Control de la secreción de ácido gástrico en salud y enfermedad

Es el estudio del ácido gástrico ahora solo de interés histórico? Muchos han olvidado el papel central que juega el ácido
en la conformación de la gastroenterología como una especialidad. Fue en la era del ácido donde se definió y floreció
nuestra especialidad. El ácido se midió meticulosamente en un intento por comprender mejor y tratar la enfermedad de
la úlcera péptica, el principal desafío clínico en ese momento. La endoscopia con fibra óptica se desarrolló para definir
mejor el daño de la mucosa relacionado con el ácido gastrointestinal superior. La neutralización del ácido consumió a los
clínicos. Los antiácidos fueron dispensados, no por la botella, sino por el caso. La capacidad neutralizante, el sabor, el
contenido de sodio y el perfil de efectos adversos (diarrea o estreñimiento) de los diferentes antiácidos fueron temas
candentes debatidos en las reuniones nacionales porque, para controlar adecuadamente el ácido, los antiácidos se
administraron 1 y 3 horas después de las comidas y antes de acostarse.1 Los medicamentos anticolinérgicos, a pesar de
sus efectos adversos asociados, se recetaron antes de las comidas y antes de acostarse para prolongar el vaciamiento
gástrico de los antiácidos y para controlar los síntomas de las úlceras nocturnas. 2 La congelación gástrica y la radiación
fueron modalidades empleadas para reducir el ácido en pacientes con síntomas "médicamente refractarios" cuando la
cirugía no era una consideración. 3 La cirugía de úlcera péptica se planificó con base en la medición de la producción de
ácido gástrico: la secreción de ácido alta generalmente indica una resección más extensa. Demasiado ácido
postoperatorio (vagotomía incompleta) significó recurrencia de la úlcera, mientras que muy poco ácido (resección
grande) tuvo consecuencias nutricionales. 4 , 5El síndrome del álcali de la leche, la obstrucción de la salida gástrica y el
síndrome de descarga, complicaciones en gran medida desconocidas para los becarios de gastroenterología actuales,
eran casos comunes. 6 Todo esto caracterizó la era de gastroenterología "antes de Cristo" (antes de la cimetidina).

El descubrimiento premiado de Sir James Black de los antagonistas de los receptores H 2 (H2RA) en 1972 arrojó nueva luz
sobre la secreción de ácido y cambió la práctica de la gastroenterología para siempre. 7 Por primera vez, el ácido podría
inhibirse y las úlceras podrían curarse previsiblemente. Los estudios demostraron que la duración y el grado de
inhibición ácida (porcentaje del día pH> 3) determinaron la curación de la úlcera y la dosis de una dosis diaria de H2RA a
la hora de acostarse fue el régimen de curación más eficaz. 8 , 9 Además, la administración continua de la medicación a la
hora de acostarse podría prevenir la recurrencia de la úlcera, el primer paso para controlar esta afección crónica.

Más recientemente, la identificación de la adenosina trifosfatasa estimulada por hidrógeno y potasio (H + K + -ATPase)
como la bomba de protones de la célula parietal y la infección por Helicobacter pylori (HP) como la causa principal de la
úlcera gástrica y duodenal (también ganador del Premio Nobel ) anunció una nueva revolución en nuestra comprensión
y tratamiento de los trastornos ácido-pépticos. 10 , 11 , 12 , 13 , 14Los inhibidores de la bomba de protones (IBP), que se
administran antes de las comidas, son los inhibidores de ácido más efectivos disponibles en la actualidad y son la clase
de medicamentos gastrointestinales más recetados. Las úlceras pépticas no solo pueden curarse más rápidamente con
IBP, sino que las úlceras refractarias han desaparecido. La erradicación de la HP con antibióticos, ofreció, por primera
vez, una cura permanente para la mayoría de las úlceras.

A medida que la prevalencia de la infección por HP ha disminuido, debido a la mejora del saneamiento y los esfuerzos
para erradicar el organismo, la prevalencia de úlceras inducidas por fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) y
úlceras negativas por HP / AINE ha aumentado y está aumentando. Importancia clínica. La sentencia de Schwarz "sin
ácido, sin úlcera" sigue siendo válida, incluso hoy en día. 15 El control ácido sigue siendo el pilar del tratamiento y la
prevención de las úlceras causadas por los AINE, el gastrinoma (síndrome de Zollinger-Ellison [ZES]) y el estrés, así como
las úlceras idiopáticas HP-negativo / AINE-negativo. 16 , 17

La era del manejo efectivo de las úlceras ha dado lugar a un nuevo reto relacionado con el ácido, la enfermedad por
reflujo gastroesofágico (ERGE). Hasta hace poco, la importancia clínica del reflujo había sido subestimada en gran
medida porque las úlceras pépticas eran tan prominentes. Al igual que con las úlceras, se demostró que la duración y el
grado de inhibición ácida se correlacionan con la curación de la esofagitis erosiva y el control de los síntomas de
reflujo. 18Sin embargo, se requirió un mayor grado y duración de la inhibición ácida de 24 horas para administrar
eficazmente la ERGE de lo que podrían proporcionar los H2RA. Si bien los H2RA podrían mejorar la condición, no
pudieron predecir la curación de la esofagitis (especialmente en los grados graves) o eliminar los síntomas. Fue este
nicho clínico para el que los IBP se adaptaron de manera ideal. Los IBP pueden predeciblemente curar la esofagitis, sin
importar qué tan grave sea, y prevenir la recurrencia. 19 , 20 Aunque los IBP disponibles actualmente pueden eliminar la
mayoría de los síntomas de reflujo, se necesitan mejores terapias para eliminar el reflujo nocturno, los síntomas en
pacientes con enfermedad de reflujo endoscópico negativo y las supuestas manifestaciones extraesofágicas de ERGE,
como la tos y el asma. 21 , 22 , 23
El propósito de esta revisión es enfatizar la importancia y relevancia de la secreción de ácido gástrico y su
regulación. Revisaremos la fisiología y la fisiopatología de la secreción ácida, así como las pruebas relacionadas con su
inhibición en el tratamiento de afecciones clínicas relacionadas con el ácido. A medida que reexaminamos y
actualizamos esta área, esperamos reavivar la emoción que rodea el ácido que estaba en las raíces de la
gastroenterología y proporcionar información relevante para el cuidado futuro de los pacientes con trastornos ácido-
pépticos.

ANATOMIA FUNCIONAL DEL ESTOMAGO

ANATOMIA DE LA MUCOSA

El estómago consta de 3 áreas topográficas (fondo, cuerpo y antro) y 2 áreas funcionales (glándula oxíntica y pilórica). El
área de la glándula oxíntica, cuyo sello distintivo es la célula oxíntica ( oxis , griega para ácido) o parietal, comprende el
80% del órgano (fondo y cuerpo). El área de la glándula pilórica, cuyo sello distintivo es la gastrina o célula G, comprende
el 20% del órgano (antro). Se estima que el estómago humano contiene 1 × 10 9células parietales y 9 × 10 6
de gastrina. 24Se discute si la cardiaca, una zona de transición de 0 a 9 mm entre la mucosa escamosa del esófago y la

mucosa oxíntica del estómago, existe como una estructura anatómica normal o se desarrolla como resultado de un
reflujo anormal. La autopsia y los estudios endoscópicos sugieren que la mucosa cardíaca está ausente en más del 50%
de la población general. 25

El área de la glándula oxíntica está organizada en unidades tubulares verticales que consisten en una región de fosa
apical, un istmo y la región de la glándula real que forma la parte inferior de la unidad ( Figura 1 ). La glándula consiste
en un cuello y una base. La célula progenitora de la unidad gástrica, ubicada en el istmo, da lugar a todas las células
epiteliales gástricas. Las células del hoyo productor de moco migran hacia arriba desde la célula progenitora hacia la luz
gástrica. Las células parietales secretoras de ácido migran hacia abajo a las regiones media e inferior de la glándula. A
medida que las células parietales descienden a las regiones más profundas, se vuelven productores de ácido menos
activos. 26 El tiempo de rotación de las células parietales es de 54 días en el ratón y 164 días en ratas. 24En ratas y
humanos, las células cimogénicas (principales) predominan en la base de las glándulas y secretan pepsinógeno y
leptina 27 ; este último también está presente en las células parietales. 28 Las células neuroendocrinas que contienen una
gran cantidad de agentes de señalización hormonales y paracrinos potenciales están contenidas dentro de la glándula,
solo a algunas de ellas se les han asignado funciones fisiológicas: (1) las células enterocromafina (EC) contienen péptido
natriurético auricular (ANP), serotonina y adrenomedulina 29 , 30 ; (2) las células de tipo enterocromafina (ECL) contienen
histamina 31 , 32 ; (3) Las células D contienen somatostatina y amilina 33 , 34 ; y (4) Las células tipo A o Gr contienen ghrelina
y obestatina.35 , 36 Las células neuroendocrinas comprenden el 2% de las células epiteliales en ratas y el 1% en
humanos. 32 células ECL constituyen el 66% de la población de células neuroendocrinas en ratas y el 30% en
humanos. Las células D que contienen somatostatina poseen procesos citoplasmáticos que terminan en la vecindad de
las células parietales y ECL. El correlato funcional de este acoplamiento anatómico en ratas, perros y mucosas oxínticas
humanas es una restricción tónica de paracrina ejercida por la somatostatina sobre la secreción de ácido directa e
indirectamente al inhibir la secreción de histamina 37 , 38 , 39(Figura 1).

Figura 1
Anatomía funcional de la mucosa. Las células D que contienen somatostatina contienen procesos citoplásmicos que
terminan cerca de las células de tipo enterocromafina parietales y secretoras de ácido que secretan en el área de la
glándula oxíntica (fondo y cuerpo) y las células G que secretan gastrina en el área de la glándula pilórica (antro) . El
correlato funcional de este acoplamiento anatómico es una restricción tónica paracrina ejercida por la somatostatina
sobre la secreción ácida que se ejerce directamente sobre la célula parietal, así como indirectamente al inhibir la
secreción de histamina y gastrina.

Anatomía neural
El estómago está inervado por una red neuronal, el sistema nervioso entérico (ENS), que contiene neuronas intrínsecas y
procesos de neuronas extrínsecas eferentes e aferentes. El ENS, la tercera división del sistema nervioso autónomo (el
otro 2 es el simpático y el parasimpático), a menudo se conoce como el "pequeño cerebro" porque contiene tantas
neuronas como la médula espinal, ∼10 8 , y puede funcionar Autónomo de entrada central. 44En ratas y cobayas, la
mayor parte de la inervación neural intrínseca del estómago se origina en el plexo myentérico, ubicado entre las capas
musculares circular y longitudinal; El plexo submucoso, adyacente a la capa mucosa, contiene solo una pequeña
cantidad de neuronas. Los humanos, en contraste, tienen un plexo submucoso claramente definido. Cabe señalar que el
nervio vago contiene entre 80% y 90% de fibras aferentes y solo entre 10% y 20% de fibras eferentes. Las fibras
eferentes son preganglionares y no inervan directamente las células parietales o neuroendocrinas sino que hacen
sinapsis con las neuronas posganglionares de la ENS ( Figura 2). Las neuronas posganglionares contienen una variedad
de transmisores que incluyen acetilcolina (ACh), péptido liberador de gastrina (GRP), polipéptido intestinal vasoactivo
(VIP), polipéptido activador de adenilato ciclasa pituitaria (PACAP), óxido nítrico y sustancia P. 45 En ratas y El estómago
humano y las fibras nerviosas que contienen el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) son de origen
extrínseco, es decir, los cuerpos celulares se encuentran fuera de la pared del estómago. 46 Las neuronas
posganglionares de la ENS regulan la secreción de ácido directamente, como es el caso de la ACh, y / o indirectamente
mediante la modulación de la secreción de gastrina de las células G, la somatostatina de las células D, la histamina de las
células ECL y la ANP de las células EC
( Figura 2 ).

Secreción de ácido gástrico: regulación neuronal, hormonal, paracrina e intracelular:

Las células parietales secretan ácido clorhídrico a una concentración de aproximadamente 160 mmol / L o pH 0.8. Se
cree que el ácido obtiene acceso a la luz a través de canales en la capa de moco creados por las presiones hidrostáticas
intraglandulares relativamente altas generadas durante la secreción, aproximadamente 17 mmHg. 47 La mayoría de los
estudios indican que la tasa de secreción de ácido por el estómago humano cambia poco con el envejecimiento, a
menos que exista una enfermedad coexistente de la mucosa oxíntica, como una infección por HP o gastritis
atrófica. 48 , 49

El ácido facilita la digestión de proteínas y la absorción de hierro, calcio y vitamina B-12, además de prevenir el
sobrecrecimiento bacteriano y la infección entérica. 50 Sin embargo, cuando los niveles de ácido (y pepsina) superan los
mecanismos de defensa de la mucosa, se producen úlceras. Para prevenir dicho daño, el ácido gástrico debe ser
regulado con precisión. Esto se logra mediante una interacción altamente coordinada de vías neurales, hormonales y
paracrinas. Estas vías pueden activarse directamente por estímulos que se originan en el cerebro o por reflejo por
estímulos que se originan en el estómago, como la distensión, las proteínas y el ácido.

Los principales estimulantes de la secreción de ácido son (1) histamina, liberada a partir de células ECL (paracrina); (2)
gastrina, liberada a partir de células G (hormonales); y (3) ACh, liberado de las neuronas entéricas posganglionares
(neurocrinas) ( Figura 3 ). Estos agentes interactúan con receptores acoplados a 2 vías principales de transducción de
señales: adenilato ciclasa en el caso de la histamina y el calcio intracelular en el caso de la gastrina y la ACh ( Figura
3 ). En células parietales aisladas de perros y conejos, existe evidencia de potenciación (o sinergia) entre la histamina y la
ACh o la gastrina, probablemente como resultado de la interacción postreceptor entre las 2 vías de señalización. 51El
principal inhibidor de la secreción de ácido es la somatostatina, liberada por las células D oxínticas y pilóricas
(paracrina). Cada uno de estos agentes actúa directamente sobre la célula parietal, así como indirectamente, modulando
la secreción de células neuroendocrinas.

Histamina
La histamina, producida en células ECL por descarboxilación de L-histidina por histidina descarboxilasa (HDC), estimula la
célula parietal directamente al unirse a los receptores H 2 acoplados a la activación de la adenilato ciclasa y la generación
de adenosina 3 ', 5'-monofosfato cíclico (cAMP). ). 52 La histamina también estimula la secreción de ácido indirectamente
al unirse a los receptores H 3 acoplados a la inhibición de la somatostatina y, por lo tanto, a la estimulación de la
histamina y la secreción de ácido 53 , 54 ( Figura 4 ). La gastrina, PACAP, VIP y la grelina estimulan, mientras que la
somatostatina, el CGRP, las prostaglandinas, el péptido YY (PYY) y la galanina inhiben la secreción de histamina. 55 , 56ACh
no tiene efecto directo sobre la secreción de histamina. 57 ,58 , 59
Gastrin
La gastrina, el principal estimulante de la secreción ácida durante la ingesta de comida, se produce en las células G del
antro gástrico y, en cantidades mucho más bajas y variables, en el intestino delgado proximal, el colon y el páncreas. La
gastrina se sintetiza como una gran molécula precursora de 101 aminoácidos, que se procesa para producir los péptidos
extendidos con glicina G34gly y G17gly, que, a su vez, se amidan para producir G34amide y G17amide. En el antro
humano, la concentración de gastrina amidada es aproximadamente 5 veces mayor que la de la gastrina extendida con
glicina, mientras que en la circulación existen concentraciones aproximadamente iguales de las gastrinas amidadas y las
extendidas con glicina. 60 , 61La vida media de G17 en el plasma de los cerdos es de aproximadamente 3,5 minutos; Se
metaboliza principalmente por el riñón y, además, el intestino y el hígado. 62 , 63 En pacientes con insuficiencia renal, los
niveles sanguíneos en ayunas de G17, G34 y Gly-gastrin están elevados. 64 , 65 Se debe observar que la pentagastrina
sustancia de ensayo disponible comercialmente (Peptavlon) no es un péptido de origen natural, sino más bien es un
análogo manufacturado que contiene la secuencia C-terminal biológicamente activa Trp-Met-Asp-Phe-NH 2 .

La gastrina y la colecistoquinina (CCK) poseen una secuencia de pentapéptido carboxilo-terminal idéntico (Gly-Trp-Met-
Asp-Phe-NH 2 ). Se han caracterizado dos clases principales de receptores de gastrina / CCK: CCK 1(anteriormente CCK-A)
y CCK 2 (anteriormente CCK B o CCK B / gastrina). Los receptores CCK 1 son específicos para CCK, mientras que
los receptores CCK 2 reconocen tanto la CCK como la gastrina con alta afinidad. Los receptores CCK 2 se han identificado
en células parietales humanas y células ECL donde se acoplan a la activación de la fosfolipasa C y la liberación de calcio
intracelular. 66 , 67 , 68Existe un debate sobre si la activación del receptor CCK 2 de células parietales conduce a la secreción
de ácido. 69 , 70 Parece que las concentraciones intracelulares de cAMP primero deben estar por encima de un umbral
antes de que la gastrina pueda estimular directamente la célula parietal. 51 , 71 Se piensa que la acción primaria de la
gastrina sobre la célula parietal puede ser sensibilizarla a otros secretagogos a través de la interacción cruzada /
sinérgica entre las vías de señalización. En la actualidad, se piensa que la activación del receptor CCK 2 en la célula ECL
con liberación de histamina es la vía principal por la cual la gastrina estimula la secreción de ácido ( Figura 3 , Figura
4 ).67 , 68 La gastrina regula la secreción y síntesis de histamina de manera bifásica. La primera fase implica la liberación
de histamina almacenada. La segunda fase se relaciona con la reposición de las reservas de histamina e implica un
aumento en la actividad de la HDC seguida de un aumento en la transcripción del gen de la HDC. Los ratones
con72 receptores deH2, HDC yreceptores deCCK2manifiestan una disminución de la secreción de ácido, especialmente en
respuesta a la gastrina. 73 , 74 , 75

La ACh, la GRP, la secretina, los agonistas β2 / β3-adrenérgicos, el calcio, los aminoácidos aromáticos y las bebidas
alcohólicas producidas por la fermentación estimulan, mientras que la somatostatina, la galanina y la adenosina inhiben
la secreción de gastrina. Además, al menos 2 vías de retroalimentación negativa, mediadas a través de la liberación de
somatostatina, regulan la secreción de gastrina. El primero es activado por acidez luminal y, en ratas, involucra neuronas
sensoriales de CGRP ( Figura 4 ). El pH intragástrico bajo (acidez intragástrica alta) activa las neuronas de CGRP que, a
través de un reflejo axónico, estimulan la somatostatina y, por lo tanto, inhiben la secreción de gastrina. 76 , 77 , 78Por el
contrario, cuando el pH intragástrico aumenta (baja acidez intragástrica), por ejemplo, con medicamentos antisecretores
como los IBP o la atrofia gástrica, se inhibe la secreción de somatostatina y los pacientes desarrollan
hipergastrinemia. Existe cierta evidencia, en ratones, de que el sobrecrecimiento bacteriano inducido por la
hipoclorhidria también puede contribuir a la hipergastrinemia. 79 La segunda vía de retroalimentación negativa involucra
una vía paracrina por la cual la gastrina estimula directamente la somatostatina y, por lo tanto, atenúa su propia
secreción ( Figura 4 ). 80

La gastrina también es una hormona trófica. Los receptores CCK 2 se han localizado en la zona progenitora de las
glándulas oxínticas, y la hipergastrinemia crónica induce la proliferación de las células LPE y parietales directamente e
indirectamente a través de la acción autocrina o paracrina de factores de crecimiento como el factor de crecimiento
epidérmico que se une a la heparina, la anfirregulina, la transformación factor de crecimiento α, metaloproteinasas y
regenerantes derivados de islotes 1. 81 , 82 Las ratas que se convirtieron en hipergastrinémicas con un IBP muestran un
aumento de 5 veces en el número de células ECL y un aumento de 1,5 veces en el número de células parietales. 83 La
gastrina actúa directamente sobre las células de la ECL para inducir hiperplasia, displasia y eventualmente neoplasia
(carcinoides). 84A diferencia de los roedores, los humanos raramente desarrollan tumores carcinoides en respuesta a la
hipergastrinemia, a menos que haya otros factores como la gastritis atrófica crónica o el gastrinoma asociado con
neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN-1). 85 En este último, los carcinoides aparecen en 13% a 43%. Debido a que las
células ECL contienen receptores de subtipo 2 de somatostatina, la gammagrafía de somatostatina con [ 111 In-DTPA]
octreotida es el método de imagen preferido para detectar tumores carcinoides con una sensibilidad general del 80% al
100%.

ACh
Los receptores muscarínicos en las células parietales son del subtipo M 3 . Como CCK 2 receptores, M 3receptores están
acoplados a la activación de la fosfolipasa C con la generación de trifosfato de inositol y la liberación de calcio
intracelular 88 ( Figura 3 ). Las bebidas alcohólicas producidas por fermentación estimulan la secreción de ácido gástrico,
y el efecto puede ser mediado por la activación de M 3 receptores. 89 ACh también estimula la secreción de ácido
indirectamente activando los receptores M 2 y M 4 en las células D acopladas a la inhibición de la secreción de
somatostatina, eliminando así la restricción tónica ejercida por este péptido en la gastrina, la ECL y las células parietales
(Figura 4

ACh
Los receptores muscarínicos en las células parietales son del subtipo M 3 . Como CCK 2 receptores, M 3receptores están
acoplados a la activación de la fosfolipasa C con la generación de trifosfato de inositol y la liberación de calcio
intracelular 88 ( Figura 3 ). Las bebidas alcohólicas producidas por fermentación estimulan la secreción de ácido gástrico,
y el efecto puede ser mediado por la activación de M 3 receptores. 89 ACh también estimula la secreción de ácido
indirectamente activando los receptores M 2 y M 4 en las células D acopladas a la inhibición de la secreción de
somatostatina, eliminando así la restricción tónica ejercida por este péptido en la gastrina, la ECL y las células parietales
(Figura 4

Somatostatina
El principal inhibidor de la secreción de ácido es la somatostatina. La somatostatina se sintetiza a partir de una molécula
precursora de preprosomatostatina de 92 aminoácidos que se procesa para producir somatostatina-14 y somatostatina-
28. La somatostatina-14 se encuentra predominantemente en el estómago, los islotes pancreáticos y las neuronas
entéricas, mientras que la somatostatina-28 es la forma principal en el intestino delgado.

En el estómago, las células de somatostatina están estrechamente acopladas a sus células diana (p. Ej., Células
parietales, ECL y gastrina), ya sea directamente a través de procesos citoplásmicos o indirectamente a través de la
circulación local. 34 , 90 En ratas, perros y humanos, el correlato funcional de este acoplamiento anatómico es una
restricción tónica ejercida por la somatostatina sobre la secreción de ácido de la célula parietal, la secreción de
histamina de la célula ECL y la secreción de gastrina de la célula G. 37 , 38 , 41 , 91 , 92La eliminación de esta restricción (es
decir, la desinhibición o eliminación de la influencia de un inhibidor), mediante la activación de las neuronas colinérgicas,
es un importante mecanismo fisiológico para estimular la secreción de ácido. En el estómago, se piensa que las acciones
de la somatostatina están mediadas a través del receptor del subtipo 2 de la somatostatina. 93 , 94 , 95La gastrina, GRP, VIP,
PACAP, agonistas β2 / β3-adrenérgicos, secretina, ANP, adrenomedulina, amilina, adenosina y CGRP estimulan, mientras
que ACh e interferón γ inhiben la secreción de somatostatina. Como se mencionó anteriormente, un aumento en la
acidez luminal actúa para atenuar la secreción de ácido a través de una vía que implica la liberación de somatostatina
tanto en el antro como en el fondo. En el ratón, el cambio en la secreción de somatostatina está abarcado por la acidez
luminal en el rango de pH 3 a pH 5, que está dentro del rango observado después de la ingestión de una comida. 96

H + K + -ATPase
La secreción de células parietales aumenta con la activación de vías de señalización dependientes de AMPc y calcio
intracelulares que activan las proteínas quinasas derivadas, lo que finalmente lleva a la fusión y activación de la bomba
de protones H + K + ( Figura 3 ). Esta enzima, que consta de 2 subunidades, cataliza el intercambio electroneutral de
K + luminal para H + citoplasmático . La subunidad α lleva a cabo las funciones catalíticas y de transporte de la enzima y
también contiene secuencias responsables de la localización de la membrana apical. 106 La subunidad β, que está muy
glicosilada, protege la enzima de la degradación y es necesaria para el tráfico hacia y desde la membrana plasmática. 107

En el estado no estimulado en reposo, la actividad H + K + -ATPasa está contenida predominantemente dentro de las
tubulovesículas citoplásmicas. Tras la estimulación, estas vesículas se fusionan con la membrana plasmática apical,
dando lugar a infoldings extensos. Al cesar la secreción, la H + K + -ATPasa se recupera de la membrana apical y se
restablece el compartimento tubulovesicular. El mecanismo preciso que regula el tráfico no se conoce, pero los datos
sugieren que se trata de microfilamentos basados en actina, pequeñas GTPasas, proteínas de acoplamiento / fusión,
enlazadores citoesqueléticos y clatrina. 108 , 109 , 110

Los PPI actuales (por ejemplo, omeprazol) consisten en 2 restos heterocíclicos, un anillo de piridina y un bencimidazol,
conectados por un grupo metilsulfinilo. Son bases débiles (pKa 4-5) que son permeables a las membranas en forma no
protonada y relativamente impermeables en forma protonada. Como resultado, se acumulan en espacios ácidos con un
pH <4. El pKa de una molécula, que se basa en una escala logarítmica, se refiere al grado de disposición del compuesto
para aceptar o donar un protón. Cuando un compuesto está en un ambiente con un pH igual a su pKa, la mitad de las
moléculas estarán protonadas y la mitad no estará prototonada. En la sangre (pH 7,4), los IBP son esencialmente no
prototonados y, por lo tanto, pasan fácilmente a través de las células (tiempo para alcanzar la concentración plasmática
máxima, aproximadamente 2 horas; vida media de eliminación, aproximadamente 1 hora). Sin embargo,Los 111 PPI se
someten luego a un reordenamiento químico catalizado por ácido, probablemente a una sulfenamida o ácido sulfénico,
que les permite inhibir H+K+-ATPasa formando enlaces disulfuro covalentes con residuos de cisteína en la subunidad α
expuesta de forma luminosa del H+K+-ATPase. 112 Mientras que todos los PPI se unen a la cisteína 813, el omeprazol
también se une a la cisteína 892, lansoprazol a la cisteína 321, y pantoprazol a la cisteína 822. Debido a que solo el
H+K+insertado-ATPase es susceptible al bloqueo por los PPI y se necesita un ambiente ácido (pH <4) para atrapar y
activar el PPI, la potencia de los PPI disminuye cuando se administran durante el estado basal o cuando se inhibe la
secreción de ácido. 113 , 114 Debido a que la mayoría de las bombas se insertan con el desayuno, se recomienda tomar los
PPI entre media hora y 1 hora antes de la primera comida. Si se necesita una mayor inhibición, se debe tomar una dosis
adicional antes de la cena. El setenta por ciento de los médicos de atención primaria y el 20% de los gastroenterólogos
prescriben los IBP de manera subóptima, ya sea a la hora de acostarse o sin relación con la ingesta de alimentos; Esta es
la causa más común de falla de PPI. 115

La gastritis autoinmune es un trastorno inflamatorio de la mucosa oxíntica a menudo asociada con autoanticuerpos de
células antiparietales dirigidos contra H + K + -ATPasa con pérdida subsiguiente de células parietales. 116 H + K + -ATPasa es
un autoantígeno importante en un subconjunto de pacientes infectados con HP, y estos anticuerpos pueden jugar un
papel en el desarrollo posterior de la gastritis atrófica. Se postula que los anticuerpos se adquieren debido al mimetismo
molecular entre el lipopolisacárido HP y la H + K + -ATPasa, los cuales contienen epítopos de Lewis. 117Curiosamente, una
proporción de pacientes con úlcera duodenal, aproximadamente el 20%, también tienen anticuerpos de células
antiparietales. Estos pacientes tienen gastritis corporal más grave, niveles más altos de gastrina y disminución de la
producción pico de ácido en comparación con pacientes con úlcera duodenal sin anticuerpos. 118

H + K + -ATPase
La secreción de células parietales aumenta con la activación de vías de señalización dependientes de AMPc y calcio
intracelulares que activan las proteínas quinasas derivadas, lo que finalmente lleva a la fusión y activación de la bomba
de protones H + K + ( Figura 3 ). Esta enzima, que consta de 2 subunidades, cataliza el intercambio electroneutral de
K + luminal para H + citoplasmático . La subunidad α lleva a cabo las funciones catalíticas y de transporte de la enzima y
también contiene secuencias responsables de la localización de la membrana apical. 106 La subunidad β, que está muy
glicosilada, protege la enzima de la degradación y es necesaria para el tráfico hacia y desde la membrana plasmática. 107
En el estado no estimulado en reposo, la actividad H + K + -ATPasa está contenida predominantemente dentro de las
tubulovesículas citoplásmicas. Tras la estimulación, estas vesículas se fusionan con la membrana plasmática apical,
dando lugar a infoldings extensos. Al cesar la secreción, la H + K + -ATPasa se recupera de la membrana apical y se
restablece el compartimento tubulovesicular. El mecanismo preciso que regula el tráfico no se conoce, pero los datos
sugieren que se trata de microfilamentos basados en actina, pequeñas GTPasas, proteínas de acoplamiento / fusión,
enlazadores citoesqueléticos y clatrina. 108 , 109 , 110

Los PPI actuales (por ejemplo, omeprazol) consisten en 2 restos heterocíclicos, un anillo de piridina y un bencimidazol,
conectados por un grupo metilsulfinilo. Son bases débiles (pKa 4-5) que son permeables a las membranas en forma no
protonada y relativamente impermeables en forma protonada. Como resultado, se acumulan en espacios ácidos con un
pH <4. El pKa de una molécula, que se basa en una escala logarítmica, se refiere al grado de disposición del compuesto
para aceptar o donar un protón. Cuando un compuesto está en un ambiente con un pH igual a su pKa, la mitad de las
moléculas estarán protonadas y la mitad no estará prototonada. En la sangre (pH 7,4), los IBP son esencialmente no
prototonados y, por lo tanto, pasan fácilmente a través de las células (tiempo para alcanzar la concentración plasmática
máxima, aproximadamente 2 horas; vida media de eliminación, aproximadamente 1 hora). Sin embargo,Los 111 PPI se
someten luego a un reordenamiento químico catalizado por ácido, probablemente a una sulfenamida o ácido sulfénico,
que les permite inhibir H+K+-ATPasa formando enlaces disulfuro covalentes con residuos de cisteína en la subunidad α
expuesta de forma luminosa del H+K+-ATPase. 112 Mientras que todos los PPI se unen a la cisteína 813, el omeprazol
también se une a la cisteína 892, lansoprazol a la cisteína 321, y pantoprazol a la cisteína 822. Debido a que solo el
H+K+insertado-ATPase es susceptible al bloqueo por los PPI y se necesita un ambiente ácido (pH <4) para atrapar y
activar el PPI, la potencia de los PPI disminuye cuando se administran durante el estado basal o cuando se inhibe la
secreción de ácido. 113 , 114 Debido a que la mayoría de las bombas se insertan con el desayuno, se recomienda tomar los
PPI entre media hora y 1 hora antes de la primera comida. Si se necesita una mayor inhibición, se debe tomar una dosis
adicional antes de la cena. El setenta por ciento de los médicos de atención primaria y el 20% de los gastroenterólogos
prescriben los IBP de manera subóptima, ya sea a la hora de acostarse o sin relación con la ingesta de alimentos; Esta es
la causa más común de falla de PPI. 115

La gastritis autoinmune es un trastorno inflamatorio de la mucosa oxíntica a menudo asociada con autoanticuerpos de
células antiparietales dirigidos contra H + K + -ATPasa con pérdida subsiguiente de células parietales. 116 H + K + -ATPasa es
un autoantígeno importante en un subconjunto de pacientes infectados con HP, y estos anticuerpos pueden jugar un
papel en el desarrollo posterior de la gastritis atrófica. Se postula que los anticuerpos se adquieren debido al mimetismo
molecular entre el lipopolisacárido HP y la H + K + -ATPasa, los cuales contienen epítopos de Lewis. 117Curiosamente, una
proporción de pacientes con úlcera duodenal, aproximadamente el 20%, también tienen anticuerpos de células
antiparietales. Estos pacientes tienen gastritis corporal más grave, niveles más altos de gastrina y disminución de la
producción pico de ácido en comparación con pacientes con úlcera duodenal sin anticuerpos. 118

Canales apicales
La secreción de protones se produce en la célula parietal al intercambiar H + por K + a través de H + K + -ATPase. Esto se
combina con la extrusión de Cl - a través de un canal de cloruro apical y K + a través de un canal de potasio apical. La
secreción de protones de células parietales se ve afectada por (1) desactivación de KCNE2, un gen que codifica
subunidades de dominio transmembrana únicas que regulan la función de los canales de potasio controlados por
voltaje, 119 y (2) inhibición de la fibrosis quística regulador de conductancia transmembrana, un cloruro regulado por
cAMP Canal presente en las células parietales. 120Estos canales pueden proporcionar objetivos para el desarrollo de
nuevos fármacos antisecretores. Por ejemplo, AZD0865 (8- [2,6-dimetilbencil) amino] -N- (2-hidroxietil) -2,3-
dimetilimidazo [1,2-α] piridina- (6-carboxamida), un medicamento que inhibe la H + K + -ATPasa por la unión competitiva
con potasio en o cerca del sitio de unión a potasio de la enzima, puede tener un inicio más rápido y una duración más
prolongada que los IBP y cura la esofagitis de manera efectiva. 121

Perturbaciones en la secreción ácida inducida por HP

HP coloniza la mitad de la población mundial y es causa de gastritis aguda, gastritis crónica y ulceración
gastroduodenal. La infección aguda da lugar a hipoclorhidria, mientras que la infección crónica da lugar a hipo o
hiperclorhidria ( Figura 5 ). La apreciación de las vías analizadas anteriormente proporciona cierta información sobre los
mecanismos por los cuales la infección por HP puede conducir a la ulceración. La infección aguda con HP se asocia con
hipoclorhidria. 143 , 144 , 145 , 146 Se cree que la disminución de la secreción de ácido facilita la supervivencia del organismo y
la colonización del estómago. 147El mecanismo por el cual HP inhibe la secreción de ácido es multifactorial e incluye (1) la
inhibición directa de la célula parietal (y quizás la célula ECL) por un componente del insecto (por ejemplo, vacuolación
de citotoxina, lipopolisacárido o factor inhibidor de ácido) y (2) Inhibición indirecta de la función de las células parietales
como resultado de cambios en las citoquinas y en los mecanismos reguladores hormonales, paracrinos y
neurales. 148 , 149 , 150 , 151 HP inhibe la expresión del gen de la subunidad α de H + K + -ATPasa humana . 152 También
provoca la secreción de al menos 2 citoquinas, interleucina 1β y factor de necrosis tumoral α, que inhiben directamente
la secreción de células parietales. 105En estudios preliminares, hemos demostrado que HP activa las neuronas sensoriales
de CGRP acopladas a la estimulación de la somatostatina y, por lo tanto, a la inhibición de la gastrina, la histamina y la
secreción de ácidos. 153

Perturbaciones en la secreción ácida inducida por HP

HP coloniza la mitad de la población mundial y es causa de gastritis aguda, gastritis crónica y ulceración
gastroduodenal. La infección aguda da lugar a hipoclorhidria, mientras que la infección crónica da lugar a hipo o
hiperclorhidria ( Figura 5 ). La apreciación de las vías analizadas anteriormente proporciona cierta información sobre los
mecanismos por los cuales la infección por HP puede conducir a la ulceración. La infección aguda con HP se asocia con
hipoclorhidria. 143 , 144 , 145 , 146 Se cree que la disminución de la secreción de ácido facilita la supervivencia del organismo y
la colonización del estómago. 147El mecanismo por el cual HP inhibe la secreción de ácido es multifactorial e incluye (1) la
inhibición directa de la célula parietal (y quizás la célula ECL) por un componente del insecto (por ejemplo, vacuolación
de citotoxina, lipopolisacárido o factor inhibidor de ácido) y (2) Inhibición indirecta de la función de las células parietales
como resultado de cambios en las citoquinas y en los mecanismos reguladores hormonales, paracrinos y
neurales. 148 , 149 , 150 , 151 HP inhibe la expresión del gen de la subunidad α de H + K + -ATPasa humana . 152 También
provoca la secreción de al menos 2 citoquinas, interleucina 1β y factor de necrosis tumoral α, que inhiben directamente
la secreción de células parietales. 105En estudios preliminares, hemos demostrado que HP activa las neuronas sensoriales
de CGRP acopladas a la estimulación de la somatostatina y, por lo tanto, a la inhibición de la gastrina, la histamina y la
secreción de ácidos. 153

La infección crónica con HP puede estar asociada a una disminución o aumento de la secreción de ácido, dependiendo
de la gravedad y la distribución de la gastritis ( Figura 5 ). 154 La mayoría de los pacientes con infección crónica por HP
manifiestan una pangastritis y producen cantidades de ácido menos de lo normal. 155 Se cree que la secreción ácida
reducida, al inicio, se debe a la inhibición funcional de las células parietales por los productos de HP en sí o, más
probablemente, por los productos del proceso inflamatorio, como se explicó anteriormente para la infección
aguda 156 , 157 ; Esto suele ser reversible tras la erradicación del error. 158 , 159 ,160En tales pacientes, la HP puede ser
protectora contra la ERGE, el esófago de Barrett y el adenocarcinoma esofágico, así como aumentar el efecto
antisecretor de los IBP. 161 , 162 Por el contrario, la hipersecreción ácida de rebote ocurre en pacientes con HP erradicados
cuando se suspenden los IBP, y esto puede desencadenar o exacerbar la ERGE, particularmente en pacientes con hernias
hiatales grandes. 163 , 164 La hipersecreción ácida dura por lo menos 8 semanas y se debe a los aumentos inducidos por la
hipergastrinemia en las masas de células parietales y ECL. 165 Con el tiempo, puede ocurrir atrofia de las glándulas
oxínticas con pérdida de células parietales, lo que resulta en aclorhidria irreversible.
Aproximadamente entre el 10% y el 15% de los pacientes con infección crónica por HP tienen una inflamación
predominante del antro. Estos pacientes, que están predispuestos a la úlcera duodenal, producen mayores cantidades
de ácido como resultado de la reducción del contenido de somatostatina en el antro y la secreción elevada de gastrina
basal y estimulada ( Figura 5 ). 166 , 167 , 168 El mecanismo por el cual no se conoce es disminución de la secreción de
somatostatina pero puede implicar citoquinas inducidas por la inflamación y / o la producción de histamina Nα-metilo,
un selectiva H 3 agonista de los receptores, por HP. 169 , 170 Uno puede especular que el H 3El agonista del receptor podría
difundirse a través de la mucosa antral para interactuar con los receptores H 3 en las células de somatostatina del antro,
lo que provoca la inhibición de la secreción de somatostatina y, por lo tanto, la estimulación de la secreción de
gastrina. 54 Gastrin, a su vez, estimula la secreción de histamina de las células ECL, lo que lleva a una secreción de ácido
mejorada. Tanto la interleucina-8 como el factor activador de plaquetas están regulados al alza en la mucosa infectada
por HP y son capaces de estimular la liberación de gastrina de las células G aisladas de conejos y caninos. 171 , 172

Úlcera duodenal
Los pacientes con úlcera duodenal, como grupo, han aumentado la producción de ácido basal y estimulada. En
consecuencia, el control del ácido siempre ha sido fundamental para la gestión. Los antiácidos fueron el primer enfoque
terapéutico utilizado, pero, para neutralizar adecuadamente el ácido luminal, tuvieron que ser dosificados con
frecuencia, lo que llevó al incumplimiento y a los efectos adversos. 173 , 174 Se usaron medicamentos anticolinérgicos para
retrasar el vaciamiento gástrico y, por lo tanto, prolongar el efecto local de los antiácidos. 173 Sin embargo, estos
compuestos no fueron selectivos en sus acciones antimuscarínicas y causaron efectos adversos gastrointestinales,
urinarios, del sistema nervioso central y visuales. Antimuscarínicos potencialmente más selectivos, como pirenzipina con
mayor M 1La selectividad y menos efectos adversos inespecíficos se utilizaron en Europa, pero nunca estuvieron
disponibles comercialmente en los Estados Unidos. 175

Aunque los antiácidos con una alta capacidad neutralizante administrados 1 y 3 horas después de las comidas y a la hora
de acostarse podrían acelerar la curación de la úlcera, el régimen no alivió el dolor mejor que con el placebo. 176 Debido
a que los antiácidos no podían curar la enfermedad de la úlcera, la recurrencia y las complicaciones eran comunes. Estos
problemas se abordaron con cirugía, cuyo objetivo era reducir la secreción de ácido. La cirugía menos extensa incluyó la
realización de una vagotomía para denervar el área del estómago que produce ácido junto con un "procedimiento de
drenaje", ya sea una piloroplastia o una gastroenterostomía. La cirugía de úlcera más extensa incluyó la combinación de
vagotomía con antrectomía, esta última para eliminar la gastrina, el principal estimulante hormonal de la secreción de
ácido. 177El abordaje quirúrgico más extenso fue la resección gástrica subtotal. A veces, los pacientes se sometieron a
pruebas secretoras de ácido preoperatorias y, si se documentaron niveles altos de ácido, se realizó una cirugía de
resección más extensa. De hecho, en general se pensó que el éxito de la "cura" quirúrgica de la úlcera duodenal estaba
relacionado con la compleción de la vagotomía y el grado de resección gástrica. 173 , 178 Desafortunadamente, la cirugía
demostró no ser definitiva (tasa de recurrencia del 1% al 10%) y produjo su propio conjunto de problemas que incluyen
estasis gástrica, deficiencias nutricionales, función intestinal alterada, gastritis por reflujo biliar y esofagitis, y cáncer de
restos gástricos.

El desarrollo de la cimetidina, la primera H2RA, marcó el comienzo de una nueva era en el manejo de las
úlceras. 179 Píldoras, por primera vez, podrían mejorar la curación de la úlcera al menos tan bien como los antiácidos
engorrosos. Las HRA bloquearon tanto la secreción de ácido impulsada por histamina como la provocada por la gastrina,
cuya acción está mediada principalmente por la liberación de histamina de las células ECL. 180 , 181 H2RA se administraron
inicialmente 4 veces al día, luego dos veces al día y, finalmente, una vez al día. El hecho de que las úlceras sanarían
rápidamente, incluso con una administración diaria antes de acostarse, llamó la atención sobre la importancia del ácido
nocturno en la patogénesis de la úlcera duodenal. 9Los estudios sugirieron que la cicatrización de la úlcera se relacionaba
con el control nocturno del ácido: el mantenimiento del pH intragástrico> 3, un punto final farmacológico que se logra
de manera fácil y predecible con los ARH2. 8Además de curar la úlcera duodenal, quedó claro que la dosificación diaria
continua de H2RA a la hora de acostarse podría prevenir la recurrencia de la úlcera. 182La curación de una úlcera con 8
semanas de "dosis completa" seguida de un tratamiento indefinido con "media dosis" de H2RA a la hora de acostarse se
convirtió en el nuevo estándar de oro para el tratamiento de la úlcera duodenal. La cirugía electiva para reducir el ácido
se volvió menos común. Sin embargo, el cumplimiento por parte del paciente de la medicación supresora de ácido a
largo plazo, especialmente cuando los síntomas ya no requirieron la dosificación, en ocasiones fue subóptimo y dio lugar
a recurrencia de úlceras y complicaciones, aunque en un grado mucho menor al observado en la era "BC" (antes de la
cimetidina) . Fueron estos pacientes los que fueron remitidos para cirugía reductora de ácido, principalmente vagotomía
"de células parietales" altamente selectiva. 183 , 184
El manejo de los trastornos ácidos se revolucionó cuando los IBP estuvieron disponibles. 185 , 186 Debido a que los IBP
inhiben directamente la bomba de ácido, son capaces de reducir la secreción de ácido basal y estimulada
independientemente del estímulo. Son mucho más efectivos para controlar el pH intragástrico que los ARH2 y se ha
demostrado que son más efectivos para curar la úlcera duodenal y prevenir la recurrencia. 187

Ahora se reconoce que la mayoría de los casos de úlcera duodenal se deben a una infección con HP, y HP es responsable
de las perturbaciones en la secreción de ácido observada en pacientes con úlcera duodenal. La producción de ácido pico
estimulada por pentagastrina, un indicador de la masa celular parietal funcional, aumenta en los pacientes con úlcera
duodenal infectada por HP, al igual que la producción de ácido pico estimulada por GRP, un indicador de la respuesta
funcional del estómago a la gastrina endógena. 168 , 188 , 189 Se piensa que la supresión de la secreción de somatostatina
por la infección puede ser la causa principal de estos cambios ( Figura 4 , Figura 5). La erradicación de HP restaura la
somatostatina, así como la gastrina basal y estimulada y la secreción de ácido, con el tiempo, a la normalidad en la
mayoría de los individuos, lo que proporciona una cura permanente para la enfermedad de la úlcera duodena

olvió menos común. Sin embargo, el cumplimiento por parte del paciente de la medicación supresora de ácido a largo
plazo, especialmente cuando los síntomas ya no requirieron la dosificación, en ocasiones fue subóptimo y dio lugar a
recurrencia de úlceras y complicaciones, aunque en un grado mucho menor al observado en la era "BC" (antes de la
cimetidina) . Fueron estos pacientes los que fueron remitidos para cirugía reductora de ácido, principalmente vagotomía
"de células parietales" altamente selectiva. 183 , 184

El manejo de los trastornos ácidos se revolucionó cuando los IBP estuvieron disponibles. 185 , 186 Debido a que los IBP
inhiben directamente la bomba de ácido, son capaces de reducir la secreción de ácido basal y estimulada
independientemente del estímulo. Son mucho más efectivos para controlar el pH intragástrico que los ARH2 y se ha
demostrado que son más efectivos para curar la úlcera duodenal y prevenir la recurrencia. 187

Ahora se reconoce que la mayoría de los casos de úlcera duodenal se deben a una infección con HP, y HP es responsable
de las perturbaciones en la secreción de ácido observada en pacientes con úlcera duodenal. La producción de ácido pico
estimulada por pentagastrina, un indicador de la masa celular parietal funcional, aumenta en los pacientes con úlcera
duodenal infectada por HP, al igual que la producción de ácido pico estimulada por GRP, un indicador de la respuesta
funcional del estómago a la gastrina endógena. 168 , 188 , 189 Se piensa que la supresión de la secreción de somatostatina
por la infección puede ser la causa principal de estos cambios ( Figura 4 , Figura 5). La erradicación de HP restaura la
somatostatina, así como la gastrina basal y estimulada y la secreción de ácido, con el tiempo, a la normalidad en la
mayoría de los individuos, lo que proporciona una cura permanente para la enfermedad de la úlcera
duodenal. 167 , 168 , 188 , 190 , 191 , 192

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Úlcera gástrica
En contraste con la úlcera duodenal, los pacientes con úlcera gástrica, como grupo, presentan una producción de ácido
estimulada y basal normal o disminuida. Esto sugiere que la defensa de la mucosa gástrica alterada puede ser el
principal culpable y puede explicar la propensión a que se produzca una úlcera inducida por AINE en el estómago. Las
úlceras gástricas se han clasificado de acuerdo con su localización y asociación concomitante con la úlcera
duodenal. 193Las úlceras de tipo I se producen en el cuerpo gástrico y generalmente se caracterizan por una baja
secreción de ácido, especialmente durante la noche. Estos hallazgos pueden reflejar un mayor grado y una inflamación
más generalizada de la mucosa de la mucosa oxíntica con una masa celular parietal funcional reducida. Las úlceras tipo II
se producen en el antro y se caracterizan por una secreción de ácido baja, normal o alta. Las úlceras de tipo III se
producen dentro de los 3 cm del píloro, comúnmente acompañan a la úlcera duodenal y se caracterizan por una alta
producción de ácido. Las úlceras de tipo IV se producen en la cardia gástrica y se caracterizan por una baja secreción de
ácido. 194Por lo tanto, parece que cuanto más distante esté una úlcera gástrica del píloro, más probable será la secreción
de ácido. Este concepto formó la base de la cirugía de úlcera gástrica, en la que las úlceras distales se trataron
tradicionalmente mediante resección / drenaje y vagotomía, mientras que las lesiones más proximales se trataron con
resección sola. 4 , 195

La terapia médica para la úlcera gástrica consiste en eliminar el agente dañino (p. Ej., AINE o HP) e inhibir la secreción de
ácido. 187 , 196 , 197 La curación se correlaciona con la duración de la terapia inhibidora de ácido en lugar del grado de
supresión ácida durante el día o la noche. 198 Por lo tanto, a pesar de los perfiles de ácido más bajos en el contexto de la
úlcera gástrica, los H2RA y los IBP suelen recetarse durante períodos más prolongados (8–12 semanas) y en dosis más
altas (generalmente dosis doble) que para la úlcera duodenal para asegurar la curación. 187A diferencia de la úlcera
duodenal, las úlceras gástricas pueden ser malignas, especialmente en el contexto de HP y aclorhidria. Por lo tanto, las
úlceras gástricas deben ser biopsiadas y la curación documentada. La recurrencia se puede prevenir evitando los AINE,
erradicando el HP y / o la terapia antisecretora de mantenimiento. Como se mencionó anteriormente, la secreción de
ácido puede aumentar después de la eliminación de HP. 160

Las “úlceras por estrés” se ubican más comúnmente en el estómago proximal, ocurren en el contexto de una
enfermedad crítica y falla orgánica múltiple, y se cree que son el resultado de la isquemia de la mucosa y la defensa de la
mucosa alterada. 199 Este último es fundamental para la patogenia de la úlcera por estrés, por lo que se tratará con más
detalle en una revisión posterior de la defensa de la mucosa. A pesar de que la secreción ácida es variable, los
medicamentos antisecretores, al mejorar el desequilibrio entre los factores agresivos y defensivos, previenen las úlceras
por estrés y la complicación de la hemorragia. 199 , 200 , 201 ,

GERD
Con la disminución de la prevalencia de la enfermedad ulcerosa, la ERGE se ha convertido en el trastorno relacionado
con el ácido más importante. 203 , 204 Debido a que su patogenia involucra ácido en el lugar equivocado, en lugar de
demasiado ácido, los tratamientos han incluido la elevación de la cabecera de la cama, agentes espumantes,
medicamentos para mejorar la presión del esfínter esofágico inferior y cirugía antirreflujo; desafortunadamente, casi
todas las cirugías son a menudo ineficaces. 205 En consecuencia, el tratamiento médico de la ERGE se ha centrado en la
inhibición ácida, específicamente manteniendo un pH> 4 en el esófago durante la mayor parte del día y especialmente
durante la noche. 18 , 206Este objetivo se logra mejor con los IBP porque los antiácidos tienen una duración de acción
corta, y el uso crónico de ARH2 conduce a la taquifilaxis. 207

Los PPI son superiores a los H2RA para tratar la acidez estomacal y curar la esofagitis erosiva. 21 , 208 , 209 Los grados C y D
más severos de la esofagitis erosiva, los grados C y D de Los Ángeles, son más difíciles de curar y pueden requerir una
duración más prolongada del tratamiento y dosis más altas de IBP. 21 , 210 Dicha respuesta a la dosis para el control de los
síntomas es menos evidente, especialmente en la enfermedad por reflujo no erosivo. 211 , 212 Además, extender la
duración de la terapia o aumentar la dosis en "no respondedores" no necesariamente mejorará la eficacia del
tratamiento.

El reflujo ácido nocturno o supino se ha relacionado con esofagitis más severa, ERGE complicada y manifestaciones de
reflujo extraesofágico. 213 La secreción de ácido nocturno es baja en volumen pero altamente concentrada y puede ser
difícil de inhibir con un tratamiento PPI una vez al día. 214 Avance de ácido nocturno, una situación en la que el pH
intragástrico (no intraesofágico) cae y permanece <4 durante más de 1 hora durante la noche, ocurre en el 73% de los
pacientes con ERGE y voluntarios normales. 215Se han propuesto varias estrategias para manejar el ácido durante la
noche, incluida la administración del PPI una vez al día antes de la cena, la administración dos veces al día del PPI (antes
del desayuno y la cena), la adición de un H2RA a la hora de acostarse a un régimen de PPI una o dos veces al día, o la
prescripción de una liberación inmediata PPI a la hora de acostarse. 216 , 217 Aunque estos enfoques son exitosos en
diversos grados en el control de la secreción nocturna de ácido, ninguno ha demostrado de manera concluyente que
mejore los resultados de la ERGE a corto o largo plazo.

La ERGE es una afección crónica que requiere tratamiento a largo plazo en la mayoría de las personas. El mantenimiento
de la supresión del ácido parece ser el enfoque médico más efectivo a largo plazo. Al igual que con la curación aguda, la
prevención de recaídas se logra mejor con IBP, ya que la dosis completa es mejor que la mitad de la dosis. 19 En
pacientes que experimentan síntomas de ERGE innovadores, se debe enfatizar el cumplimiento, el momento apropiado
de los medicamentos y las modificaciones en el estilo de vida. Una vez que la acidez estomacal está bajo control, muchos
pacientes tomarán sus medicamentos a pedido en lugar de hacerlo diariamente, según lo prescrito. 218 Otros toman los
PPI de manera inapropiada, es decir, entre las comidas o antes de acostarse. 219 Como se mencionó anteriormente, los
IBP son más efectivos cuando se toman antes de las comidas. 114

El papel de la erradicación de HP en el manejo de la ERGE sigue siendo controvertido, y no hay ninguna razón
convincente para evaluar la HP en pacientes con ERGE. 220 Es poco probable que la cura de la infección tenga un impacto
positivo en los síntomas, y existe evidencia de que en realidad podría empeorar los síntomas. 221 La mayoría de los
pacientes con infección crónica por HP manifiestan una pangastritis y producen cantidades de ácido menos que lo
normal. En estos pacientes, la infección por HP en realidad puede proteger contra la ERGE (también, el esófago de
Barrett y el adenocarcinoma de esófago), y la erradicación puede aumentar la secreción de ácido. 161 , 222 , 223HP no solo
puede proteger contra la GERD, sino que puede hacer que la GERD sea más sensible al tratamiento al aumentar el efecto
inhibidor de los ácidos de los IBP. 224 Por lo tanto, la erradicación de HP tiene el potencial de aumentar la secreción de
ácido y disminuir la eficacia de los IBP, lo que dificulta el control de la ERGE. 160 , 223

Hipersecreción de ácido gástrico

Hay una serie de afecciones poco comunes en las que la secreción de ácido gástrico es anormalmente alta y se
desarrollan úlceras. En pacientes con mastocitosis sistémica, los niveles altos de histamina, como consecuencia del
aumento en el número de mastocitos, estimulan continuamente las células parietales para secretar ácido. 225Cuando
una porción de antro gástrico se retiene en el remanente aferente después de la antrectomía con anastomosis Billroth II,
se baña en secreciones alcalinas que conducen a una disminución de la secreción de somatostatina, hipergastrinemia,
aumento de la producción de ácido y úlceras anastomóticas. 78 , 96 , 226La hipersecreción ácida también puede deberse a
una hipercalcemia crónica de cualquier causa, ya que el calcio estimula directamente la secreción de gastrina de las
células G humanas y la secreción de ácido de las células parietales. 227 , 228

La condición hipersecretora ácida mejor caracterizada es ZES. 17 , 229 ZES es causada por un tumor productor de gastrina
(gastrinoma) que resulta en hipersecreción de ácido gástrico. La gastrina, sintetizada por el tumor, se secreta en el
torrente sanguíneo donde se une a la CCK 2.Receptores de células ECL parietales y que contienen histamina que
producen ácido para inducir la secreción y la proliferación. El correlato clínico de la proliferación es la hipertrofia rugal
con prominentes pliegues gástricos. Debe sospecharse ZES en pacientes con esofagitis erosiva refractaria, úlceras
pépticas múltiples, úlceras en el duodeno o yeyuno distal, úlceras complicadas, úlceras recurrentes después de una
cirugía reductora de ácido, úlceras asociadas con diarrea y antecedentes familiares de MEN-1 o cualquiera de Las
endocrinopatías asociadas a MEN-1. 230Aproximadamente el 25% de los pacientes con ZES tienen MEN-1, un trastorno
autosómico dominante caracterizado por tumores endocrinos pancreáticos, adenomas hipofisarios e
hiperparatiroidismo; en este último, la hipercalcemia puede estimular aún más la secreción de ácido. La diarrea puede
ser un síntoma prominente, que ocurre en el 65% de los pacientes con ZES, y se debe al gran volumen de ácido, que
inactiva la lipasa pancreática y daña la mucosa de absorción del intestino delgado proximal.

El diagnóstico de gastrinoma incluye el radioinmunoensayo de gastrina sérica, la prueba de estimulación con secretina y,
más recientemente, la gammagrafía con receptor de somatostatina y la ecografía endoscópica. La base de la prueba de
la secretina es que normalmente, en el antro, las células de somatostatina restringen tónicamente la secreción de
gastrina de las células G. La secretina estimula la célula G directamente y, al mismo tiempo, inhibe la célula G
indirectamente al estimular la secreción de somatostatina; El efecto de este último domina, y la gastrina no es
estimulada. Debido a que el gastrinoma no contiene células de somatostatina acopladas funcionalmente, el efecto de la
secretina es únicamente la estimulación de la secreción de gastrina del tumor. 231 , 232 , 233Después de un ayuno nocturno,
se administran por vía intravenosa 0,4 μg / kg de secretina durante 1 minuto. Se obtienen dos valores de referencia y
luego se recoge la sangre a los 1, 2, 5, 10 y 30 minutos. Un aumento en la gastrina de más de 200 pg / ml sobre el valor
de preinyección indica ZES; más del 90% de los pacientes con ZES exhiben un aumento de gastrina a los 2 o 5
minutos. Casi todos los gastrinomas contienen receptores de somatostatina, y la gammagrafía de receptores de
somatostatina con [ 111 In-DPTA-Dphe1] -octreotida se considera el estudio de localización inicial de elección, con una
sensibilidad del 71% y una especificidad del 86% para tumores primarios y un 92% de detección de enfermedad
metastásica . 234 , 235

Hipersecreción de ácido gástrico

Hay una serie de afecciones poco comunes en las que la secreción de ácido gástrico es anormalmente alta y se
desarrollan úlceras. En pacientes con mastocitosis sistémica, los niveles altos de histamina, como consecuencia del
aumento en el número de mastocitos, estimulan continuamente las células parietales para secretar ácido. 225Cuando
una porción de antro gástrico se retiene en el remanente aferente después de la antrectomía con anastomosis Billroth II,
se baña en secreciones alcalinas que conducen a una disminución de la secreción de somatostatina, hipergastrinemia,
aumento de la producción de ácido y úlceras anastomóticas. 78 , 96 , 226La hipersecreción ácida también puede deberse a
una hipercalcemia crónica de cualquier causa, ya que el calcio estimula directamente la secreción de gastrina de las
células G humanas y la secreción de ácido de las células parietales. 227 , 228

La condición hipersecretora ácida mejor caracterizada es ZES. 17 , 229 ZES es causada por un tumor productor de gastrina
(gastrinoma) que resulta en hipersecreción de ácido gástrico. La gastrina, sintetizada por el tumor, se secreta en el
torrente sanguíneo donde se une a la CCK 2.Receptores de células ECL parietales y que contienen histamina que
producen ácido para inducir la secreción y la proliferación. El correlato clínico de la proliferación es la hipertrofia rugal
con prominentes pliegues gástricos. Debe sospecharse ZES en pacientes con esofagitis erosiva refractaria, úlceras
pépticas múltiples, úlceras en el duodeno o yeyuno distal, úlceras complicadas, úlceras recurrentes después de una
cirugía reductora de ácido, úlceras asociadas con diarrea y antecedentes familiares de MEN-1 o cualquiera de Las
endocrinopatías asociadas a MEN-1. 230Aproximadamente el 25% de los pacientes con ZES tienen MEN-1, un trastorno
autosómico dominante caracterizado por tumores endocrinos pancreáticos, adenomas hipofisarios e
hiperparatiroidismo; en este último, la hipercalcemia puede estimular aún más la secreción de ácido. La diarrea puede
ser un síntoma prominente, que ocurre en el 65% de los pacientes con ZES, y se debe al gran volumen de ácido, que
inactiva la lipasa pancreática y daña la mucosa de absorción del intestino delgado proximal.

El diagnóstico de gastrinoma incluye el radioinmunoensayo de gastrina sérica, la prueba de estimulación con secretina y,
más recientemente, la gammagrafía con receptor de somatostatina y la ecografía endoscópica. La base de la prueba de
la secretina es que normalmente, en el antro, las células de somatostatina restringen tónicamente la secreción de
gastrina de las células G. La secretina estimula la célula G directamente y, al mismo tiempo, inhibe la célula G
indirectamente al estimular la secreción de somatostatina; El efecto de este último domina, y la gastrina no es
estimulada. Debido a que el gastrinoma no contiene células de somatostatina acopladas funcionalmente, el efecto de la
secretina es únicamente la estimulación de la secreción de gastrina del tumor. 231 , 232 , 233Después de un ayuno nocturno,
se administran por vía intravenosa 0,4 μg / kg de secretina durante 1 minuto. Se obtienen dos valores de referencia y
luego se recoge la sangre a los 1, 2, 5, 10 y 30 minutos. Un aumento en la gastrina de más de 200 pg / ml sobre el valor
de preinyección indica ZES; más del 90% de los pacientes con ZES exhiben un aumento de gastrina a los 2 o 5
minutos. Casi todos los gastrinomas contienen receptores de somatostatina, y la gammagrafía de receptores de
somatostatina con [ 111 In-DPTA-Dphe1] -octreotida se considera el estudio de localización inicial de elección, con una
sensibilidad del 71% y una especificidad del 86% para tumores primarios y un 92% de detección de enfermedad
metastásica . 234 , 235

La gastrectomía total, inicialmente el tratamiento de elección para prevenir complicaciones potencialmente mortales, se
ha abandonado en favor de la terapia antisecretora y la resección quirúrgica selectiva del gastrinoma. Los H2RA
representaron la primera terapia médica viable para controlar la hipersecreción ácida. Desafortunadamente, se
requerían dosis cada vez mayores y la supresión ácida a menudo era inconsistente. En consecuencia, la enucleación del
gastrinoma o la vagotomía de células parietales a menudo se añadía para suprimir la secreción de ácido. El objetivo de la
terapia antisecretora es reducir la secreción de ácido a menos de 10 mEq / h (<5 mEq / h si el paciente se sometió a una
cirugía gástrica previa para reducir el ácido) según se mide 1 hora antes de la siguiente dosis. 230Hoy en día, los IBP son
las terapias antisecretoras de elección y pueden controlar la secreción de ácido y prevenir complicaciones en la mayoría
de los pacientes con ZES, aunque pueden ser necesarias dosis muy altas de medicamentos (por ejemplo, omeprazol 120
mg / día), especialmente en pacientes con HOM.

Seguridad de la supresión ácida

La supresión ácida sigue siendo la principal estrategia médica para tratar los trastornos ácido-pépticos. Durante décadas,
millones de pacientes han neutralizado o inhibido sus ácidos de manera efectiva y segura primero con antiácidos, luego
con H2RA y ahora con IBP. Debido a que los antiácidos rara vez se usan más como terapia primaria para los trastornos
relacionados con el ácido, sus efectos adversos, incluida la diarrea; estreñimiento; interferencia con la absorción de
drogas; y las alteraciones raras, metabólicas y de las bases ácidas son solo de importancia histórica. 6 , 237

Los ARH2 son generalmente bien tolerados y se observan efectos adversos en el 1,5% de los pacientes tratados, en
comparación con el 1,2% de los pacientes tratados con placebo. 181 Los efectos adversos raros incluyen confusión mental
(<0.2%), ginecomastia, nefritis intersticial (0.001%), interferencia en la absorción de fármacos que requieren un
ambiente ácido como ketoconazol e itraconazol e interacciones con el citocromo P450. Aunque la cimetidina es capaz de
inhibir la actividad catalítica de una o más enzimas del citocromo P450 (CYP1A2 y CYP2C19), las interacciones
farmacológicas clínicamente significativas son muy raras.

Los IBP son medicamentos seguros, pero se han expresado inquietudes con respecto a los posibles efectos adversos
relacionados con la hipergastrinemia, la hipersecreción ácida de rebote, la malabsorción, la infección y las interacciones
farmacológicas. Desde la introducción del omeprazol, existía la preocupación de que la hipergastrinemia inducida por el
IBP podría tener efectos adversos. En ratas, las células ECL, bajo la estimulación de la gastrina, evolucionan a través de
hiperplasia a displasia y eventualmente a tumores carcinoides. 84 , 238 , 239 Los humanos responden a una disminución del
ácido luminal con un aumento menor en la gastrina sérica que en las ratas y no desarrollan carcinoides gástricos a
menos que aparezcan gastritis atrófica severa (anemia perniciosa) o ZES asociada con MEN-1. 240 , 241Existe la posibilidad
de que la hipergastrinemia pueda ejercer efectos tróficos fuera del estómago e influir en el crecimiento de células
premalignas y malignas porque los receptores CCK 2 se han identificado en una variedad de tejidos, incluido el esófago
de Barrett, el estómago, el páncreas y el colon, así como en cánceres derivados. de estos y otros tejidos
(adenocarcinoma esofágico, adenocarcinoma gástrico, adenocarcinoma pancreático, tumores neuroendocrinos,
adenocarcinoma de colon, cáncer medular de tiroides, cáncer de pulmón de células pequeñas, leiomiosarcoma y cáncer
de ovario estromal). 242 , 243 , 244 , 245Aunque no hay pruebas convincentes de que la hipergastrinemia por sí misma induzca
una neoplasia, existe la posibilidad de que pueda acelerar el crecimiento y la invasividad de los cánceres que albergan a
sus receptores. 70 , 246 , 247 , 248 , 249

En los seres humanos, hay una hipersecreción de rebote prolongada en individuos HP negativos después de la
interrupción de un PPI, con aumentos tanto en la producción de ácido basal como en la máxima. 163 , 165 , 250 El fenómeno
ocurre después de un tratamiento de tan solo 2 meses y dura al menos 2 meses después de que se interrumpe el IBP. Se
cree que la fisiopatología se debe al efecto trófico ejercido por la gastrina sobre las células ECL que contienen histamina,
lo que lleva a su hiperplasia e hipertrofia. 83 , 251 , 252 La razón por la que el fenómeno no se produce en individuos HP
positivos puede deberse al hecho de que tanto la HP como las citoquinas inducidas por el infiltrado inflamatorio inhiben
la secreción de ácido y, por lo tanto, enmascaran el rebote.148 , 149 , 151 , 154 , 156 La relevancia clínica de la hipersecreción
de rebote es que los pacientes pueden volverse fisiológicamente adictos a los IBP. Es decir, el aumento de la secreción
de ácido después de la interrupción de los IBP puede inducir o exacerbar trastornos ácido pépticos como la ERGE y la
dispepsia, lo que hace que los pacientes reanuden el tratamiento antisecretor. Una forma de evitar que esto suceda
podría ser, en lugar de una interrupción brusca, reducir el PPI y cambiar a dosis reducidas de H2RA durante un período
de 2 meses.

La hipoclorhidria crónica inducida por los IBP podría interferir con la absorción de nutrientes como la vitamina B-12, el
hierro y el calcio. Varios informes indican que el uso crónico de los IBP puede resultar en niveles bajos de vitamina B-12,
probablemente al impedir la liberación de B-12 de los alimentos inducida por el ácido. La cantidad diaria recomendada
de B-12 es de 2 μg / día, y las reservas corporales totales son de 2,5 mg. La deficiencia de vitamina B-12 debido a los IBP
es rara, probablemente porque la secreción de ácido no está completamente inhibida y el cuerpo tiene reservas
relativamente grandes. 253 , 254 , 255

Se cree que el ácido facilita la absorción de hierro en la dieta. La exposición al ácido libera el hierro hemo de su
apoproteína y convierte el hierro no hemo, que se encuentra en gran parte en forma de hidróxido férrico, en la forma
ferrosa absorbible. Los IBP se han utilizado para disminuir la absorción de hierro en pacientes con hemocromatosis
hereditaria. 256 A pesar del hecho de que el hierro medicinal está en forma ferrosa, hay un solo informe de 2 pacientes
en los que la deficiencia de hierro no respondió al tratamiento hasta que se suspendieron los IBP. 257

En un estudio reciente basado en la población, la terapia a largo plazo con IBP se implicó como causa de fracturas de
cadera en mujeres mayores. 258 Aunque el riesgo relativo de fracturas aumentó con la dosis y la duración de la supresión
ácida, el riesgo absoluto de fracturas se mantuvo muy bajo. La base de esto no se conoce, pero puede implicar una
interferencia con la absorción de calcio o el metabolismo óseo. 259 Este hallazgo requiere confirmación antes de que se
recomiende a los pacientes que reciben beneficios de los IBP que los detengan.

El ácido gástrico protege contra el sobrecrecimiento bacteriano y la infección entérica. 260 , 261 , 262 , 263 Dos estudios
epidemiológicos recientes han implicado a los IBP como un factor de riesgo para el desarrollo de la comunidad, así como
a la enfermedad asociada con Clostridium difficile adquirida en el hospital . 264 , 265 por ingerir C. difficilelas esporas no
son susceptibles a la destrucción por el ácido, estos hallazgos pueden no representar causa y efecto verdaderos. Es
probable que el hallazgo se haya visto confundido por el hecho de que los pacientes que recibieron IBP tenían más
probabilidades de estar más enfermos y más susceptibles a la infección cuando estaban expuestos a los antibióticos. Un
argumento similar puede ser avanzado para la asociación entre los medicamentos supresores de ácido y la neumonía
adquirida en la comunidad. 266 , 267 En estos estudios, los factores de confusión como la enfermedad pulmonar
concomitante y la ERGE grave, que podrían predisponer a la neumonía, no se controlaron.

Todos los IBP son metabolizados por la familia de enzimas del citocromo P450. Hubo cierta preocupación de que el
omeprazol y otros IBP, a través de la inhibición de ciertas enzimas del citocromo P450, podrían aumentar la vida media
de ciertos medicamentos como la teofilina, la fenitoína, el diazepam y la warfarina. 268 , 269 , 270 Debido a que los IBP se
encuentran en el torrente sanguíneo durante un tiempo relativamente corto (vida media plasmática, aproximadamente
1 hora) y son inhibidores relativamente débiles del citocromo P450, las interacciones farmacológicas clínicamente
relevantes son extremadamente raras (<0,1 por millón de paquetes ) y no constituyen un riesgo clínico importante. 271
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Seguridad de la supresión ácida
La supresión ácida sigue siendo la principal estrategia médica para tratar los trastornos ácido-pépticos. Durante décadas,
millones de pacientes han neutralizado o inhibido sus ácidos de manera efectiva y segura primero con antiácidos, luego
con H2RA y ahora con IBP. Debido a que los antiácidos rara vez se usan más como terapia primaria para los trastornos
relacionados con el ácido, sus efectos adversos, incluida la diarrea; estreñimiento; interferencia con la absorción de
drogas; y las alteraciones raras, metabólicas y de las bases ácidas son solo de importancia histórica. 6 , 237

Los ARH2 son generalmente bien tolerados y se observan efectos adversos en el 1,5% de los pacientes tratados, en
comparación con el 1,2% de los pacientes tratados con placebo. 181 Los efectos adversos raros incluyen confusión mental
(<0.2%), ginecomastia, nefritis intersticial (0.001%), interferencia en la absorción de fármacos que requieren un
ambiente ácido como ketoconazol e itraconazol e interacciones con el citocromo P450. Aunque la cimetidina es capaz de
inhibir la actividad catalítica de una o más enzimas del citocromo P450 (CYP1A2 y CYP2C19), las interacciones
farmacológicas clínicamente significativas son muy raras.

Los IBP son medicamentos seguros, pero se han expresado inquietudes con respecto a los posibles efectos adversos
relacionados con la hipergastrinemia, la hipersecreción ácida de rebote, la malabsorción, la infección y las interacciones
farmacológicas. Desde la introducción del omeprazol, existía la preocupación de que la hipergastrinemia inducida por el
IBP podría tener efectos adversos. En ratas, las células ECL, bajo la estimulación de la gastrina, evolucionan a través de
hiperplasia a displasia y eventualmente a tumores carcinoides. 84 , 238 , 239 Los humanos responden a una disminución del
ácido luminal con un aumento menor en la gastrina sérica que en las ratas y no desarrollan carcinoides gástricos a
menos que aparezcan gastritis atrófica severa (anemia perniciosa) o ZES asociada con MEN-1. 240 , 241Existe la posibilidad
de que la hipergastrinemia pueda ejercer efectos tróficos fuera del estómago e influir en el crecimiento de células
premalignas y malignas porque los receptores CCK 2 se han identificado en una variedad de tejidos, incluido el esófago
de Barrett, el estómago, el páncreas y el colon, así como en cánceres derivados. de estos y otros tejidos
(adenocarcinoma esofágico, adenocarcinoma gástrico, adenocarcinoma pancreático, tumores neuroendocrinos,
adenocarcinoma de colon, cáncer medular de tiroides, cáncer de pulmón de células pequeñas, leiomiosarcoma y cáncer
de ovario estromal). 242 , 243 , 244 , 245Aunque no hay pruebas convincentes de que la hipergastrinemia por sí misma induzca
una neoplasia, existe la posibilidad de que pueda acelerar el crecimiento y la invasividad de los cánceres que albergan a
sus receptores. 70 , 246 , 247 , 248 , 249

En los seres humanos, hay una hipersecreción de rebote prolongada en individuos HP negativos después de la
interrupción de un PPI, con aumentos tanto en la producción de ácido basal como en la máxima. 163 , 165 , 250 El fenómeno
ocurre después de un tratamiento de tan solo 2 meses y dura al menos 2 meses después de que se interrumpe el IBP. Se
cree que la fisiopatología se debe al efecto trófico ejercido por la gastrina sobre las células ECL que contienen histamina,
lo que lleva a su hiperplasia e hipertrofia. 83 , 251 , 252 La razón por la que el fenómeno no se produce en individuos HP
positivos puede deberse al hecho de que tanto la HP como las citoquinas inducidas por el infiltrado inflamatorio inhiben
la secreción de ácido y, por lo tanto, enmascaran el rebote.148 , 149 , 151 , 154 , 156 La relevancia clínica de la hipersecreción
de rebote es que los pacientes pueden volverse fisiológicamente adictos a los IBP. Es decir, el aumento de la secreción
de ácido después de la interrupción de los IBP puede inducir o exacerbar trastornos ácido pépticos como la ERGE y la
dispepsia, lo que hace que los pacientes reanuden el tratamiento antisecretor. Una forma de evitar que esto suceda
podría ser, en lugar de una interrupción brusca, reducir el PPI y cambiar a dosis reducidas de H2RA durante un período
de 2 meses.

La hipoclorhidria crónica inducida por los IBP podría interferir con la absorción de nutrientes como la vitamina B-12, el
hierro y el calcio. Varios informes indican que el uso crónico de los IBP puede resultar en niveles bajos de vitamina B-12,
probablemente al impedir la liberación de B-12 de los alimentos inducida por el ácido. La cantidad diaria recomendada
de B-12 es de 2 μg / día, y las reservas corporales totales son de 2,5 mg. La deficiencia de vitamina B-12 debido a los IBP
es rara, probablemente porque la secreción de ácido no está completamente inhibida y el cuerpo tiene reservas
relativamente grandes. 253 , 254 , 255

Se cree que el ácido facilita la absorción de hierro en la dieta. La exposición al ácido libera el hierro hemo de su
apoproteína y convierte el hierro no hemo, que se encuentra en gran parte en forma de hidróxido férrico, en la forma
ferrosa absorbible. Los IBP se han utilizado para disminuir la absorción de hierro en pacientes con hemocromatosis
hereditaria. 256 A pesar del hecho de que el hierro medicinal está en forma ferrosa, hay un solo informe de 2 pacientes
en los que la deficiencia de hierro no respondió al tratamiento hasta que se suspendieron los IBP. 257
En un estudio reciente basado en la población, la terapia a largo plazo con IBP se implicó como causa de fracturas de
cadera en mujeres mayores. 258 Aunque el riesgo relativo de fracturas aumentó con la dosis y la duración de la supresión
ácida, el riesgo absoluto de fracturas se mantuvo muy bajo. La base de esto no se conoce, pero puede implicar una
interferencia con la absorción de calcio o el metabolismo óseo. 259 Este hallazgo requiere confirmación antes de que se
recomiende a los pacientes que reciben beneficios de los IBP que los detengan.

El ácido gástrico protege contra el sobrecrecimiento bacteriano y la infección entérica. 260 , 261 , 262 , 263 Dos estudios
epidemiológicos recientes han implicado a los IBP como un factor de riesgo para el desarrollo de la comunidad, así como
a la enfermedad asociada con Clostridium difficile adquirida en el hospital . 264 , 265 por ingerir C. difficilelas esporas no
son susceptibles a la destrucción por el ácido, estos hallazgos pueden no representar causa y efecto verdaderos. Es
probable que el hallazgo se haya visto confundido por el hecho de que los pacientes que recibieron IBP tenían más
probabilidades de estar más enfermos y más susceptibles a la infección cuando estaban expuestos a los antibióticos. Un
argumento similar puede ser avanzado para la asociación entre los medicamentos supresores de ácido y la neumonía
adquirida en la comunidad. 266 , 267 En estos estudios, los factores de confusión como la enfermedad pulmonar
concomitante y la ERGE grave, que podrían predisponer a la neumonía, no se controlaron.

Todos los IBP son metabolizados por la familia de enzimas del citocromo P450. Hubo cierta preocupación de que el
omeprazol y otros IBP, a través de la inhibición de ciertas enzimas del citocromo P450, podrían aumentar la vida media
de ciertos medicamentos como la teofilina, la fenitoína, el diazepam y la warfarina. 268 , 269 , 270 Debido a que los IBP se
encuentran en el torrente sanguíneo durante un tiempo relativamente corto (vida media plasmática, aproximadamente
1 hora) y son inhibidores relativamente débiles del citocromo P450, las interacciones farmacológicas clínicamente
relevantes son extremadamente raras (<0,1 por millón de paquetes ) y no constituyen un riesgo clínico importante.