program, 2003). Dengan demikian, upaya deteksi dini pada pria yang
lebih muda dari 50 tahun berpotensi membutuhkan lebih banyak pengujian per
kanker yang terdeteksi dibandingkan dengan pria yang lebih tua dari 50 tahun.
Namun, ada alasan untuk percaya bahwa pengujian yang lebih jarang yang
dimulai pada usia dini (lebih muda dari 50 tahun) bisa menjadi pendekatan
rasional dan hemat biaya untuk skrining.
Pertama, sejumlah besar pria yang kanker prostatnya tidak terdeteksi sebelum
berusia 50 tahun meninggal karena kanker prostat dalam satu hingga dua dekade
mendatang. Sekitar 54 per 100.000 pria usia 50 hingga 64 tahun meninggal karena
kanker prostat setiap tahun (Surveillance, Epidemiologi, dan Program Hasil
Akhir, 2003). Sebagian besar pria dengan kanker prostat awal yang berkembang
menjadi mati akibat penyakit tersebut 15 hingga 20 tahun setelah diagnosis
(Horan et al, 2000; Johansson et al, 2004), dan dengan demikian kemungkinan
besar sebagian besar kematian akibat kanker prostat terjadi pada pria. usia 50
hingga 64 tahun bisa dicegah dengan deteksi dan pengobatan ketika pria ini
berusia 40 hingga 50 tahun. Kedua, pria yang lebih muda lebih mungkin memiliki
penyakit yang dapat disembuhkan daripada pria yang lebih tua dan mungkin telah
meningkatkan hasil bebas penyakit (Alexander et al, 1989; Carter et al, 1999a;
Stamey et al, 2000; Smith et al, 2000). Ketiga, PSA adalah tes yang lebih spesifik
pada pria yang lebih muda, yang cenderung memiliki pembesaran prostat sebagai
penyebab peningkatan positif palsu daripada pria yang lebih tua (Morgan et al,
1996). Keempat, karena kanker prostat berkembang secara lambat (Johansson et
al, 2004), mungkin tidak perlu untuk melakukan skrining pada pria yang lebih
muda secara rutin. Frekuensi skrining di antara pria yang lebih muda dapat
didasarkan pada PSA awal, hasil yang telah terbukti memprediksi risiko diagnosis
kanker prostat selama 25 tahun ke depan (Fang et al, 2001).
Dengan tidak adanya data skrining jangka panjang, simulasi komputer telah
digunakan untuk mengeksplorasi efektivitas strategi skrining yang berbeda
(Etzioni et al, 1999b; Ross et al, 2000), dan ini menunjukkan bahwa standar
skrining tahunan saat ini dimulai pada usia 50 tahun mungkin bukan pendekatan
yang hemat biaya untuk deteksi dini kanker prostat.
Menggunakan model Markov dari sejarah alami kanker prostat, Ross dan rekan
(2000) mengevaluasi jumlah biopsi dan tes PSA per kehidupan yang disimpan
dengan strategi skrining yang berbeda. Mereka menemukan bahwa strategi
pengujian PSA pada usia 40 tahun, usia 45 tahun, dan dua tahun sekali (setiap dua
tahun) setelah usia 50 tahun dengan ambang batas PSA 4 ng / mL menggunakan
lebih sedikit sumber daya dan menyelamatkan lebih banyak nyawa daripada
strategi yang diuji setiap tahun mulai usia 50 tahun. Karena studi skrining acak
PLCO dan ERSPC mengevaluasi efektivitas skrining pada pria usia 50 tahun ke
atas, rekomendasi berdasarkan bukti untuk skrining pria yang lebih muda dari 50
tahun tidak akan tersedia dari uji coba acak.
Interval Penyaringan Ulang
Interval penyaringan ulang dapat memengaruhi efektivitas program penyaringan;
interval penyaringan ulang yang lama dapat melewatkan deteksi penyakit yang
dapat disembuhkan bagi mereka yang memiliki kanker yang tumbuh cepat, dan
interval pendek dapat menyebabkan pengujian yang tidak perlu, diagnosis
berlebihan, dan perawatan berlebihan tanpa dampak pada mortalitas penyakit bagi
mereka dengan kanker yang tumbuh perlahan. Skrining tahunan
direkomendasikan untuk semua pria yang lebih tua dari 50 tahun — terlepas dari
risiko — oleh American Cancer Society (Smith et al, 2002), American Urological
Association (Thompson et al, 2000), dan NCCN (National Comprehensive Cancer
Network, 2004).
Carter dan rekan penulis (1997) mengemukakan bahwa interval skrining 2 tahun
untuk pria dengan kadar PSA 2 ng / mL atau kurang tidak mungkin melewatkan
kanker yang dapat disembuhkan. Berdasarkan data longitudinal, penulis
mengamati bahwa di antara kasus kanker, konversi ke PSA 4,1 menjadi 5,0 ng /
mL jarang terjadi 2 tahun setelah tingkat PSA awal yang di bawah 2 ng / mL
tetapi umum 2 tahun setelah PSA awal tingkat 2 hingga 3 ng / mL atau 3 hingga 4
ng / mL. Para penulis merekomendasikan skrining dua tahunan untuk pria dengan
level PSA di bawah 2 ng / mL dan skrining tahunan untuk pria dengan level PSA
2 ng / mL atau lebih. Konsep menggunakan PSA awal untuk menentukan interval
penyaringan ulang didukung oleh studi longitudinal menggunakan sampel plasma
beku yang menunjukkan bahwa risiko kanker prostat di masa mendatang dapat
dikelompokkan berdasarkan pengukuran PSA awal (lihat Tabel 94-4).
Selanjutnya, analisis dari bagian ERSPC menunjukkan bahwa skrining tahunan
tidak diperlukan untuk mempertahankan deteksi penyakit yang dapat
disembuhkan pada kebanyakan pria.
Hugosson dan rekan (2003b) melaporkan hasil skrining dua tahunan dari Swedia
bagian ERSPC dan menemukan bahwa penyaringan ulang 2 tahun setelah
skrining dasar cukup untuk mendeteksi kanker prostat pada tahap yang dapat
disembuhkan untuk pria dengan kadar PSA di bawah 2 ng / mL di layar awal.
Para penulis merekomendasikan skrining lebih sering untuk mereka dengan kadar
PSA awal di atas 2 ng / mL. Peneliti dari bagian Rotterdam dari ERSPC (van der
Cruijsen-Koeter et al, 2003) telah melaporkan kanker interval yang dideteksi
selama 4 tahun setelah pengacakan pada lengan yang disaring di luar protokol
penyaringan — indikator sensitivitas penyaringan dan keamanan suatu interval
penyaringan ulang 4 tahun. Di antara pria yang mematuhi rekomendasi biopsi di
layar awal, hanya 18 kanker interval terdeteksi dan semua dianggap penyakit
berisiko rendah dengan prognosis yang menguntungkan seperti yang didefinisikan
oleh D'Amico dan rekan penulis (1998). Tingkat kanker interval dibandingkan
dengan jumlah pada kelompok kontrol adalah 13% dan sensitivitas protokol
skrining adalah 86%, menunjukkan bahwa interval penyaringan ulang 4 tahun
bahkan mungkin masuk akal.

Evaluasi titik akhir patologis menengah di ERSPC menunjukkan bahwa sebagian

besar kanker yang terdeteksi pada 2 hingga 4 tahun setelah skrining lazim
(putaran pertama) akan dapat disembuhkan (Hoedemaeker et al, 2001; Hugosson
et al, 2004; Postma et al, 2004). Karena sejarah alami kanker prostat yang panjang
dan kemampuan skrining PSA untuk mengungkap kanker lanjut yang mengancam
jiwa pada skrining yang lazim, skrining yang sering mungkin tidak diperlukan
bagi kebanyakan pria. Data tentang kanker interval dan titik akhir antara di antara
lengan yang disaring dan kontrol dari uji coba PLCO (interval penyaringan ulang
tahunan) dan bagian-bagian dari uji coba ERSPC (interval penyaringan ulang 2
dan 4 tahun) harus memberikan panduan mengenai interval penyaringan yang
tepat dalam waktu dekat.
Umur untuk Menghentikan Penyaringan
Batas usia atas untuk pendaftaran dalam uji skrining kanker prostat acak saat ini
adalah 74 tahun. Organisasi yang telah mendukung skrining umumnya
merekomendasikan skrining untuk pria dengan harapan hidup 10 tahun atau lebih.
Tetapi manfaat skrining menurun dengan cepat seiring bertambahnya usia.
Menggunakan model Markov, Ross dan rekan (2005) menemukan bahwa
dibandingkan dengan skrining hingga usia 65 tahun, skrining hingga usia 75 tahun
dan 80 tahun diperlukan dua kali dan tiga kali, masing-masing, jumlah perawatan
per orang-tahun diselamatkan.
Ada alasan untuk percaya bahwa sebagian besar pria dengan harapan hidup lebih
dari 10 tahun mungkin tidak mendapat manfaat dari skrining. Skrining yang lazim
mendeteksi kasus paling lanjut (Hoedemaeker et al, 2001) dan skrining
mendeteksi penyakit pada tahap awal yang dapat disembuhkan pada sebagian
besar pria (Hoedemaeker dkk, 2001; Hugosson dkk, 2004; Postma dkk, 2004)
dengan waktu memimpin 10 tahun atau lebih (Draisma et al, 2003; Tornblom et
al, 2004). Karena pria yang memiliki kanker yang tidak terdeteksi skrining jarang
meninggal karena penyakit sebelum 15 tahun tanpa pengobatan (Johansson et al,
2004), mungkin skrining dapat dihentikan lebih awal dalam kehidupan (sebelum
usia 70 tahun) untuk sebagian besar pria yang telah mengambil bagian dalam
program skrining dan mempertahankan level PSA konsisten dengan risiko rendah
pengembangan kanker prostat di kemudian hari. Sebagai contoh, dalam studi
kohort prospektif, Carter dan rekan (1999b) menunjukkan bahwa jika pengujian
PSA dihentikan pada pria usia 65 tahun dengan kadar PSA di bawah 0,5 hingga
1,0 ng / mL, tidak mungkin kanker prostat akan terlewatkan kemudian. dalam
hidup.
Rekomendasi Biopsi Prostat
Biopsi prostat yang dipandu TRUS direkomendasikan untuk pria yang memiliki
DRE yang mencurigakan untuk kanker prostat atau tingkat PSA yang meningkat
atau meningkat yang menunjukkan adanya kanker prostat, atau keduanya (NCCN,
2004) (lihat bagian tentang “Prostat-Spesifik Ambang Batas Antigen "dan"
Kecepatan Antigen Khusus-Prostat "). Untuk pria yang memiliki biopsi prostat
yang hanya menunjukkan jaringan jinak tetapi untuk siapa ada kecurigaan kanker
prostat berdasarkan temuan DRE, pengukuran PSA berulang, atau turunan PSA
lainnya (persentase PSA gratis, cPSA, kepadatan PSA, kecepatan PSA, kecepatan
PSA ), biopsi prostat berulang harus dipertimbangkan (NCCN, 2004). Namun,
lebih dari 90% kanker prostat terdeteksi oleh kinerja dua biopsi sekstan (Roehl et
al, 2002b), dan oleh karena itu dengan pendekatan biopsi yang disukai saat ini,
tidak mungkin dua biopsi diperpanjang akan melewatkan kanker yang
mengancam jiwa. Biopsi dari zona transisi prostat, meskipun tidak
direkomendasikan pada biopsi awal, harus dipertimbangkan untuk pria yang
menjalani biopsi berulang karena kecurigaan terhadap kanker yang terlewatkan di
bagian anterior adalah tinggi (NCCN, 2004).
Untuk pria yang memiliki neoplasia intraepitel prostat tingkat tinggi (PIN) yang
ditemukan pada saat biopsi prostat yang diperpanjang, risiko kanker pada biopsi
berulang mirip dengan risiko kanker pada biopsi ulang jika biopsi awal negatif (O
' dowd et al, 2000; Lefkowitz et al, 2001). Dengan demikian, biopsi ulang tidak
diindikasikan untuk pria dengan PIN bermutu tinggi jika teknik biopsi asli
memadai (NCCN, 2004). Apakah orang-orang ini perlu menjalani biopsi berulang
lebih jauh dan, jika demikian, kapan dan seberapa sering tidak diketahui. Biopsi
prostat yang mengungkapkan kelenjar atipikal yang mencurigakan tetapi tidak
diagnostik kanker harus diulangi karena peluang menemukan kanker prostat pada
biopsi ulang adalah 40% hingga 50% (Iczkowski et al, 1998; Chan et al, 1999;
NCCN, 2004). Pendekatan biopsi untuk pria dengan temuan atipikal telah
direkomendasikan (Allen et al, 1998).

PENYIMPANAN KANKER PROSTAT

Stadium klinis kanker prostat bertujuan untuk menggunakan parameter
pretreatment untuk memprediksi tingkat penyakit yang sebenarnya. Tujuan dari
stadium kanker adalah untuk memungkinkan penilaian prognosis dan
memfasilitasi pengambilan keputusan yang terdidik mengenai pilihan pengobatan
yang tersedia. Penilaian yang akurat tentang luasnya penyakit sangat penting bagi
pria dengan kanker prostat yang baru didiagnosis karena tahap patologis adalah
cara yang paling dapat diandalkan untuk memprediksi hasil pengobatan definitif
pada pria dengan kanker yang terlokalisasi secara klinis (Pound et al, 1997).
Modalitas pretreatment yang tersedia yang dapat membantu memprediksi tingkat
penyakit sebenarnya pada pria dengan kanker prostat termasuk DRE, serum PSA,
tingkat tumor, pencitraan radiologis, dan limfadenektomi panggul. Tingkat
penyakit lokal dapat diprediksi dengan kombinasi DRE, penanda tumor serum
seperti PSA, dan tingkat tumor. Meskipun dalam keadaan unik modalitas
pencitraan dapat membantu dalam mendeteksi penyebaran kanker ekstraprostatik,
dalam sebagian besar kasus tes ini belum dapat diandalkan. Limfadenektomi
panggul tetap menjadi "standar emas" untuk mendeteksi penyebaran kelenjar
getah bening pada pria berisiko tinggi untuk menyembunyikan metastasis kelenjar
getah bening. Pada akhirnya, stadium klinis dapat memberikan informasi berharga
kepada pasien dan urolog mengenai apakah kanker prostat yang baru didiagnosis
terlokalisasi, lanjut secara lokal, atau metastasis. Informasi ini membantu
memandu keputusan manajemen.
Pementasan: Klinis versus Patologis
Stadium klinis adalah penilaian tingkat penyakit menggunakan parameter
pretreatment seperti DRE, PSA, temuan biopsi jarum, dan pencitraan radiologis.
Tahap patologis, di sisi lain, ditentukan setelah pengangkatan prostat dan
melibatkan analisis histologis hati-hati dari prostat, vesikula seminalis, dan
kelenjar getah bening panggul jika dilakukan limfadenektomi. Dengan demikian,
pementasan patologis mewakili perkiraan yang lebih akurat dari beban penyakit
yang sebenarnya dan lebih berguna dalam prediksi prognosis. Volume dan derajat
tumor, ekstensi ekstrakapsular, dan margin bedah semuanya secara akurat
ditentukan oleh stadium patologis. Pentingnya tahap patologis digarisbawahi oleh
fakta bahwa kelangsungan hidup bebas biokimia dan kelangsungan hidup spesifik
kanker keduanya berbanding terbalik dengan tahap penyakit patologis (Gbr. 94-
3). Kriteria patologis yang paling penting yang memprediksi prognosis setelah
prostatektomi radikal adalah tingkat tumor, status margin bedah, adanya penyakit
ekstrasapsular, invasi vesikel seminalis, dan keterlibatan kelenjar getah bening
panggul (Jewett, 1975; Epstein, 1990; Epstein et al, 1993a, 1993b [ 275] [276];
Partin et al, 1993a; Pound et al, 1997; Walsh dan Jewett, 1980).

Sistem Klasifikasi Pementasan Klinis

Dua sistem klasifikasi utama untuk pementasan klinis ada saat ini: Whitmore-
Jewett dan sistem klasifikasi tumor, node, metastasis (TNM). Whitmore
memperkenalkan sistem klasifikasi stadium klinis pertama untuk kanker prostat
pada tahun 1956 dan Jewett kemudian memodifikasinya pada tahun 1975 (Jewett,
1956; Whitmore, 1956). Sistem TNM pertama kali diadopsi pada tahun 1975 oleh
Komite Bersama Amerika untuk Pementasan Kanker dan Pelaporan Hasil Akhir
(AJCC) (Wallace et al, 1975). Sebuah sistem klasifikasi TNM baru diadopsi pada
tahun 1992 oleh AJCC dan International Union Against Cancer (UICC), dan
sistem ini kemudian dimodifikasi pada tahun 1997 untuk mengurangi pembagian
penyakit T2 dari tiga kategori (T2a, T2b dan T2c) ke dua sub-cabang oleh
menggabungkan penyakit lobus tunggal (T2a dan T2b) menjadi satu tahap (T2)
(Schroder et al, 1992; Flemming et al, 1997). Beberapa penulis mempertanyakan
modifikasi 1997, dengan alasan bahwa perbedaan sebelumnya antara tahap T2a
dan T2b secara klinis penting (Iyer et al, 1999; Han et al, 2000). Tabel 94-5
merangkum dan membandingkan skema pementasan Whitmore-Jewett dan TNM.

Table 94-5 -- Prostate Cancer Staging Systems

TNM

1997 1992 Description Whitmore- Description

Jewett

Primary tumor cannot be

TX TX assessed None* None

T0 T0 No evidence of primary None None

tumor
TNM

1997 1992 Description Whitmore- Description

Jewett

T1 T1 Nonpalpable tumor—not A Same as TNM

evident by imaging

T1a T1a Tumor found in tissue A1 Same as TNM

removed at TUR; 5% or less
is cancerous and histologic
grade <7

T1b T1b Tumor found in tissue A2 Same as TNM

removed at TUR; >5% is
cancerous or histologic grade
>7

T1c T1c Tumor identified by prostate None None

needle biopsy due to
elevation in PSA

T2 T2 Palpable tumor confined to B Same as TNM

the prostate

T2a Tumor involves one lobe or B1 Same as TNM

less

T2a Tumor involves less than B1N Tumor involves half of

half of one lobe lobe—surrounded by
normal tissue on all
sides

T2b Tumor involves more than B2 Same as TNM

one lobe

T2b Tumor involves more than B1 Same as TNM

half of a lobe but not both
lobes
TNM

1997 1992 Description Whitmore- Description

Jewett

None T2c Tumor involves more than B2 Same as TNM

one lobe

T3 T3 Palpable tumor beyond C1 Tumor <6 cm in

prostate diameter

T3a T3a Unilateral extracapsular C1 Same as TNM

extension

T3b T3b Bilateral extracapsular C1 Same as TNM

extension

T3c T3c Tumor invades seminal C1 Same as TNM

vesicle(s)

T4 T4 Tumor is fixed or invades C2 Same as TNM

adjacent structures (not
seminal vesicles)

T4a T4a Tumor invades bladder neck, C2 Same as TNM

external

sphincter, and/or rectum

T4b T4b Tumor invades levator C2 Same as TNM

muscle and/or fixed to pelvic
wall

N(+) N(+) Involvement of regional D1 Same as TNM

lymph nodes

None None None D0 Elevated prostatic acid

phosphatase

NX NX Regional lymph nodes None None

cannot be assessed
TNM

1997 1992 Description Whitmore- Description

Jewett

N0 N0 No lymph node metastases None None

N1 N1 Metastases in single regional D1 Same as TNM

lymph node,

≤2 cm in dimension

N2 N2 Metastases in single (>2 but D1 Same as TNM

≤5 cm) or

multiple with none >5 cm

N3 N3 Metastases in regional lymph D1 Same as TNM

node >5 cm

in dimension

M(+) M(+) Distant metastatic spread D2 Same as TNM

MX MX Distant metastases cannot be None None

assessed

M0 M0 No evidence of distant None None

metastases

M1 M1 Distant metastases D2 Same as TNM

M1a M1a Involvement of nonregional D2 Same as TNM

lymph nodes

M1b M1b Involvement of bones D2 Same as TNM

M1c M1c Involvement of other distant D2 Same as TNM

sites

None None None D3 Hormonal refractory

disease

TNM, tumor, node, metastasis; TUR, transurethral resection.

Menariknya, lesi yang tidak dapat diidentifikasikan dengan pencitraan dalam
prostat dianggap sebagai lesi T2 oleh sistem pementasan klinis TNM saat ini. Ini
kontroversial mengingat beberapa penelitian yang mendokumentasikan bahwa
temuan TRUS tidak memprediksi tingkat tumor pada lesi nonpalpable yang
terdeteksi PSA (Epstein et al, 1994b; Ferguson et al, 1995). Faktanya, sebagian
besar temuan TRUS tidak mewakili kanker dan mayoritas kanker tidak
divisualisasikan dengan ultrasonografi. Selanjutnya, Ohori dan rekan (2000)
melaporkan tidak ada perbedaan dalam kelangsungan hidup khusus kanker pada
pria dengan penyakit yang tidak dapat diobati terlepas dari apakah kanker mereka
terlihat pada TRUS. Studi lain, bagaimanapun, bertentangan dengan temuan ini
dengan menyimpulkan bahwa laki-laki dengan kanker prostat yang tidak dapat
diobati dan lesi yang terlihat pada TRUS memiliki kelangsungan hidup bebas
penyakit yang sebanding dengan kelompok laki-laki dengan penyakit yang dapat
diraba (T2), sedangkan laki-laki dengan penyakit yang tidak dapat dipalpasi dan
tidak curiga. Temuan pada TRUS memiliki hasil bebas penyakit yang lebih baik
bila dibandingkan dengan stadium T2 (Tiguert et al, 2000). Dengan demikian,
masalah ini tetap tidak terselesaikan, dan bukan hal yang aneh bagi urolog untuk
mengklasifikasikan semua pria dengan penyakit yang tidak dapat diobati sebagai
T1c terlepas dari temuan TRUS.
Prediksi Tingkat Tumor
Gabungan Penggunaan Parameter Pretreatment
Meskipun banyak parameter pretreatment berkorelasi dengan tingkat sebenarnya
penyakit, secara individual tidak ada parameter tunggal yang dapat secara akurat
memprediksi tahap patologis. Dokter biasanya mengintegrasikan data yang
tersedia untuk menentukan kemungkinan tingkat penyakit. Nomogram dan
algoritma telah dibangun untuk membantu dalam prediksi yang tepat dari tahap
patologis dengan menggunakan beberapa parameter klinis. Mempertimbangkan
tahap T primer berdasarkan temuan DRE, level PSA serum, dan kadar Gleason,
algoritma ini telah terbukti sebagai prediktor yang akurat untuk tingkat kanker dan
hasil jangka panjang setelah pengobatan tumor primer (Humphrey et al, 1991). ;
Kleer et al, 1993; Kleer dan Oesterling, 1993; Bluestein et al, 1994; Partin et al,
1997, 2001 [310] [313]). Salah satu contoh nomograms ini, tabel Partin (Tabel 94-
6) menunjukkan probabilitas persen memiliki tahap patologis akhir berdasarkan
analisis regresi logistik untuk ketiga variabel yang digabungkan (Partin et al,
1997, 2001 [310] [313]) . Nomogram seperti itu dibangun atas dasar sejumlah
besar pasien yang telah menjalani prostatektomi radikal. D'Amico telah
menyarankan stratifikasi pria menjadi risiko rendah (tahap T1c menjadi 2a
penyakit, PSA 10 ng / mL atau kurang, dan skor Gleason 6 atau kurang), risiko
menengah (penyakit T2b tahap atau PSA lebih besar dari 10 tetapi kurang dari 20
ng / mL atau skor Gleason 7), dan penyakit berisiko tinggi (penyakit stadium T2c
atau PSA lebih besar dari 20 ng / mL atau skor Gleason 8 atau lebih besar) dan
telah menunjukkan bahwa kebebasan dari penyakit pada 10 tahun setelah
prostatektomi radikal secara statistik signifikan berbeda untuk kategori risiko;
83% untuk risiko rendah, 46% untuk risiko menengah, dan 29% untuk penyakit
berisiko tinggi (D'Amico et al, 2001). Stratifikasi penyakit menggunakan
algoritme ini sebelum pengobatan berguna untuk konseling pria mengenai rejimen
pengobatan yang optimal.

Tabel 94-6 - Kombinasi Antigen Spesifik-Prostat, Tahap Klinis, dan Skor Gleason
untuk Memprediksi Stadium Patologis Kanker Prostat Lokal (Tabel Partin)
Gleason Score

PSA Range Pathologic Stage 2-4 5-6 3 + 4 = 4 + 3 = 8-10

(ng/mL) 7 7

Clinical Stage T1c (Nonpalpable, PSA Elevated)

0-2.5 Organ confined 95 (89- 90 (88- 79 (74- 71 (62- 66 (54-

99) 93) 85) 79) 76)

Capsular 5 (1-11) 9 (7-12) 17 (13- 25 (18- 28 (20-

penetration 23) 34) 38)

Seminal vesicle — 0 (0-1) 2 (1-5) 2 (1-5) 4 (1-10)

(+)
 Gleason Score

PSA Range Pathologic Stage 2-4 5-6 3 + 4 = 4 + 3 = 8-10

(ng/mL) 7 7

Lymph node (+) — — 1 (0-2) 1 (0-4) 1 (0-4)

2.6-4.0 Organ confined 92 (82- 84 (81- 68 (62- 58 (48- 52 (41-

98) 86) 74) 67) 63)

Capsular 8 (2-18) 15 (13- 27 (22- 37 (29- 40 (31-

penetration 18) 33) 46) 50)

Seminal vesicle — 1 (0-1) 4 (2-7) 4 (1-7) 6 (3-12)

(+)

Lymph node (+) — — 1 (0-2) 1 (0-3) 1 (0-4)

4.1-6.0 Organ confined 90 (78- 80 (78- 63 (58- 52 (43- 46 (36-

98) 83) 68) 60) 56)

Capsular 10 (2- 19 (16- 32 (27- 42 (35- 45 (36-

penetration 22) 21) 36) 50) 54)

Seminal vesicle — 1 (0-1) 3 (2-5) 3 (1-6) 5 (3-9)

(+)

Lymph node (+) — 0 (0-1) 2 (1-3) 3 (1-5) 3 (1-6)

6.1-10.0 Organ confined 87 (73- 75 (72- 54 (49- 43 (35- 37 (28-

97) 77) 59) 51) 46)

Capsular 13 (3- 23 (21- 36 (32- 47 (40- 48 (39-

penetration 27) 25) 40) 54) 57)

Seminal vesicle — 2 (2-3) 8 (6-11) 8 (4-12) 13 (8-

(+) 19)

Lymph node (+) — 0 (0-1) 2 (1-3) 2 (1-4) 3 (1-5)

>10.0 Organ confined 80 (61- 62 (58- 37 (32- 27 (21- 22 (16-

95) 64) 42) 34) 30)
 Gleason Score

PSA Range Pathologic Stage 2-4 5-6 3 + 4 = 4 + 3 = 8-10

(ng/mL) 7 7

Capsular 20 (5- 33 (30- 43 (38- 51 (44- 50 (42-

penetration 39) 36) 48) 59) 59)

Seminal vesicle — 4 (3-5) 12 (9- 11 (6- 17 (10-

(+) 17) 17) 25)

Lymph node (+) — 2 (1-3) 8 (5-11) 10 (5- 11 (5-

17) 18)

Clinical Stage T2a (Palpable < Half of One Lobe)

0-2.5 Organ confined 91 (79- 81 (77- 64 (56- 53 (43- 47 (35-

98) 85) 71) 63) 59)

Capsular 9 (2-21) 17 (13- 29 (23- 40 (30- 42 (32-

penetration 21) 36) 49) 53)

Seminal vesicle — 1 (0-2) 5 (1-9) 4 (1-9) 7 (2-16)

(+)

Lymph node (+) — 0 (0-1) 2 (0-5) 3 (0-8) 3 (0-9)

2.6-4.0 Organ confined 85 (69- 71 (66- 50 (43- 39 (30- 33 (24-

96) 75) 57) 48) 44)

Capsular 15 (4- 27 (23- 41 (35- 52 (43- 53 (44-

penetration 31) 31) 48) 61) 63)

Seminal vesicle — 2 (1-3) 7 (3-12) 6 (2-12) 10 (4-

(+) 18)

Lymph node (+) — 0 (0-1) 2 (0-4) 2 (0-6) 3 (0-8)

4.1-6.0 Organ confined 81 (63- 66 (62- 44 (39- 33 (25- 28 (20-

95) 70) 50) 41) 37)

Capsular 19 (5- 32 (28- 46 (40- 56 (48- 58 (49-

 Gleason Score

PSA Range Pathologic Stage 2-4 5-6 3 + 4 = 4 + 3 = 8-10

(ng/mL) 7 7

penetration 37) 36) 52) 64) 66)

Seminal vesicle — 1 (1-2) 5 (3-8) 5 (2-8) 8 (4-13)

(+)

Lymph Node (+) — 1 (0-2) 4 (2-7) 6 (3-11) 6 (2-12)

6.1-10.0 Organ confined 76 (56- 58 (54- 35 (30- 25 (19- 21 (15-

94) 61) 40) 32) 28)

Capsular 24 (6- 37 (34- 49 (43- 58 (51- 57 (48-

penetration 44) 41) 54) 66) 65)

Seminal vesicle — 4 (3-5) 13 (9- 11 (6- 17 (11-

(+) 18) 17) 26)

Lymph node (+) — 1 (0-2) 3 (2-6) 5 (2-8) 5 (2-10)

>10.0 Organ confined 65 (43- 42 (38- 20 (17- 14 (10- 11 (7-

89) 46) 24) 18) 15)

Capsular 35 (11- 47 (43- 49 (43- 55 (46- 52 (41-

penetration 57) 52) 55) 64) 62)

Seminal vesicle — 6 (4-8) 16 (11- 13 (7- 19 (12-

(+) 22) 20) 29)

Lymph node (+) — 4 (3-7) 14 (9- 18 (10- 17 (9-

21) 27) 29)

Clinical Stage T2b (Palpable > Half of One Lobe, Not on Both Lobes)

0-2.5 Organ confined 88 (73- 75 (69- 54 (46- 43 (33- 37 (26-

97) 81) 63) 54) 49)

Capsular 12 (3- 22 (17- 35 (28- 45 (35- 46 (35-

penetration 27) 28) 43) 56) 58)
 Gleason Score

PSA Range Pathologic Stage 2-4 5-6 3 + 4 = 4 + 3 = 8-10

(ng/mL) 7 7

Seminal vesicle — 2 (0-3) 6 (2-12) 5 (1-11) 9 (2-20)

(+)

Lymph node (+) — 1 (0-2) 4 (0-10) 6 (0-14) 6 (0-16)

2.6-4.0 Organ confined 80 (61- 63 (57- 41 (33- 30 (22- 25 (17-

95) 59) 48) 39) 34)

Capsular 20 (5- 34 (28- 47 (40- 57 (47- 57 (46-

penetration 39) 40) 55) 67) 68)

Seminal vesicle — 2 (1-4) 9 (4-15) 7 (3-14) 12 (5-

(+) 22)

Lymph node (+) — 1 (0-2) 3 (0-8) 4 (0-12) 5 (0-14)

4.1-6.0 Organ confined 75 (55- 57 (52- 35 (29- 25 (18- 21 (14-

93) 63) 40) 32) 29)

Capsular 25 (7- 39 (33- 51 (44- 60 (50- 59 (49-

penetration 45) 44) 57) 68) 69)

Seminal vesicle — 2 (1-3) 7 (4-11) 5 (3-9) 9 (4-16)

(+)

Lymph node (+) — 2 (1-3) 7 (4-13) 10 (5- 10 (4-

18) 20)

6.1-10.0 Organ confined 69 (47- 49 (43- 26 (22- 19 (14- 15 (10-

91) 54) 31) 25) 21)

Capsular 31 (9- 44 (39- 52 (46- 60 (52- 57 (48-

penetration 53) 49) 58) 68) 67)

Seminal vesicle — 5 (3-8) 16 (10- 13 (7- 19 (11-

(+) 22) 20) 29)
 Gleason Score

PSA Range Pathologic Stage 2-4 5-6 3 + 4 = 4 + 3 = 8-10

(ng/mL) 7 7

Lymph node (+) — 2 (1-3) 6 (4-10) 8 (5-14) 8 (4-16)

>10.0 Organ confined 57 (35- 33 (28- 14 (11- 9 (6-13) 7 (4-10)

86) 38) 17)

Capsular 43 (14- 52 (46- 47 (40- 50 (40- 46 (36-

penetration 65) 56) 53) 60) 59)

Seminal vesicle — 8 (5-11) 17 (12- 13 (8- 19 (12-

(+) 24) 21) 29)

Lymph node (+) — 8 (5-12) 22 (15- 27 (16- 27 (14-

30) 39) 40)

Clinical Stage T2c (Palpable on Both Lobes)

0-2.5 Organ Confined 86 (71- 73 (63- 51 (38- 39 (26- 34 (21-

97) 81) 63) 54) 48)

Capsular 14 (3- 24 (17- 36 (26- 45 (32- 47 (33-

penetration 29) 33) 48) 59) 61)

Seminal vesicle — 1 (0-4) 5 (1-13) 5 (1-12) 8 (2-19)

(+)

Lymph node (+) — 1 (0-4) 6 (0-18) 9 (0-26) 10 (0-

27)

2.6-4.0 Organ confined 78 (58- 61 (50- 38 (27- 27 (18- 23 (14-

94) 70) 50) 40) 34)

Capsular 22 (6- 36 (27- 48 (37- 57 (44- 57 (44-

penetration 42) 45) 59) 70) 70)

Seminal vesicle — 2 (1-5) 8 (2-17) 6 (2-16) 10 (3-

(+) 22)
 Gleason Score

PSA Range Pathologic Stage 2-4 5-6 3 + 4 = 4 + 3 = 8-10

(ng/mL) 7 7

Lymph node (+) — 1 (0-4) 5 (0-15) 7 (0-21) 8 (0-22)

4.1-6.0 Organ confined 73 (52- 55 (44- 31 (23- 21 (14- 18 (11-

93) 64) 41) 31) 28)

Capsular 27 (7- 40 (32- 50 (40- 57 (43- 57 (43-

penetration 48) 50) 60) 68) 70)

Seminal vesicle — 2 (1-4) 6 (2-11) 4 (1-10) 7 (2-15)

(+)

Lymph node (+) — 3 (1-7) 12 (5- 16 (6- 16 (6-

23) 32) 33)

6.1-10.0 Organ confined 67 (45- 46 (36- 24 (17- 16 (10- 13 (8-

91) 56) 32) 24) 20)

Capsular 33 (9- 46 (37- 52 (42- 58 (46- 56 (43-

penetration 55) 55) 61) 69) 69)

Seminal vesicle — 5 (2-9) 13 (6- 11 (4- 16 (6-

(+) 23) 21) 29)

Lymph node (+) — 3 (1-6) 10 (5- 13 (6- 13 (5-

18) 25) 26)

>10.0 Organ confined 54 (32- 30 (21- 11 (7- 7 (4-12) 6 (3-10)

85) 38) 17)

Capsular 46 (15- 51 (42- 42 (30- 43 (29- 41 (27-

penetration 68) 60) 55) 59) 57)

Seminal vesicle — 6 (2-12) 13 (6- 10 (3- 15 (5-

(+) 24) 20) 28)

Lymph node (+) — 13 (6- 33 (18- 38 (20- 38 (20-

22) 49) 58) 59)
Biopsi Jarum Prostat
Tingkat histologis adalah informasi terpenting yang diperoleh dari biopsi jarum.
Sistem penilaian Gleason adalah skema klasifikasi yang paling umum digunakan
untuk penilaian histologis kanker prostat (Gleason, 1966). Sistem ini didasarkan
pada deskripsi mikroskopis pembesaran rendah dari arsitektur kanker. Pola
dominan (menempati area terbesar dari spesimen) diberi nilai antara 1 dan 5.
Angka ini kemudian ditambahkan ke nilai yang ditetapkan pada pola paling
dominan kedua; dengan demikian, jumlah Gleason bisa serendah 2 dan setinggi
10. Gleason grade telah terbukti berkorelasi dengan tingkat patologis penyakit
tetapi, seperti yang dinyatakan sebelumnya, tidak cukup akurat ketika
dipertimbangkan sendiri (Stein et al, 1991; Epstein et al, 1993a, 1993b [275]
[276]; Partin et al, 1993a; Zincke et al, 1994). Kehadiran pola Gleason 4 atau
lebih besar atau jumlah Gleason 7 atau lebih besar secara khusus memprediksi
prognosis yang lebih buruk. Karena banyaknya analisis multivariat yang
mendukung pernyataan bahwa jumlah Gleason adalah prediktor kuat terhadap
tingkat penyakit, beberapa peneliti telah menganjurkan bahwa semua indikator
prediktif baru dibandingkan dengan kelas Gleason (Epstein et al, 1993a, 1993b,
1994a, 1994a, 1994b [275] [ 276] [277] [278]; Ferguson et al, 1995). Hanya
parameter yang terbukti memberikan informasi prediktif independen secara
statistik yang kemudian dianggap bermanfaat secara klinis.
Algoritma pementasan klinis juga dapat menggabungkan parameter lain dari
biopsi jarum dalam membuat keputusan seperti luasnya penyakit (mis., Jumlah
core positif, persentase core positif), keterlibatan vesikel seminalis, invasi jaringan
periprostatik, dan invasi perineural (PNI). Tingkat tumor biopsi jarum prostat
terkait dengan beberapa titik akhir patologis dalam prostatektomi radikal seperti
volume tumor, status margin, dan tahap patologis (Bismar et al, 2003). Selain itu,
luasnya penyakit biopsi jarum dapat berguna secara klinis dalam memilih
kandidat untuk program manajemen hamil dan dalam memprediksi respons
terhadap terapi radiasi dan prostatektomi radikal (Carter et al, 2002). Invasi
vesikula seminalis dikaitkan dengan prognosis yang buruk, dan dengan demikian
beberapa penulis telah merekomendasikan biopsi vesikula seminalis untuk
meningkatkan pementasan (Terris et al, 1993; Vallancien et al, 1994; Stone et al,
1995, 1998 [326] [325] ). Peneliti lain mencatat bahwa tumor dalam lemak
periprostatik dikaitkan dengan penetrasi kapsuler dan sebagai hasilnya
menganjurkan biopsi kapsul prostatik dan vesikula seminalis (Ravery et al, 1994).
Namun, laporan lain menunjukkan bahwa biopsi rutin vesikula seminalis harus
disediakan untuk kasus dengan tumor teraba besar yang terletak di pangkal prostat
(Guillonneau et al, 1997; Terris et al, 1997). Meskipun kontroversial, beberapa
penelitian telah menunjukkan bahwa PNI pada biopsi dikaitkan dengan ekstensi
penyakit ekstrakapsular dalam spesimen radikal prostatektomi (Egan et al, 1997;
de la Taille et al, 1999). Hingga 75% pria dengan PNI yang menjalani biopsi
memiliki penetrasi kapsul pada pemeriksaan spesimen prostatektomi. Tetapi
tampaknya PNI bukan merupakan prediktor independen untuk hasil jangka
panjang setelah radikal prostatektomi (O'Malley et al, 2002).
Antigen spesifik prostat
PSA adalah anggota keluarga gen kallikrein manusia dari serine protease yang
terletak pada kromosom 19. Ini adalah penanda tumor paling penting yang
tersedia saat ini untuk diagnosis, pementasan, dan pemantauan kanker prostat
(Polascik et al, 1999). Serum PSA telah terbukti berkorelasi langsung dengan
tahap patologis dan volume tumor (Stamey et al, 1987; Stamey et al, 1989;
Noldus et al, 1998). Karena PSA dapat dipengaruhi oleh BPH dan tingkat tumor
dan level PSA tumpang tindih antar tahap, PSA tidak dapat digunakan sendiri
untuk memprediksi secara akurat sejauh mana penyakit untuk setiap pasien. Pria
dengan kanker prostat yang lebih lanjut memiliki tingkat tumor yang lebih tinggi
dan volume yang lebih tinggi yang menghasilkan lebih sedikit PSA per gram
tumor (Partin et al, 1990). Selain itu, kontribusi BPH untuk serum PSA
keseluruhan telah diperkirakan 0,15 ng / mL PSA per gram jaringan BPH (Benson
et al, 1992a, 1992b [23] [24]). Terlepas dari faktor-faktor yang membingungkan
ini, 80% pria dengan PSA kurang dari 4,0 ng / mL memiliki penyakit yang
terbatas organ yang terbukti secara patologis, 66% pria dengan kadar PSA antara
4,0 dan 10,0 ng / mL memiliki penyakit organconfined, dan lebih dari 50% pria
dengan PSA lebih besar dari 10,0 ng / mL memiliki penyakit ekstraprostatik
(Catalona et al, 1997; Rietbergen et al, 1999). Juga, 20% pria dengan PSA lebih
besar dari 20 ng / mL dan 75% pria dengan PSA lebih besar dari 50 ng / mL
ditemukan memiliki keterlibatan kelenjar getah bening panggul (Partin et al, 1990,
1993b [309] [312]) .

ProPSA dilepaskan dari sel dengan urutan pemimpin asam 7-amino yang dibelah
oleh kallikrein 2 manusia (hK2) untuk menghasilkan PSA aktif. Selain peran
potensial dalam deteksi kanker, beberapa penelitian menunjukkan bahwa hK2
dapat menjadi prediktor yang berguna untuk penyakit yang terbatas pada organ
yang terbukti secara patologis (Haese et al, 2003). Peran proPSA dan isoform
PSA lainnya dalam stadium kanker prostat masih belum jelas (Gretzer dan Partin,
2003). Berbagai penelitian telah menemukan hubungan antara persentase PSA
gratis dan penyakit patologis yang lebih luas (Carter et al, 1997; Southwick et al,
1999). Baru-baru ini, sebuah studi menemukan bahwa pria yang tingkat PSA-nya
meningkat lebih dari 2,0 ng / mL / tahun sebelum diagnosis kanker prostat
memiliki peningkatan risiko kematian akibat kanker prostat meskipun menjalani
prostatektomi radikal (D'Amico et al, 2004). Peran bentuk molekul kinetika PSA
dan PSA dalam pementasan membutuhkan klarifikasi lebih lanjut sebelum
penggunaan klinis yang luas.

Meskipun peningkatan asam prostat fosfatase (PAP) secara langsung berkaitan

dengan tahap patologis kanker prostat, hubungan yang lebih dekat antara PSA dan
tingkat penyakit telah hampir menghilangkan penggunaan parameter ini dalam
praktek klinis (Heller, 1987). PAP jarang menambahkan informasi tambahan pada
pria yang dianggap memiliki kanker prostat yang terlokalisasi secara klinis
berdasarkan hasil DRE, PSA, dan kadar Gleason (Burnett et al, 1992). Namun
demikian, dua penelitian menunjukkan bahwa tingkat PAP sebelum operasi dapat
memberikan informasi prognostik independen sehubungan dengan memprediksi
perkembangan setelah prostatektomi radikal (Moul et al, 1998; Han et al, 2001).
Pemeriksaan Rektal Digital
DRE menentukan apakah suatu lesi dapat diraba dan dengan demikian merupakan
pengganti penyakit lokal (stadium T klinis). Karena sensitivitasnya yang rendah
dan kurangnya reproduktifitas, DRE dapat melebih-lebihkan dan meremehkan
tingkat penyakit. Studi dari tahun 1970-an menunjukkan bahwa laki-laki yang
diprediksi memiliki penyakit ekstrasapsular oleh DRE, hanya 25% yang
dipastikan memiliki temuan tersebut pada pemeriksaan patologis (Turner dan
Belt, 1957; Byar dan Mostofi, 1972). Studi-studi berikutnya dalam dugaan kasus-
kasus terbatas organ mengungkapkan suatu pola prediksi yang salah atau negatif-
negatif dari status yang ditentukan sebelumnya oleh DRE (Walsh dan Jewett,
1980). Sensitivitas dan spesifisitas DRE dalam menentukan status terbatas organ
dievaluasi dalam serangkaian besar di mana semua DRE dan prostatektomi
radikal dilakukan oleh satu ahli urologi dengan evaluasi patologis oleh ahli
patologi tunggal (Partin et al, 1993b). Dalam seri ini dari 565 pria di mana DRE
menyarankan penyakit terbatas organ (T2), 52% benar-benar memiliki penyakit
organconfined, 31% memiliki penetrasi kapsul, dan sisanya 17% menunjukkan
baik vesikula seminalis atau keterlibatan kelenjar getah bening. Dalam seri yang
sama, dari 36 pria yang diduga penyakit ekstraprostatik pada DRE (T3a), 19%
dibatasi organ, 36% memiliki penetrasi kapsul, dan 45% memiliki keterlibatan
vesikula seminalis atau kelenjar getah bening. Ini mewakili sensitivitas 52% dan
spesifisitas 81% untuk prediksi penyakit organ terbatas oleh DRE saja. Ketika
dikombinasikan dengan parameter lain, seperti yang disebutkan sebelumnya, DRE
dapat membantu dalam prediksi yang tepat tentang luas tumor secara keseluruhan.
Imaging
Berbagai modalitas pencitraan telah dievaluasi untuk menentukan stadium kanker
prostat. Tak satu pun dari teknik ini cukup sensitif untuk mendeteksi andal
penyebaran ekstraprostatik kanker prostat. Ketidakmampuan untuk penyakit
mikroskopis gambar membatasi akurasi modalitas pencitraan saat ini.
Pemindaian tulang radionuklida (skintigrafi tulang) adalah modalitas yang paling
sensitif untuk mendeteksi metastasis tulang (Schaffer dan Pendergrass, 1976;
Gerber dan Chodak, 1991; Terris et al, 1991). Ini berbeda dengan film survei
tulang (radiografi skeletal), yang membutuhkan lebih dari 50% kepadatan tulang
untuk diganti dengan tumor sebelum mereka dapat mengidentifikasi penyebaran
jauh (Lachman, 1955; Lentle et al, 1974). Saat ini, radiografi rangka diperoleh
hanya untuk mengkonfirmasi pemindaian tulang positif pada pria berisiko rendah
untuk metastasis tulang. Pemindaian tulang radionuklida juga dapat menyaring
untuk obstruksi saluran kemih bagian atas dan dengan demikian dapat
meniadakan perlunya evaluasi lebih lanjut dari saluran kemih pada pria dengan
kanker prostat (Narayan et al, 1988). Karena metastasis tulang pada diagnosis
jarang terjadi pada pria tanpa nyeri tulang pada era skrining PSA, penggunaan
rutin pemindaian tulang pada populasi ini mungkin tidak berguna dan dapat
menciptakan stres yang tidak perlu dengan mendeteksi kondisi jinak yang
memerlukan tes lebih lanjut untuk menyingkirkan penyakit ganas yang
tersembunyi . Selain itu, strategi menggunakan skintigrafi tulang dalam evaluasi
stadium semua pria yang diskrining PSA mungkin tidak efektif dari segi biaya
(Chybowski et al, 1991). Pemindaian tulang tidak dilakukan secara rutin untuk
pasien dengan kadar PSA kurang dari 10 ng / mL dan tanpa nyeri tulang. Ketika
pemindaian tulang dilakukan, bagaimanapun, ini memberikan evaluasi dasar
untuk perbandingan pada pria yang kemudian mungkin mengeluh nyeri tulang.

Penggunaan computed tomography (CT) dan MRI untuk mengevaluasi tingkat

penyakit lokal dan kemungkinan keterlibatan nodus tidak secara rutin
direkomendasikan karena sensitivitas rendah dari modalitas ini (Rifkin et al, 1990;
Tempany et al; 1994, Wolf et al, 1995). Tes semacam itu dapat secara tepat
dicadangkan untuk pasien berisiko tinggi seperti mereka yang menderita penyakit
lanjut secara lokal oleh DRE, PSA lebih besar dari 20 ng / mL, atau pria dengan
kanker dengan diferensiasi buruk pada biopsi jarum. Selain itu, efektivitas biaya
tes ini dalam populasi dengan probabilitas keterlibatan kelenjar getah bening
kurang dari 30% telah dipertanyakan (Rifkin et al, 1990; Tempany et al, 1994;
Wolf et al, 1995). Mengingat kelangkaan keterlibatan kelenjar getah bening dalam
populasi yang diskrining, tampak bahwa modalitas pencitraan ini digunakan
secara berlebihan dalam penentuan stadium kanker prostat (Kindrick et al, 1998).
Gabungan MRI dan MRI spektroskopi (MRIS) sedang dievaluasi untuk stadium
kanker prostat, tetapi tidak ada bukti bahwa metode ini akan mengatasi
keterbatasan saat ini dari ketidakmampuan untuk gambar penyakit mikroskopis
(Yu et al, 1999; Kurhanewicz et al, 2000). Teknik khusus seperti MRI resolusi
tinggi yang digunakan bersama dengan pemberian nanopartikel
superparamagnetik limfotropik intravena dapat memungkinkan deteksi metastasis
kelenjar getah bening yang kecil dan tidak terdeteksi pada pasien dengan kanker
prostat (Harisinghani et al, 2003). Teknik-teknik ini, bagaimanapun, memerlukan
evaluasi klinis lebih lanjut sebelum digunakan secara luas.
TRUS adalah metode tidak sensitif untuk mendeteksi ekstensi lokal tumor, tetapi
beberapa ahli masih percaya bahwa TRUS dapat menambahkan informasi
pementasan yang diperoleh dengan DRE (Rifkin et al, 1990). Urografi intravena
jarang diperoleh untuk stadium kanker prostat tetapi dapat mengevaluasi saluran
kemih bagian atas pada kasus hematuria atau dugaan obstruksi. Rontgen dada
umumnya merupakan pemeriksaan hasil rendah dalam stadium kanker prostat
karena metastasis paru sangat jarang terjadi tanpa adanya penyakit metastasis
luas.
Radioimmunoscintigraphy
Antibodi monoklonal radioimmunoscintigraphy (radiolabeled monoclonal
antibody scan) adalah suatu pendekatan yang digunakan untuk mengidentifikasi
endapan kanker mikroskopis di lokasi regional dan jauh. Pemindaian ProstaScint
(Cytogen Corporation, Princeton, NJ) menggunakan teknologi ini tetapi memiliki
akurasi terbatas dalam mendeteksi metastasis kelenjar getah bening karena
antibodi tersebut menargetkan epitop intraseluler yang terpapar pada sel yang mati
atau mati saja (Troyer et al, 1997; Chang et al, 1999). Generasi mendatang dari
teknologi ini yang menghindari batasan ini sedang dikembangkan.
Pementasan Molekuler
Staging molekuler telah difokuskan pada deteksi sel kanker prostat yang
bersirkulasi baik secara langsung melalui metode sentrifugasi / imunostaining atau
secara tidak langsung dengan mengidentifikasi pesan genetik (messenger RNA
[mRNA]) untuk biomarker khusus prostat seperti PSA atau antigen membran
permukaan prostat (PSMA) dari sel prostat yang bersirkulasi (Moreno et al, 1992;
Ts'o et al, 1997). Teknik terakhir, disebut sebagai RT-PCR, melibatkan transkripsi
terbalik dari mRNA yang bersirkulasi menjadi DNA komplementer dan
amplifikasi pengkodean DNA untuk biomarker dengan reaksi berantai polimerase
(RT-PCR). Meskipun penelitian telah menunjukkan bahwa tes PCR ini
merupakan prediktor kuat dari tahap patologis, sensitivitas mereka untuk
mendeteksi sel-sel kanker yang beredar telah bervariasi di antara peneliti yang
berbeda (Cama et al, 1995; Israeli et al, 1995; de la Taille et al, 1999). Selain itu,
25% dari 65 pria yang ditemukan memiliki penyakit terbatas organ pada
prostatektomi dalam satu studi memiliki tes PCR-PSA positif (Katz et al, 1994).
Orang-orang ini akan ditolak operasi jika orang menyamakan hasil tes PCR
dengan penyakit yang tidak dapat disembuhkan. Dengan demikian, sampai
signifikansi uji PCR positif diketahui dengan tindak lanjut jangka panjang, pria
dengan penyakit yang terlokalisasi secara klinis tidak boleh ditolak pengobatan
kuratif berdasarkan tes ini.

Limfadenektomi Panggul
Kehadiran metastasis kelenjar getah bening pada pria yang didiagnosis dengan
kanker prostat yang terlokalisir secara klinis menandakan prognosis yang buruk.
Identifikasi yang akurat dari orang-orang ini memungkinkan prognostikasi yang
lebih tepat dan mungkin memiliki implikasi penting untuk memulai terapi ajuvan.
Meskipun prevalensi metastasis kelenjar getah bening panggul berkorelasi
langsung dengan tahap T, kadar PSA serum, dan tingkat biopsi, limfadenektomi
panggul tetap menjadi modalitas pementasan yang paling akurat untuk mendeteksi
keterlibatan nodus okultis (Parker et al, 1999). Munculnya skrining PSA telah
menghasilkan penurunan yang stabil dalam insiden metastasis kelenjar getah
bening dari tingkat 20% menjadi 40% pada tahun 1970-an dan 1980-an menjadi
kurang dari 6% hari ini (Partin et al, 1997; Parker et al, 1999) . Sebagai akibat dari
pergeseran tahap ini, limfadenektomi sering dihilangkan sebelum berbagai
pendekatan perawatan kuratif (prostatektomi retropubik radikal, prostatektomi
perineum, dan terapi radiasi) (Bishoff et al, 1995). Kriteria limfadenektomi
panggul laparoskopi sebelum perawatan kontroversial, dan prosedur ini sering
diperuntukkan bagi pasien dengan skor Gleason lebih besar dari 8, ekstensi
ekstraprostatik pada DRE, PSA lebih besar dari 20 ng / mL, atau ketika ada
kecurigaan pembesaran kelenjar getah bening pada evaluasi radiologis.
Mengingat variasi individu dalam pola drainase limfatik prostat, beberapa peneliti
lebih menyukai limfadenektomi pelvis sebagai pengganti diseksi terbatas. Sebuah
studi retrospektif menunjukkan bahwa limfadenektomi pelvis yang diperpanjang
dapat memaksimalkan tingkat deteksi penyakit kelenjar getah bening positif
dibandingkan dengan diseksi kelenjar getah bening terbatas dalam serangkaian
kontemporer pria yang diskrining dengan PSA dengan kanker prostat lokal yang
secara klinis menjalani prostatektomi radikal (Allaf et al, 2004 ). Informasi
mengenai nilai terapeutik dari strategi semacam itu dikacaukan oleh masalah
migrasi tahap dan sulit untuk dievaluasi tanpa adanya uji coba prospektif.