Anda di halaman 1dari 24

El sistema complementario: una presa

de Trypanosoma cruzi

Trypanosoma cruzi es un parásito protozoario conocido por causar la enfermedad de


Chagas (EC), una enfermedad desatendida que afecta a alrededor de 6 a 8 millones de
personas en todo el mundo. Originalmente, el CD se encontraba principalmente en
América Latina, pero más recientemente, se ha propagado a países de América del Norte,
Asia y Europa debido a la migración internacional de las áreas endémicas. Por lo tanto, en
la actualidad el CD representa una importante preocupación de la salud pública
mundial. La mayoría de los individuos que están infectados por T. cruzi pueden
permanecer en forma asintomática durante toda la vida, pero hasta el 40% de ellos
desarrollará cardiomiopatía, mega síndromes digestivos o ambos. La interacción entre
el T. cruzi.Las formas infecciosas y los factores inmunes relacionados con el huésped
representan un punto clave para una mejor comprensión de la fisiopatología de la EC. En
este contexto, se demostró que el complemento, como una de las primeras líneas de
defensa del huésped contra la infección, desempeña un papel importante en el
reconocimiento de T. cruzi.Trypomastigotes metacíclicos y en el control de la invasión de
parásitos. El complemento consta de al menos 35 o más proteínas plasmáticas y
receptores / reguladores de la superficie celular, que pueden activarse por tres vías:
clásica (CP), lectina (LP) y alternativa (AP). El CP y el LP se inician principalmente por
complejos inmunes o patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP),
respectivamente, mientras que el AP se activa espontáneamente por hidrólisis de C3. Una
vez activadas, se generan varias funciones relevantes del complemento que incluyen la
opsonización y la fagocitosis de partículas o microorganismos y la lisis celular. Un paso
importante durante el T. cruzi.la infección es cuando los tripomastigotes intracelulares se
liberan al torrente sanguíneo, donde pueden ser blanco por complemento. Sin embargo, el
parásito usa una secuencia de eventos para escapar de la lisis mediada por el
complemento. De hecho, se sabe que varias moléculas de T. cruzi interfieren en el inicio
de las tres vías y en el ensamblaje de la convertasa C3, un paso clave en la activación del
complemento. Además, T. cruzi promueve la secreción de vesículas derivadas de la
membrana plasmática de las células huésped, lo que impide la actividad de la C3b2a
convertasa y, por lo tanto, puede dificultar el complemento. En esta revisión, nuestro
objetivo es presentar una descripción general de las estrategias utilizadas por T.
cruzi para evitar la activación del complemento y, en consecuencia, sus efectos
biológicos.

Introducción
Trypanosoma cruzi es un parásito hemoflagelado del orden Kinetoplastida y la familia

Trypanosomatidae ( Levine et al., 1980 ) que causa la EC. El parásito presenta complejos

mecanismos de vigilancia en el huésped mamífero y ejerce una influencia directa en el curso del

CD ( Watanabe Costa et al., 2016 ). El CD es responsable de una morbimortalidad más expresiva

que cualquier otra enfermedad parasitaria ( Organización Mundial de la Salud [OMS],

2010 ; Bonney, 2014 ), lo que genera una carga anual global de $ 627.5 millones en costos de

atención médica ( Lee et al., 2013 ). Se estima que entre 6 y 8 millones de personas están

infectadas con T. cruzi de 21 países de América Latina ( Stanaway y Roth, 2015), donde 25

millones de personas viven en riesgo de contraer la enfermedad ( Pereira y Navarro,

2013 ; Organización Mundial de la Salud [OMS], 2015 ). Además, debido a la migración humana

generalizada desde áreas endémicas de CD, la enfermedad se ha convertido en un problema de

salud mundial emergente, que afecta a varios países de Europa ( Organización Mundial de la

Salud [OMS], 2009 ; Navarro et al., 2012 ; Centro Europeo para la Enfermedad Prevención y

control [ECDC], 2014 ), Estados Unidos ( Berna y Montgomery, 2009 ) y Japón ( Schmunis, 2007 ),

donde la transmisión se produce principalmente a través de transfusiones de sangre, trasplantes

de órganos o por vía congénita ( Singh y Sehgal, 2010). ).

Aunque la mayoría de las personas infectadas por T. cruzi permanecen asintomáticas durante toda

su vida, la interacción parásito-huésped parece ser crucial para el desarrollo de la enfermedad y la

gravedad de las formas sintomáticas crónicas. En este contexto, el sistema del complemento

desempeña un papel importante como primera línea de defensa inmune del huésped que

promueve el reconocimiento, la opsonización y la lisis directa de patógenos invasores. Sin

embargo, durante la infección por T. cruzi en humanos, la activación del complemento puede

presentar un doble papel tanto en la fase aguda como en la crónica de la EC, siendo inicialmente

crucial para controlar la parasitemia, pero más adelante en la fase crónica que contribuye al

desarrollo o la gravedad de Las formas sintomáticas debido a su efecto proinflamatorio ( Boldt et

al., 2011 ;Weitzel et al., 2012 ; Luz et al., 2013 , 2016 ). Teniendo en cuenta que la activación del

complemento por parte de la lectina, clásica y AP conduce a una cascada proteolítica y, en última
instancia, a un poderoso efecto lítico, este sistema es un objetivo especial para las estrategias de

evasión utilizadas por los microbios para garantizar el éxito de la infección y posiblemente la

progresión a una enfermedad crónica. ( Lambris et al., 2008 ). De hecho, T. cruzi muestra una

gama de diferentes estrategias para evitar los efectos nocivos de la cascada proteolítica del

complemento, que permite la supervivencia y el desarrollo de la EC por parte del parásito. Por lo

tanto, revisamos aquí información publicada sobre T. cruzi-Proteínas derivadas que están

involucradas en la evasión del complemento que son críticas para el éxito de la infección y la

progresión de la enfermedad.

Trypanosoma cruzi y enfermedad de Chagas


Ciclo de vida de T. cruzi
La infección por Trypanosoma cruzi ocurre predominantemente a través de la transmisión vectorial

por los insectos triatominos de los géneros Triatoma, Rhodnius y Panstrongylus.Estos insectos

chupan la sangre de vertebrados infectados con tripomastigotes, y esto inicia el ciclo de vida del

parásito. Una vez ingerido por el vector insecto, los tripomastigotes se transforman en el intestino

medio anterior en formas de esferomastigoto o epimastigote. Los epimastigotes se multiplican en el

intestino medio y se adhieren a las membranas perimicrovilares de las células intestinales

triatominas. En la región más posterior del intestino del vector y en el recto, muchos epimastigotes

se desprenden de la superficie intestinal y se convierten en tripomastigotes metacíclicos

infecciosos, que luego se liberan con heces y orina durante las comidas de sangre. Sin embargo,

los tripomastigotes metacíclicos no pueden penetrar en la piel intacta del huésped y entrar a través

del roce o rasguño de la herida por mordedura, o a través de las superficies permeables de la

mucosa o la conjuntiva en el sitio de inoculación.Souza et al., 2010 ; Nogueira et al.,

2015). Posteriormente, el parásito promueve la lisis enzimática de la membrana de la vacuola,

diferenciando en amastigotes intracelulares, que después de nueve ciclos de división binaria se

convierten en tripomastigotes que finalmente se liberan en la circulación como tripomastigotes del

torrente sanguíneo ( Dvorak y Hyde, 1973 ; Dvorak y Howe, 1976 ). Estos infectan nuevas células o

son absorbidos por un nuevo insecto vector durante una comida de sangre, repitiendo el ciclo del

parásito.

Una vez en el torrente sanguíneo de un huésped mamífero, T. cruzi puede infectar varios tipos de

células de una variedad de tejidos, extendiéndose así a nuevos sitios de infección donde se
diferencian en amastigotes intracelulares ( Watanabe Costa et al., 2016 ) (Figura 1 ). Además de la

transmisión vectorial, el T. cruzi también puede transmitirse por transfusión de sangre, trasplante

de órganos, transplacentamente, ingestión de alimentos o bebidas contaminados, o por exposición

accidental; sin embargo, los mecanismos fisiopatológicos de tales transmisiones aún no están

claros.

La enfermedad de Chagas
Varias manifestaciones clínicas pueden resultar en humanos de infección por T. cruzi . Esto se

inicia con una fase aguda que dura aproximadamente 2 meses caracterizada por una alta

parasitemia. En esta etapa, el diagnóstico se puede lograr mediante la visualización directa del

parásito en la sangre y mediante la detección de anticuerpos IgG contra antígenos de T.

cruzi . Aunque la mayoría de los casos agudos son oligosintomáticos o asintomáticos, las

manifestaciones dermatológicas iniciales que resultan en una lesión en la piel (chagoma), edema

de los párpados y conjuntivitis (signo de Romaña), o erupción morbiliforme generalizada

(esquizotripanidas) pueden estar presentes ( Nunes y otros, 2013).). Otros síntomas pueden incluir

anorexia, fiebre, dolor de cabeza, disnea, dolor abdominal, tos, hepatoesplenomegalia, erupción

cutánea, nódulos dolorosos, hinchazón generalizada del cuerpo y miocarditis ( Hidron et al.,

2010 ; Malik et al., 2015 ).

Después de la fase aguda, la mayoría de las personas infectadas entran en una forma

indeterminada asintomática prolongada de la enfermedad crónica y nunca desarrollarán síntomas

relacionados con Chagas. Sin embargo, después de 10 a 30 años de infección, aproximadamente

30 a 40% de las personas con infección crónica presentarán algunas manifestaciones clínicas

como cardiomiopatía (20 a 30%), compromiso digestivo (10 a 15%) o ambos (1 a 5%) ( Rassi y

Marin-Neto, 2010 ). La cardiomiopatía crónica representa la manifestación más grave y

potencialmente mortal de la EC humana, que va desde anomalías asintomáticas del

electrocardiograma hasta insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias y / o eventos

tromboembólicos ( Biolo et al., 2010) que se asocian con alta morbilidad y mortalidad. De hecho, la

mortalidad relacionada con la EC se debe generalmente a la participación cardiovascular, con

aproximadamente 12,000 muertes cada año ( Salvatella et al., 2013 ), donde la muerte súbita
representa alrededor del 60%, la insuficiencia cardíaca 25-30% y el ictus 10-15%. ( Rassi et al.,

2001 ).

Los enfoques estándar para el diagnóstico de EC en la fase crónica requieren al menos dos

pruebas serológicas diferentes, generalmente utilizando ELISA e IFA ( Bern et al., 2007 ). Además,

la amplificación del ADN del parásito por PCR puede emplearse en algunos casos inciertos

( Schijman et al., 2011 ) (Figura 2 ).

FIGURA 1

FIGURA 1. Ciclo de vida de Trypanosoma cruzi .La transmisión es iniciada por insectos vectores

que defecan después de una comida de sangre y liberan tripomastigotes metacíclicos cerca de la

herida de la mordedura. Esta etapa infectiva se caracteriza por la invasión de las células huésped

por los tripomastigotes que forman la vacuola parasitófora, de la que posteriormente se escapan,

se diferencian en amastigotes y se replican en el citosol. Luego, los amastigotes se dividen, se

diferencian en tripomastigotes y, al romperse la célula, propagan la infección a los tejidos. Los

tripomastigotes alcanzan el torrente sanguíneo, donde eventualmente son absorbidos por el

insecto vector o infectan nuevas células. En los insectos triatominos, los tripomastigotes se
diferencian en esferomastigotes convirtiéndose inicialmente en epimastigotes cortos (registro

medio). Después de la migración al intestino del error.

El sistema de complemento
El sistema del complemento constituye un componente clave de la inmunidad innata con un papel

importante en la primera línea de defensa contra los microbios invasores. Comprende más de 35

proteínas reguladoras y receptoras de plasma y membrana celular que se activan principalmente

por tres vías: lectina (LP), clásica (CP) y alternativa (AP), lo que da como resultado importantes

respuestas biológicas como inflamación, fagocitosis y lisis. de patógenos ( Ricklin et al.,

2010 ). Dias da Silva y Lepow (1967)demostraron por primera vez la activación del complemento y

su potente respuesta inflamatoria a través de la producción de moléculas con

actividad anafilatoxina.. El papel funcional en la permeabilidad vascular, la liberación de histamina

de los mastocitos y la contracción del músculo liso de las anafilatoxinas (C4a, C3a y C5a) se

informó posteriormente ( Dias da Silva y Lepow, 1967 ; Dias da Silva et al., 1967 ; Cochrane y

Müller-Eberhard, 1968 ). Además de la respuesta inflamatoria, el complemento también

desempeña un papel importante en la solubilización y eliminación de los complejos inmunes

circulantes para evitar su deposición, lo que podría resultar en lesiones tisulares ( Miller y

Nussenzweig, 1974 ). Además, el sistema del complemento vincula las respuestas innatas y

adquiridas a través de la activación de los linfocitos B y la síntesis de inmunoglobulinas ( Walport,

2001 ; Ricklin et al., 2010)., 2016). Además, el complemento participa en la opsonización de las

células apoptóticas que contribuyen a su fagocitosis y eliminación de la circulación ( Flierman y

Daha, 2007 ).

El complemento se activa principalmente por tres vías, LP, CP y AP, que conducen a la generación

de moléculas efectoras, la autoamplificación y la inducción de señalización inmune ( Ricklin et al.,

2010 ). El LP puede activarse a través de la unión de PRM, como MBL, ficolinas (Ficolin-1 [o M-

ficolin], Ficolin-2 [o L-ficolin] y Ficolin-3 [o H-ficolin]) y CL -K1, a PAMP en la superficie del patógeno

( Beltrame et al., 2015 ). Mientras que los dominios de reconocimiento de carbohidratos en la

molécula de MBL se unen a los restos de azúcar en la superficie del patógeno (como D -manosa,

glucosa, L- fucosa y GlcNAc) ( Weis et al., 1992), las tres ficolinas humanas se unen a PAMP por
los dominios de reconocimiento tipo fibrinógeno y exhiben diferencias en sus especificidades de

unión ( Gout et al., 2010 ). Por ejemplo, Ficolin-1 reconoce compuestos N- acetilados (como

GlcNAc y N -acetilgalactosamina [GalNAc]) ( Frederiksen et al., 2005 ), O- acetilados y compuestos

de glicano que contienen ácido siálico ( Gout et al., 2010 ). Ficolin-2 también

reconoce compuestos N- acetilados y cepas de bacterias encapsuladas ( Frederiksen et al.,

2005 ; Gout et al., 2010 ), mientras que Ficolin-3 se une a GalNAc, GlcNAc, D-fucosa como mono /

oligosacáridos y lipopolisacáridos (Sugimoto et al., 1998 ). Además, CL-K1 detecta productos

derivados de microbios que contienen manosa y fucosa ( Keshi et al., 2006 ). Tras la unión de

MBL, ficolinas o CL-K1 a PAMP, el LP se inicia mediante la activación de MASP-1 y MASP-2 que

dan como resultado formas activas ( Kjaer et al., 2013 ) que escinden C4 en C4a y C4b, y C2 en

C2a y C2b, que culmina con la formación de la LP C3 convertase (C4b2a) y C5 convertase

(C4bC2aC3b) ( Walport, 2001 ; Ricklin et al., 2010 ; Merle et al., 2015).

La activación de la PC depende principalmente de la interacción de C1 con los complejos antígeno-

anticuerpo o, alternativamente, mediante PAMPs (lipopolisacáridos y porinas de bacterias

gramnegativas), fosfolípidos, células apoptóticas (fosfatidilserina) o pentraxinas (proteína C-

reactiva y pentraxina 3). ), entre otros ( Alberti et al., 1993 ; Kishore et al., 2004 ). El complejo C1

está formado por una molécula C1q y dos moléculas cada una de C1r y C1s (C1qC1r2C1s2). C1q

inicia la activación del CP al unirse a los dominios Fc de CH3 o CH2 de IgM e IgG,

respectivamente, induciendo un cambio conformacional en C1q. Esto conduce a la activación de

C1r y C1s, y serina proteasas que escinden C4 y C2 ( Lörincz et al., 2000).), formando las

convertasas CP C3 y C5 (C4b2a y C4bC2aC3b), similares a las generadas en el LP ( Ricklin et al.,

2010 ).

La activación del AP comienza con la hidrólisis espontánea del enlace tiol-éster en la cadena α C3

que genera C3 (H2O). Esta molécula exhibe un sitio reactivo para la proteína plasmática FB,

formando el complejo C3 (H2O) B. En esta condición, FB puede dividirse por FD en Ba y Bb. El

fragmento Bb permanece unido a C3 (H2O), formando la primera convertasa C3 de AP (C3 (H2O)

Bb), que ahora muestra actividad de serina proteasa dividiendo más moléculas C3 en C3a y

C3b. Al igual que C3 (H2O), C3b exhibe sitios reactivos para la unión de FB permitiendo su

escisión por FD, lo que resulta en la segunda convertasa C3 de esta ruta, C3bBb. Además, C3 se
une a C3bBb formando C3bBbC3b, un complejo con actividad de convertasa C5 ( Walport,

2001 ; Ricklin et al., 2010 ).

Una vez que se activan las tres vías, las convertasas C5 formadas por CP / LP (C4b2a3b) y AP

(C3bBb3b) escinden C5 en C5a y C5b. El fragmento C5b se une a C6, formando un complejo

estable C5b6, que recluta a C7 dando como resultado un complejo hidrofóbico que se dirige a las

membranas celulares (mC5b-7). Después de que C8 se incorpore a mC5b-7, el complejo C5b678

se inserta en la membrana celular. Luego, 12–18 copias de la molécula C9 se polimerizan

formando el MAC. Esta estructura de anillo formador de poros (C5b678 (9) n) se inserta en la

célula como un canal transmembrana, favoreciendo el desequilibrio iónico y un aumento en el

volumen intracelular que conduce a la ruptura de la célula de la membrana ( Kondos et al., 2010 ).

Dado que la activación indeseable del complemento puede conducir a inflamación y daño tisular,

se requiere un sistema efectivo y preciso de moléculas reguladoras para el mantenimiento de su

homeostasis. En este contexto, una variedad de proteínas inhibitorias unidas a la membrana (como

CR1, CD59, CD46 y DAF o CD55) regulan a la baja la activación local del complemento,

protegiendo las células huésped de la lisis no deseada del complemento ( Carroll y Sim,

2011 ; Noris y Remuzzi, 2013 ). Además, varias proteínas reguladoras del plasma (como Factor H,

Factor I, C1-INH, C4BP y vitronectina) controlan los componentes y complejos del complemento

activado solubles ( Carroll y Sim, 2011 ; Noris y Remuzzi, 2013). En general, la activación excesiva

o defectuosa del complemento puede estar implicada en la patogenia de algunas afecciones,

incluidas las enfermedades autoinmunes, inflamatorias crónicas e infecciosas ( Ricklin y Lambris,

2013 ).
FIGURA 2

FIGURA 2. Curso natural de infección humana por T. cruzi . La transmisión de T. cruzipuede

ocurrir por (1) vectorial (2) transfusión de sangre o trasplante de órganos, (3) vía oral o (4) vías

congénitas. El período de incubación dura de 5 a 10 días después de la contaminación humana

con T. cruzi de triatominos, a lo que sigue la fase aguda de la enfermedad de Chagas que dura de

4 a 8 semanas. Esta fase se caracteriza por trypomastigotes circulantes, que pueden visualizarse

en la sangre y en IgM anti- T. cruzi.Los anticuerpos pueden detectarse después de 10 días de

infección. La mayoría de los pacientes tienen síntomas inespecíficos, como fiebre y anorexia, o son

asintomáticos, y pueden desarrollar inflamación e hinchazón en el sitio de inoculación en la piel o la

conjuntiva, caracterizando el chagoma y la señal de Romaña, respectivamente. La fase crónica

comienza una vez que la parasitemia cae por debajo de los niveles detectables por microscopía,

generalmente de 4 a 8 semanas después del inicio de la infección, y por lo tanto, el diagnóstico se

basa en la detección de anti- T. cruziAnticuerpos IgG o pruebas moleculares. En esta fase, la

mayoría de las personas infectadas entran en una forma asintomática prolongada conocida como

forma indeterminada y nunca desarrollarán síntomas relacionados con Chagas. Sin embargo,

después de 10 a 30 años, alrededor del 30 a 40% de las personas con infección crónica

presentarán algunas manifestaciones clínicas, incluidas las quejas cardíacas, digestivas o

cardiodigestivas.
Complemento de Activación por T. cruzi
La interacción del complemento con T. cruzi es un paso principal en la respuesta inmune inmediata

del huésped contra el parásito. Sin embargo, es importante tener en cuenta que esta interacción

depende de las formas evolutivas del parásito. Los estudios experimentales mostraron que el

complemento se puede activar con amastigote ( Iida et al., 1989 ), epimastigote ( Nogueira et al.,

1975 ) y formas de tripomastigote ( Kipnis et al., 1985 ), pero solo las formas de epimastigote no

infecciosas son susceptibles para complementar la lisis. Sin embargo, algunas cepas de

tripomastigotes metacíclicos han demostrado ser susceptibles a la muerte in vitro mediada por el

complemento ( Cestari y Ramírez, 2010).). Los epimastigotes pueden ser reconocidos por MBL,

ficolinas, C3 y C1q, pero los ensayos de deposición de C3b y C4b revelaron que la activación del

complemento ocurrió principalmente por el LP y AP en sueros no inmunes ( Cestari y Ramirez,

2010 ). El CP también puede activarse mediante la unión de anticuerpos específicos a la superficie

del epimastigote ( Nogueira et al., 1975 ). Como se mostró anteriormente, la AP puede ser activada

por la hidrólisis espontánea de C3; C3b se deposita en la superficie del epimastigote que soporta la

formación eficiente de la convertasa AP C3 ( Joiner et al., 1986).). Dado que todas las vías se

activan y se forman las convertasas C3, C3 se escinde en C3a y C3b con moléculas de C3b

adicionales que se unen a las convertasas C3, formando convertasas C5, que a su vez escinde C5

en C5a y C5b. Luego, C5b recluta a C6, C7 y C8 formando un complejo C5b-8, donde las

moléculas C9 se polimerizan formando el MAC que induce la lisis de los epimastigotes

(Figura 3 ). Abrahamsohn y Dias da Silva (1977) demostraron que los epimastigotes tratados con

suero inmune específico en presencia de linfocitos esplénicos también pueden eliminarse in

vitro mediante citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos.

Durante el ciclo de diferenciación de formas no infecciosas / complementarias susceptibles a

resistencias infecciosas / complementarias, los tripomastigotes adquieren la capacidad de eludir la

lisis del complemento mediante moléculas de TcCRT, TcCRP, TcCRIT, gp58 / 68 y T-DAF. En las

primeras etapas de la infección por T. cruzi (segundos después de la infección), el LP y la AP

pueden activar inicialmente el complemento, ya que ambas vías no dependen de una respuesta de

anticuerpos específica ( Cestari et al., 2013 ). Por lo tanto, los tripomastigotes pueden dirigirse

inmediatamente por complemento después de acceder al torrente sanguíneo del huésped. Una
amplia gama de carbohidratos (como GalNAc y GlcNAc) anclados por glicosilfosfatidilinositol en el

prospecto externo de la membrana plasmática de T. cruzi ( Lederkremer y Bertello, 2001 ;Buscaglia

et al., 2006 ) pueden ser reconocidas por moléculas sensoras PAMP, como MBL y ficolinas

( Cestari et al., 2009 ; Cestari y Ramirez, 2010 ) que conducen a la activación de MASP. Luego, la

serina proteasa MASP-2 escinde C2 y C4 generando la formación de la convertasa de LP C3 que

activa C3 para formar C3b, contribuyendo al bucle de amplificación AP con activación simultánea

de LP y AP ( Ricklin et al., 2010 ; Cestari et al., 2013 ). Además, la activación de la AP también

puede tener lugar de forma espontánea por hidrólisis de C3, lo que conduce a la generación de la

convertasa de C3 y la escisión de C3. Sin embargo, la deposición de C3b sobre tripomastigotes

puede contribuir a la internalización de T. cruzi por CR1 (van Lookeren et al., 2007 ). Tanto LP

como AP pueden activarse continuamente, no solo en las primeras etapas de la infección por T.

cruzi , sino también durante el curso de la CD crónica ( Lidani et al., 2015 ). En una etapa posterior

de la infección por T. cruzi (días después de la infección), el CP se activa cuando se producen

anticuerpos IgM e IgG específicos contra trypomastigote que permiten la unión de C1q y la

activación de las serina proteasas C1r y C1s que escinden C4 y C2 formando la CP C3

convertase. Aunque durante T. cruziel complemento de la infección se activa por estas tres vías, el

proceso se interrumpe a nivel de la convertasa C3 por proteínas reguladoras del complemento

derivadas de los tripomastigotes que causan la anulación de la vía terminal y la formación de

MAC. Esta evasión de la lisis del complemento permite la invasión de células tripomastigotes y la

diseminación del tejido que conduce la infección hacia una enfermedad crónica.

Complemento estrategias de evasión utilizadas por T. cruzi


El éxito de la infección por T. cruzi depende de una serie de mecanismos complejos que permiten

al parásito evadir la respuesta inmune del huésped. De hecho, T. cruzi emplea una variedad de

estrategias para escapar de los efectos de la inmunidad tanto innata como adaptativa. Un paso

crucial ocurre durante los primeros segundos de infección cuando Trypomastigotes necesita evitar

el ataque lítico dañino del complemento ( Sacks y Sher, 2002). Durante la diferenciación del

epimastigote al trypomastigote metacíclico dentro del vector insecto, el parásito experimenta una

serie de cambios morfológicos y fisiológicos que confieren la capacidad de evadir el efecto lítico del

complemento. El mecanismo que controla esta resistencia implica principalmente la expresión de

moléculas de unión al complemento en la superficie del tripomastigote, como la calreticulina T.


cruzi (TcCRT) ( Ferreira et al., 2004a ; Valck et al., 2010 ; Sosoniuk et al., 2014 ), T.

cruzi complementa la proteína reguladora (TcCRP) o Gp160 ( Norris et al., 1989 ; Norris y

Schrimpf, 1994 ), T. cruzicomplemento del inhibidor del receptor C2 trispanning (TcCRIT) ( Cestari

et al., 2008 ), gp58 / 68 ( Fischer et al., 1988 ) y T-DAF ( Tambourgi et al., 1993 ). Además, se ha

demostrado que las formas tricomastigotas metacíclicas de T. cruzi inducen vesículas derivadas de

la membrana (microvesículas) de las células hospedadoras, que interactúan con la C3 convertasa,

lo que produce una inhibición de la activación del complemento y una mayor supervivencia del

parásito, así como una invasión de células eucariotas ( Cestari et al., 2012 ). Además, se ha

informado de que las microvesículas, derivadas de la membrana de la célula huésped y también

secretadas por T. cruzi , pueden fusionarse aumentando así la invasión de la célula huésped

( Ramirez et al., 2016 ) (Tabla1 ). Las moléculas y microvesículas involucradas en la evasión de T.

cruzi del sistema del complemento se cubrirán con más detalle (Figura 4 ).

FIGURA 3

FIGURA 3. Activación del sistema del complemento por formas de Trypanosoma

cruziepimastigote. Las MBL y las ficolinas reconocen y se unen a las glicoproteínas y


carbohidratos presentes en la superficie del epimastigote de T. cruzi que inicia el LP. Esta

interacción conduce a cambios conformacionales en MBL y ficolinas y a la activación de MASP-1,

seguida de MASP-2 que divide C4 en C4a y C4b y C2 en C2a y C2b, generando la convertasa C3

(C4b2a). En presencia de anti- T. cruzi específico .Anticuerpos, las moléculas C1q reconocen y se

unen a IgM e IgG en la superficie del parásito iniciando el CP. Posteriormente, C1q sufre cambios

conformacionales y activa C1r, que escinde y activa C1s que posteriormente escinde C4 y C2

generando C3 convertasa (C4b2a), como en la LP convertasa. Cuando C3b se une a C4b2a, el

complejo forma C4b2aC3b, con actividad de convertasa C5. El AP se inicia por la generación de

C3 (H2O) después de la hidrólisis espontánea de C3, o como consecuencia de la amplificación del

bucle activada durante la activación de LP y CP. Dado que FB se une a C3 (H2O), FB puede

dividirse por FD en Ba y Bb. El fragmento Bb permanece unido a C3 (H2O) formando la primera

convertasa C3 de AP (C3 (H2O) Bb), que divide a C3 en C3a y C3b. C3b también tiene un sitio de

unión para FB, que permite la división por FD, lo que resulta en la segunda convertasa C3 de AP,

C3bBb. Moléculas C3b adicionales son capaces de unirse al complejo C3bBb para formar

C3bBb3bn, que ejerce la actividad de la convertasa C5. Ambas convertasas C5, LP / CL y AP,

dividen el componente C5 en C5a y C5b. El C5b recién formado reacciona con el C6 para formar el

complejo C5b6 estable que recluta el C7, lo que resulta en un complejo hidrofóbico que se dirige a

la membrana (mC5b-7). La inserción de la membrana se inicia con la unión de C8 (C5b-8) y 12–18

copias de polimerización de C9 para formar el complejo de ataque a la membrana (MAC) que

induce la lisis de las membranas diana. Además, como un producto de todas las vías que se

activan, se forman los pequeños fragmentos C4a, C3a y C5a, que son anafilatoxinas importantes,

que atraen y activan células inflamatorias al sitio de activación, como neutrófilos, monocitos,

macrófagos y células dendríticas. .

T. cruzi Calreticulina (TcCRT)


Trypanosoma cruzi calreticulin (TcCRT) es una proteína de unión a calcio de 45 kDa que se

expresa principalmente en el RE de los tripomastigotes infecciosos. Tras la infección, la TcCRT se

traslada del RE al área emergente del flagelo en la superficie de la membrana plasmática ( Ferreira

et al., 2004a , b ; González et al., 2015 ). Curiosamente, esta área ha demostrado ser el contacto

inicial con la membrana plasmática del huésped ( González et al., 2015 ). La TcCRT expresada en
la superficie del tripomastigote de T. cruzi es capaz de unirse a los PRM del hospedador, similares

a C1q, MBL ( Ferreira et al., 2004b ; Ramírez et al., 2011 ) y ficolinas ( Sosoniuk et al., 2014)

Interferir en la activación del CP y LP. Es probable que TcCRT también aumente la tasa de

internalización de tripomastigotes de T. cruzi por parte de las células huésped ( Ramírez et al.,

2011 , 2012 ).

Trypanosoma cruzi calreticulin se denominó inicialmente Tc45 y se describió como un polipéptido

presente en los lisados de epimastigotes y tripomastigotes. Se reveló que tiene un papel

inmunogénico en la inducción de anticuerpos específicos en ratones infectados con T.

cruzi ( Ramos et al., 1991 ) y en CD humano ( Aguillón et al., 1997 ). Tc45 se caracterizó

posteriormente como calreticulina de T. cruzi(TcCRT), ya que la secuenciación génica mostró

homología con los genes de calreticulina de otras especies ( Aguillón et al., 2000 ). Más tarde, se

descubrió que la TcCRT exhibía una alta homología con HuCRT, una proteína multifuncional de 46

kDa presente predominantemente en los compartimentos ER y subcelular, así como en la

membrana plasmática (Ferreira et al., 2004a ). Se ha informado que la HuCRT extracelular

contribuye a la adhesión celular a la matriz extracelular y facilita la captación de células apoptóticas

y cancerosas por los fagocitos ( Lu et al., 2015 ). La molécula puede actuar como un receptor para

el dominio de colágeno de C1q y MBL, promoviendo la fagocitosis a través de C1qR ( Stuart et al.,

1997 ). De hecho, el papel de C1q en la invasión de fagocitos mononucleares y fibroblastos por

los tripomastigotes de T. cruzi se ha demostrado previamente ( Rimoldi et al., 1989 ). Esta

molécula derivada del parásito se identificó más tarde en tripomastigotes infecciosos como TcCRT

( Ferreira et al., 2004b) y su actividad es considerada una de las estrategias que media

la captación de T. cruzi por células fagocíticas de mamíferos, imitando el proceso de ingestión de

células apoptóticas ( Ramírez et al., 2011 ).

En las primeras etapas de la infección, TcCRT es capaz de unirse al dominio de reconocimiento de

carbohidratos de MBL, lo que resulta en la anulación de la interacción con sus ligandos naturales y

el dominio de colágeno de Ficolin-2, lo que evita la activación de C4 y dificulta la activación

adicional del LP ( Ferreira et al. al., 2004b ; Sosoniuk et al., 2014 ). Sin embargo, esta propiedad no

es compartida por Ficolin-3 ( Sosoniuk et al., 2014 ). Durante las últimas etapas de la infección

por T. cruzi , la PC puede activarse en presencia de anticuerpos específicos contra T. cruzi , como

se mencionó anteriormente. Ferreira et al. (2004b)han demostrado mediante el uso de ensayos


hemolíticos que el TcCRT recombinante se une a colas colagenosas C1q, lo que dificulta la

activación de la PC. Estudios posteriores demostraron que TcCRT compite con el complejo

tetramérico (C1r-C1s) 2 por la unión en las colas C1q colagenosas e interfiere en la capacidad de

C1s para activar C4 de manera independiente del calcio ( Valck et al., 2010 ). En resumen, se ha

demostrado que TcCRT está involucrado en la internalización de T. cruzien células de mamíferos,

lo que aumenta la infectividad. También se sabe que es un importante regulador tanto del LP como

del CP.

TABLA 1

TABLA 1. Características de las moléculas involucradas en la evasión de Trypanosoma

cruzi del sistema del complemento.

Trypomastigote Decay-Accelerating Factor (T-DAF)


El T-DAF es una glicoproteína de 87–93-kDa presente en la superficie de las formas

tripomastigotas metacíclicas y de cultivo de tejidos de T. cruzi que imita la actividad de la proteína

reguladora del complemento DAF ( Tambourgi et al., 1993 ). T-DAF regula la activación de AP, CP

y, probablemente, LP, al interferir en el ensamblaje de las convertasas C3.

Durante la infección por T. cruzi , se activan las tres vías del complemento que culminan con la

formación de la convertasa de C3 que escinde el componente central C3. La presencia de


moléculas que modulan la convertasa C3 de la PC en tripomastigote pero no las formas

epimastigote de la superficie de T. cruzi fue descrita por primera vez por Kipnis et

al. (1986) . Posteriormente se demostró en un cultivo sobrenadante de tripomastigotes que estas

moléculas moduladoras tenían un tamaño de entre 86 y 155 kDa, que estaban enriquecidas para

proteínas de 86–98 kDa ausentes en los epimastigotes. Se demostró que aceleran la

descomposición de las convertasas AP y CP C3 in vitroal interferir en la unión del factor B con C3b,

o en la formación de C4b2a, respectivamente. Debido al comportamiento similar al DAF regulador

del complemento humano, los autores llamaron a estos moduladores como análogos a DAF

( Rimoldi et al., 1988 ). En el mismo año Joiner et al. (1988) caracterizaron bioquímicamente un

factor de 87–93 kDa producido por T. cruzi trypomastigote formas responsables de acelerar la

desintegración de las convertasas C3, que parecía ser una glucoproteína inmunogénica

inmunoprecipitada de los sueros de pacientes con infección crónica por T. cruzi. Más

tarde, Tambourgi et al. (1993)llamó a esta molécula análoga a DAF como T-DAF debido a su

capacidad para inhibir la activación del complemento de una manera funcionalmente similar a DAF

de mamíferos. Además, se demostró que los anticuerpos policlonales y monoclonales contra T-

DAF inhiben la actividad de T-DAF in vitro , validando su función funcional ( Tambourgi et al.,

1993 ). Los autores también demostraron que T-DAF compartía una similitud del 40% con una

parte de la región codificante del ADN para el DAF humano, y que los anticuerpos específicos anti-

T-DAF estaban presentes en hasta el 96% de los pacientes con EC aguda y crónica ( Tambourgi et

al., 1995 ). En resumen, T-DAF acelera la disociación o la eficiencia de ensamblaje de las

convertasas C3 que pueden afectar al AP, CP ( Tambourgi et al., 1993).), y probablemente

LP. Tanto los T-DAF solubles como los de superficie son esenciales para el escape de T. cruzi de

la activación del complemento y los efectos líticos, así como para el desarrollo de la infección.
FIGURA 4

FIGURA 4. Complementar la evasión mediante estrategias de las formas

tripomastigotes de T. cruzi . TcCRT bloquea la unión de CP y LP a C1q, MBL y Ficolin-2; T-DAF

y Gp160 / TcCRP bloquean el ensamblaje de convertasa AP y CP C3; TcCRIT bloquea la unión de

CP y LP a C2; gp58 / 68 bloquea la unión de la AP C3 convertasa al factor B; y MV inhibit CP y LP

C3 convertase ensamblaje. AP, vía alternativa; LP, vía de lectina; y CP, vía clásica.

Trypanosoma cruzi complemento proteína reguladora (TcCRP)


La proteína reguladora del complemento Trypanosoma cruzi (TcCRP), también llamada Gp160, es

una glucoproteína de 160 kDa anclada en membranas de tripomastigote ( Norris et al., 1989 ) a

través del enlace glicosilfosfatidilinositol ( Norris y Schrimpf, 1994 ). También se desprende

espontáneamente en el cultivo de tripomastigotes ( Norris et al., 1991 ). Tanto la membrana como

las formas solubles de TcCRP son capaces de unirse a C3b y C4b inhibiendo la formación de las
convertasas AP y CP C3 ( Norris et al., 1991 ; Norris y Schrimpf, 1994 ), y probablemente también

la convertasa LP C3.

La proteína reguladora del complemento Trypanosoma cruzi se purificó inicialmente y se

caracterizó parcialmente por Norris et al. (1989) como Gp160 debido a su peso molecular, y se

encontró que se expresaba en extractos de membrana de tripomastigotes de T. cruzi tanto

metacíclicos como derivados de cultivos tisulares , pero ausentes en epimastigotes de insectos o

amastigotes intracelulares. Norris y Schrimpf (1994)purificó y caracterizó la forma de membrana de

TcCRP que tiene el anclaje glicolípido unido que presentó una masa molecular de 185 kDa. Se

sugirió que la conversión de la forma de membrana de 185 kDa a la forma de 160 kDa es el

resultado de la escisión por fosfolipasa C endógena. Las formas de TcCRP solubles (160 kDa) y de

membrana (185 kDa) son capaces de unirse a C3b y C4b evitando el ensamblaje de la convertasa

C3 proteolíticamente activa que inhibe la activación tanto de AP como de CP ( Norris et al.,

1991 ; Norris y Schrimpf, 1994 ). Luego se demostró que la TcCRP tenía una actividad similar a la

CRP humana y el DAF, al ser considerado un miembro de la familia de proteínas reguladoras del

complemento C3 / C4, que proporcionaba tripomastigotes infecciosos otra forma de evadir los

efectos dañinos del complemento (Norris et al., 1991 ). Dado que TcCRP se une a C4b, la

activación de LP también podría verse afectada en el mismo nivel. Además, los anticuerpos líticos

anti-TcCRP estaban presentes en los sueros de pacientes infectados con T. cruzi . Interesante, en

presencia de anticuerpos anti-TcCRP, la interacción entre TcCRP y C3b se bloqueó permitiendo el

ensamblaje de la convertasa AP C3 y la lisis del parásito ( Norris et al., 1991 ).

Norris (1996) demostró que después de la unión a C3b, se liberó TcCRP de la membrana

tripomastigote de T. cruzi por escisión proteolítica, y estos hallazgos representaron un nuevo

mecanismo alternativo de T. cruzi para evadir la activación del complemento. Curiosamente, las

formas epimastigote transfectadas con un cDNA que codifica TcCRP recombinante de longitud

completa se protegieron de la lisis mediada por el complemento, lo que confirma el papel de

TcCRP como factor de resistencia al complemento de los tripomastigotes de T. cruzi ( Norris et al.,

1997 ; Norris, 1998 ). Recientemente, Henrique et al. (2016)demostraron que la expresión

superficial de TcCRP difiere entre las cepas de parásitos, con una tendencia de niveles de

expresión más altos en las cepas de T. cruzi más virulentas . En resumen, TcCRP está
directamente involucrado en la evasión de T. cruzi de la lisis del complemento al unirse a C3b y

C4b y, por consiguiente, inhibir tanto el AP, el CP y probablemente el LP.

Trispanning del inhibidor del receptor C2 del complemento de T.


cruzi(TcCRIT)
El inhibidor del receptor C2 de Trypanosoma cruz i complemento (TcCRIT) es una proteína

transmembrana de 32 kDa que presenta una secuencia homológica con la cadena beta C4, el sitio

de unión de C2. Por lo tanto, TcCRIT inhibe la escisión de C2 por C1s o MASP-2 y, por

consiguiente, evita la formación de la convertasa C3 compitiendo con C4 ( Inal, 1999 ; Inal y

Schifferli, 2002 ; Cestari et al., 2012). TcCRIT se expresa principalmente en formas tripomastigotes

resistentes al complemento de T. cruzi queregulan la activación tanto de CP como de LP ( Inal,

1999 ; Inal et al., 2005 ).

El inhibidor del receptor C2 del complemento (CRIT) se describió por primera vez en el tegumento

de Schistosoma haematobium y, posteriormente, S. mansoni ( Inal, 1999 ; Inal y Sim, 2000 ) como

una molécula de tirosina fosforilada denominada TOR que inhibió la escisión del C2 al inhibir el CP

activación. Luego se caracterizó como un regulador de complemento novedoso, y se llamó CRIT

( Inal y Sim, 2000 ). La secuenciación de la proteína S. haematobium TOR (Sh-TOR) mostró una

larga cola citoplásmica con varios sitios de fosforilación de consenso para enzimas, como las

tirosina quinasas, característicamente asociadas con receptores de membrana ( Inal,

1999). Posteriormente, se demostró que el péptido sintético Sh-TOR preincubado con C2 inhibía la

activación de CP tanto in vitro ( Inal y Schifferli, 2002 ) como in vivo ( Inal et al., 2003 ) compitiendo

con C4b (que presenta algunos identidad de secuencia al primer dominio extracelular de Sh-TOR)

( Inal y Sim, 2000 ). CRIT está altamente conservado en especies de Schistosoma , cepas de T.

cruzi y mamíferos ( Inal, 1999 , 2005 ). Curiosamente, tanto el parásito Trypanosoma como su

huésped humano comparten un receptor para C2, con una función reguladora del complemento

( Inal et al., 2005).).

La proteína trispanning del inhibidor del receptor C2 del complemento se mostró más tarde para

expresarse en la etapa infecciosa de T. cruzi, lo que evita la actividad lítica del NHS. Además, la

sobreexpresión de TcCRIT en epimastigotes transgénicos aumentó la resistencia a la muerte

mediada por el complemento en presencia de NHS no inmune, bloqueando tanto el CP como el

LP. Sin embargo, cuando los epimastigotes se trataron con C2 exógeno, se restauró la actividad
del complemento ( Cestari et al., 2008).). Aunque los tripomastigotes y epimastigotes metacíclicos

difieren con respecto a la resistencia al complemento, MBL, Ficolin-2 y Ficolin-3 son capaces de

unirse a proteínas glicosiladas en la superficie de las formas de ambos parásitos. Sin embargo,

solo se demostró que los tripomastigotes metacíclicos resisten la destrucción del complemento

debido a los altos niveles de expresión de TcCRIT. TcCRIT evita la activación de LP a través de la

unión a C2, inhibiendo su escisión por la formación de la convertasa de MASP-2 y C3 ( Cestari et

al., 2009 ). En resumen, TcCRIT interfiere en la activación de la LP y la CP al unirse a C2 y

prevenir su escisión por las serina proteasas C1s y MASP2, evitando así ambas ramas iniciales de

activación del complemento. Esto conduce a resistencia contra la lisis celular mediada por el

complemento, lo que permite la supervivencia de T. cruzi y la invasión celular.

T. cruzi Complemento Regulador gp58 / 68


El regulador de complemento de T. cruzi gp58 / 68 es una glucoproteína de un peso molecular

aparente de 58 kDa (no reducido) y 68 kDa (reducido) ( Fischer et al., 1988 ) que se expresa en la

superficie del parásito o se puede liberar. por tripomastigotes en cultivo ( Ouaissi et al.,

1988 ; Velge et al., 1988 ). Es parte del receptor de fibronectina / colágeno de T. cruzi que consiste

en dos moléculas de 80-85 kDa y 58-68 kDa con un papel importante en la unión de formas de

tripomastigotes a células de mamíferos ( Ouaissi et al., 1984 , 1986 ; Velge et al., 1988 ). Gp58 / 68

actúa como un T. cruzi.proteína reguladora del complemento que inhibe la formación de

convertasas AP C3 unidas a células y en fase fluida ( Fischer et al., 1988 ).

Gp58 / 68 se identificó por primera vez en estudios sobre la función biológica de los receptores de

fibronectina de T. cruzi (TcFnR) por Ouaissi et al. (1984) . Se demostró que la fibronectina humana

purificada de la sangre se une específicamente a los tripomastigotes de T. cruzi y está involucrada

en la interacción célula-parásito. Los anticuerpos anti-fibronectina fueron capaces de erradicar

la infección de fibroblastos in vitro por tripomastigotes de T. cruzi ( Ouaissi et al., 1984 ). El

aislamiento y la caracterización funcional de TcFnR se lograron posteriormente mediante ensayos

de inmunoprecipitación, que identificaron la proteína de 85 kDa. Los anticuerpos TcFnR y anti-

TcFnR purificados por afinidad ejercieron un efecto inhibidor en la infección de fibroblastos

porTrypomastigotes de T. cruzi en cultivo ( Ouaissi et al., 1986 ). Los estudios subsiguientes

caracterizaron la otra parte del receptor de colonectina / fibronectina, el receptor de colágeno, y

mostraron que el mismo receptor de T. cruzi se une a la fibronectina y / o colágeno del


hospedador, y que tanto las glicoproteínas de 80-85 kDa como las de 58/68 kDa son parte del

mismo receptor ( Velge et al., 1988 ). En el mismo año, la gp58 / 68 se purificó por cromatografía

de afinidad a partir de lisado de tripomastigotes de T. cruzi de cultivo y de sangre periférica y se

nombró de acuerdo con su peso molecular ( Fischer et al., 1988 ). Este T. cruziLa glicoproteína fue

capaz de inhibir la formación de la convertasa de AP C3 unida a la célula impidiendo la asociación

inicial de FB con C3b fijada en la superficie de una manera dependiente de la dosis. Además, se

demostró que gp58 / 68 restringía la formación de convertasa AP C3 en fase líquida por el

consumo de FB en fase líquida ( Fischer et al., 1988 ). En resumen, gp58 / 68 es parte de un

receptor de fibronectina / colágeno de T. cruzi que tiene un papel importante en la interacción de T.

cruzi con células de mamíferos y confiere la capacidad del parásito para evadir la activación del

complemento AP mediante la inhibición de la interacción FB / C3b.

De acogida y de T. cruzi microvesículas


Las microvesículas (MV) son vesículas de 100–1000 nm que se originan en la membrana

plasmática y son liberadas por un gran número de células de la sangre, el sistema inmunológico,

los tejidos epiteliales y endoteliales, entre otros ( Evans-Osses et al., 2013 ). Las MV están

involucradas en la comunicación intercelular debido a su capacidad para transferir proteínas,

lípidos y ácidos nucleicos, lo que influye en diversas funciones fisiológicas y patológicas tanto de la

célula receptora como de la célula madre ( Yáñez-Mó et al., 2015 ). Se sabe que las MV son

liberadas por diferentes patógenos como bacterias, hongos y parásitos, incluyendo T.

cruzi ( Silveira et al., 1979 ; Gonçalves et al., 1991 ; Geiger et al., 2010), que puede transmitir

factores de virulencia a las células huésped que promueven la diseminación del patógeno

( Deatheragea y Cooksona, 2012 ; Barteneva et al., 2013 ). Las células del mamífero huésped

infectadas con T. cruzi liberan MV que interfieren en el ensamblaje de las convertasas de CP y LP

C3 en la superficie del parásito, lo que lleva a la inhibición de su actividad catalítica ( Cestari et al.,

2012 ) y, en consecuencia, elimina la activación del complemento. Los hallazgos recientes han

demostrado que la interacción entre T. cruzi trypomastigote y las formas epimastigote con las

células huésped también puede inducir la formación de MV ( Ramirez et al., 2016 ).

La nueva visión de los mecanismos de la evasión inmune del complemento por T. cruzi se ganó

cuando Cestari et al. (2012) informaron la secreción de MV del huésped inducida por una infección

parasitaria. Al comienzo de la infección, los tripomastigotes metacíclicos indujeron la liberación de


MV de las células inmunes, como linfocitos, monocitos y macrófagos en un proceso dependiente

de calcio ( Cestari et al., 2012 ). En condiciones experimentales, se demostró que los MV inhiben

fuertemente la deposición de C3b. Sin embargo, la deposición de C4b no se inhibió

significativamente. Estos hallazgos sugieren que los VM interfirieron en el complemento a nivel de

C3. Además, se demostró que los MV se unen a los complejos de convertasa de LP y CP C3 en la

superficie de T. cruziinhibiendo la lisis mediada por el complemento y favoreciendo la invasión de

las células huésped. Además, también se encontró que C1q, Ficolin-2 y Ficolin-3 se unen a las MV,

pero no afectaron el reconocimiento de parásitos por parte de estos PRM. También se ha

demostrado que las MV derivadas de linfocitos y monocitos transportan TGF-β, una importante

citoquina que aumenta la invasión de las células de T. cruzi y protege al parásito contra la lisis

mediada por el complemento ( Cestari et al., 2012 ). Recientemente, se demostró la liberación de

MV derivadas de parásitos infecciosos (trypomastigote metacíclico y trypomastigote derivado del

cultivo tisular) y no infecciosos (epimastigote), y su interacción con las células

huésped. Además, T. cruzi infeccioso y no infeccioso .Se demostró que las formas inducen

diferentes niveles de liberación de MV desde las células huésped. Además, se demostró la fusión

de las MV derivadas tanto de la célula huésped como del parásito, y este fenómeno parece facilitar

el contacto entre T. cruzi y las membranas plasmáticas de la célula huésped, y probablemente la

fusión de la membrana. Por lo tanto, los MV liberados durante la interacción del parásito con las

células hospedadoras pudieron aumentar la invasión de las células hospedadoras por los

tripomastigotes metacíclicos ( Ramirez et al., 2016 ). En resumen, la interacción entre T. cruzi.y las

células huésped provocan la liberación de MV tanto de parásitos como de células huésped y este

fenómeno puede contribuir a la evasión de la activación del complemento de CP y LP y aumentar

la infección de la célula huésped. Por lo tanto, las VM del huésped y del parásito probablemente

tengan un efecto inmunomodulador potencial en la patogénesis de la infección por T. cruzi .

Perspectivas inmunomoduladoras
Aunque se ha sugerido que la efectividad del tratamiento etiológico para la EC es inversamente

proporcional a la duración de la infección por T. cruzi , el éxito de los fármacos tripanosomátidos en

la prevención de la progresión clínica a formas sintomáticas sigue siendo controvertido. Teniendo

en cuenta que T. cruzi hace uso de varias estrategias para evadir el sistema inmunitario del

huésped con el fin de establecer la infección, estas moléculas involucradas en los mecanismos de
evasión podrían ser interesantes dianas terapéuticas para explorar en el contexto de la prevención

y el tratamiento de la EC. Las terapias inmunomoduladoras podrían basarse en el uso de

anticuerpos contra moléculas de T. cruzisobreexpresadas , como TcCRT, T-DAF, TcCRP, TcCRIT

y gp58 / 68. Por ejemplo, T. cruzi.Las proteínas reguladoras del complemento, como TcCRP, T-

DAF y gp58 / 68, también pueden ser dianas de los anticuerpos anti- T. cruzi lytic (según lo

revisado por Krautz et al., 2000 ) y podrían usarse como indicadores de la eficacia del fármaco

en La infección por T. cruzi y el aclaramiento del parásito, según lo observado por anti-TcCRP y

anti-T-DAF detectados en sueros de pacientes con EC ( Norris et al., 1994 ; Tambourgi et al.,

1995 ). Además, la asociación de la deficiencia de MBL con la protección contra el desarrollo y la

progresión de la cardiomiopatía crónica por CD ( Luz et al., 2016 ) destacó un marcador potencial

para la progresión de la enfermedad. Por otra parte, un enfoque terapéutico interesante para

controlar la etapa temprana de T. cruzi.La infección en pacientes con deficiencia de MBL y

defectos en la activación de LP puede ser la restitución de MBL u otros PRM involucrados en la

activación del complemento. Por lo tanto, se necesitan nuevas investigaciones para explorar

qué moléculas de evasión de T. cruzi podrían ser posibles dianas inmunoterapéuticas que podrían

contribuir a cambiar la progresión fisiopatológica de esta enfermedad desatendida.

Conclusión
El conocimiento actual sobre las estrategias de evasión del complemento utilizadas por T.

cruzi destaca la importancia del LP, AP y CP como componentes cruciales en la primera línea de

defensa contra esta infección parasitaria. Sin embargo, las formas infecciosas de T. cruzi son

capaces de regular e inhibir la activación del complemento temprano en la cascada proteolítica

mediante moléculas reguladoras expresadas y / o liberadas, lo que evita los efectos dañinos del

complemento. Así, el complemento se convierte en presa de T. cruzi y tiene un mal

día. Comprender estas estrategias de evasión del complemento es crucial para el desarrollo de

estrategias innovadoras en la batalla contra la infección por T. cruzi y puede allanar el camino para

nuevas inmunoterapias.
Abreviaturas
AP, vía alternativa; C1-INH, inhibidor de la C1 esterasa; C1qR, receptor
C1q; C4BP, proteína de unión a C4b; Cd, enfermedad de chagas; CD46,
proteína cofactor de membrana; CD59, proteína inhibidora del complejo
de ataque a la membrana inhibidora; CP, vía clásica; CL-K1, colectividad -
11; CRIT, complemento del inhibidor del receptor C2 trispanning; CR1,
receptor del complemento 1; DAF, factor de aceleración de la
desintegración o CD55; ELISA, ensayo inmunoabsorbente ligado a
enzimas; ER, retículo endoplásmico; FB, factor B; FD, factor
D; GlaNAc, N- acetilgalactosamina; GlcNAc, N -acetil- D-
glucosamina; HuCRT, calreticulina humana; IFA, prueba de anticuerpos
de inmunofluorescencia; LP, vía de la lectina; MAC, complejo de ataque
de membrana; MASP-1, serina proteasas asociadas a MBL - 1; MASP-2,
serina proteasas asociadas a MBL - 2; MBL, lectina de unión a
manosa; MV, microvesículas; NHS, suero humano normal; PAMPs,
patrones moleculares asociados a patógenos; PCR, reacción en cadena de
la polimerasa; PRMs, moléculas de reconocimiento de patrones; Sh-
TOR, Schistosoma haematobium; T. cruzi, Trypanosoma
cruzi ; TcCRT, Trypanosoma cruzi calreticulin; TcCRIT, trispanning
del inhibidor del receptor C2 del complemento de Trypanosoma
cruzi ; TcCRP, proteína reguladora del complemento Trypanosoma
cruzi o Gp160; T-DAF, factor acelerante de desintegración
tripomastigote; TOR, receptor huérfano trispaning.