Anda di halaman 1dari 10

13

Pendekatan Farmakokinetik dalam Terapi Klinik


Keberhasilan terapi obat sangat dipengaruhi oleh pilihan obat dan produk

obat serta pada rancangan regimen dosis (Shargel, 2005). Pilihan obat dan produk

obat dipertimbangkan berdasarkan karakteristik penderita, penyakit, dan

pengetahuan mengenai farmakokinetik obat. Farmakokinetik membantu klinisi

dalam merancang suatu regimen dosis yang tepat sehingga efikasi obat dalam

penanganan penyakit dapat tercapai secara optimal.


Farmakokinetik merupakan ilmu yang mempelajari karakter kinetika

(absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi (ADME)) obat dalam tubuh

dikaitkan dengan respon farmakologi, terapi, atau toksik. Farmakokinetik

mengkuantifikasi dan menginterpretasi kinetika ADME, yang secara biologis

sangat kompleks menggunakan model matematik yang selanjutnya disebut

sebagai model farmakokinetik. Karakter farmakokinetik obat dapat dijelaskan

sebagai suatu fungsi input, distribusi, dan ouput sebagaimana disampaikan pada

Gambar 2.1. Kecukupan kadar obat dalam darah dapat diperhitungkan dengan

menyeimbangkan input dan ouput obat dalam tubuh. Suatu obat yang mengalami

proses metabolisme dan ekskresi (output) yang cepat harus diimbangi dengan

proses absorpsi (input) yang cepat sehingga kadar obat dapat dipertahankan pada

periode waktu tertentu. Kadar obat pada tempat kerja ditentukan oleh kadar obat

pada sirkulasi umum. Efek farmakologis yang dihasilkan obat pada tempat kerja

sangat tergantung pada kadar obat yang tersedia di tempat kerja obat. Efek obat

dapat merupakan efek klinik yang diinginkan, efek toksik, atau efek lain yang

tidak terkait dengan efikasi dan toksisitas obat (Benet, L.Z., 1982). Manfaat obat

akan diperoleh dari keseimbangan antara efek toksik potensial yang terjadi pada

13
14

kadar tertentu dengan efikasi obat yang ada. Farmakokinetik berperan

mengkuantifikasi suatu hubungan dosis dan efikasi dengan menggunakan kadar

obat dalam berbagai cairan biologis. Peran farmakokinetik dalam terapi klinik

menjadi sangat penting dalam memutuskan suatu regimen dosis obat

menggunakan data pemantauan kadar terapetik obat (TDM) disamping

pemantauan klinik penderita individual (Shargel et al., 1985, Reynold et al.,

2012). Individualisasi dosis memungkinkan seorang klinisi untuk

memperhitungkan perubahan kondisi patologis dan fisiologis individu dalam

merancang regimen dosis untuk menghasilkan efikasi obat yang sesuai. Efikasi

obat tertentu hanya dapat tercapai setelah penggunaan dosis yang diprediksi

menggunakan data kadar obat yang diperoleh dari sirkulasi umum dibandingkan

dengan prediksi efikasi obat yang hanya didasarkan pada dosis obat.
Modifikasi dosis individual memerlukan kajian farmakokinetik populasi obat

pada sekelompok penderita dimana individu tersebut menjadi bagiannya.

Penerapan farmakokinetik klinik untuk individualisasi terapi obat dimulai dengan

penggunaan data farmakokinetik populasi penderita yang ada. Ketiadaan

informasi disposisi suatu obat mengimplikasikan suatu hal baru terkait

penggunaan obat awal pada seorang penderita. Informasi yang diperoleh

merupakan suatu “percobaan baru” yang hasilnya tidak dapat diprediksi, yang

jika digunakan untuk estimasi dosis dapat mengakibatkan kesalahan interpretasi

kadar dan kesalahan penyesuaian dosis (Peck et al., 1991). Data farmakokinetik

14
15

I D O
Obat pada Obat dalam
N I Obat dalam U
Tempat Tempat
Sirkulasi Umum
Dosis P Absorpsi S Metabolisme T
U T dan Ekskresi P
T R U
I Obat pada Tempat T
B Kerja
U
S
I Efek Farmakologis

Efek Klinik

Toksisitas Efikasi

Manfaat

Gambar 2.1
Bagan Hubungan Efikasi – Dosis Obat
(Dimodifikasi dari: Benet, L.Z. 1982)

yang akurat untuk individu adalah data yang ditentukan dari populasi dimana

individu menjadi bagiannya.

Konsep matematik dasar yang diterapkan dalam farmakokinetik terkait

dengan istilah variabel dan konstanta. Variabel merupakan suatu nilai yang

mengalami perubahan pada satuan waktu sedangkan suatu konstanta merupakan

satu nilai yang tidak berubah. Suatu istilah konstanta dalam farmakokinetik juga

diberlakukan terhadap parameter farmakokinetik. Namun konstanta dalam

parameter farmakokinetik nilainya dapat berbeda (variabel) di antara individu

bahkan intra individu. Hal ini dapat terjadi pada pengunaan obat jangka panjang,

perubahan kondisi patofisiologis, dan penggunaan obat lain secara bersamaan.

15
16

2. 3 Model dan Pemodelan Famakokinetik


Penyederhanaan pemahaman farmakokinetik suatu obat pada populasi

penderita memerlukan alat yang dapat mengintegrasikan data, pengetahuan, dan

mekanisme sekaligus menjelaskan keputusan penggunaan obat yang rasional. Alat

bantu tersebut salah satunya adalah model (FDA, 1999; Mould and Upton, 2014).

Model merupakan representasi dari suatu ‘sistem’ yang dirancang untuk

memberikan pengetahuan atau pemahaman sistem itu sendiri secara lebih

sederhana. Penyederhanaan model sangat tergantung pada tujuan penggunaannya

dan penilaian model cenderung dilakukan untuk menemukan kecocokan dengan

tujuan pemodelannya bukan untuk menemukan kebenaran model (Mould and

Upton, 2012). Model farmakokinetik memberikan pengetahuan dasar dalam

mendeskripsikan dan memahami hubungan antara kadar obat terhadap waktu

dengan respon obat setelah pemberian suatu dosis atau formulasi obat pada

penderita klinik. Model juga berperan sebagai alat untuk mengkorelasikan

parameter farmakokinetik obat misalnya, klirens (Cl) atau volume distribusi (Vd)

suatu obat.

Pemodelan menjelaskan kadar obat dari waktu ke waktu, menghubungkan

kadar obat terhadap efek obat yang ditimbulkan, memahami dan menjelaskan

pengaruh faktor variasi fungsi fisiologis organ atau parameter klinik terhadap pola

kurva kadar obat vs waktu. Model farmakokinetik obat bersifat spesifik,

tergantung pada proses kinetik absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi

obat yang terjadi dalam tubuh.

16
17

Model farmakokinetik yang banyak diterapkan adalah menggunakan

pendekatan kompartemen termasuk di antaranya untuk pemantauan kadar

terapetik dan penyesuaian dosis adalah model kompartemen (Peck & Rodman,

1991; Shargel et al., 2005). Istilah kompartemen pada model kompartemen

merupakan suatu penyederhanaan untuk menyatakan area (kelompok jaringan)

dalam tubuh yang menggambarkan kemiripan karakter kinetika dan distribusi obat

yang homogen/memiliki pada setiap waktu. Model kompartemen menganggap

bahwa tubuh tersusun dari organ dan jaringan yang secara sistematik, serial dari

kompartemen yang berhubungan secara reversibel diantaranya. Model

kompartemen terdiri dari beberapa tipe, yakni: model kompartemen 1, model

kompartemen 2, model kompartemen 3 atau lebih yang digambarkan pada

Gambar 2.2. Pemodelan dengan kompartemen dibedakan oleh cara kompartemen

tersebut dihubungkan.
Model kompartemen dapat menjelaskan kadar obat dalam plasma terhadap

waktu dan mengestimasi parameter farmakokinetik yaitu volume distribusi (Vd),

waktu paruh eliminasi (t1/2), dan tetapan laju tetapan eliminasi obat (Ke) dengan

baik. Pemahaman yang baik mengenai parameter dan pemilihan persamaan

menentukan hasil perhitungan regimen dosis (dosis dan interval) yang

menghasilkan kadar plasma dan durasi kerja obat yang diinginkan setelah

pemberian obat.
Pemilihan model farmakokinetik ditentukan oleh karakteristik distribusi

setelah pemberian obat. Distribusi tersebut mencerminkan waktu yang dibutuhkan

untuk mencapai keseimbangan distribusi obat dalam tubuh baik dari tempat

absorpsi menuju sirkulasi ke berbagai organ dan jaringan maupun sebaliknya.

17
18

Obat yang memiliki distribusi lebih lambat ke jaringan, tanpa memperhatikan rute

pemberian obatnya, memerlukan jumlah kompartemen yang lebih banyak dan

persamaan matematika yang lebih kompleks. Kompartemen satu digunakan untuk

mengkarakterisasi data kadar plasma terhadap waktu untuk obat lain yang

distribusinya cepat setelah pemberian, dan rute pemberiannya diabaikan. Sistem

dengan perfusi tinggi seperti liver, ginjal, dan darah dapat digabungkan dalam satu

kompartemen sebagai kompartemen 1 (kompartemen sentral), sedangkan sistem

dengan perfusi yang lebih rendah dapat digabungkan bersama dalam

kompartemen lain sebagai kompartemen perifer/jaringan atau kompartemen 2.

Laju transfer obat dari kompartemen 1 ke kompartemen 2 dan sebaliknya dapat

mengalami keseimbangan dalam waktu beberapa menit sampai beberapa jam.

Model Kompartemen Satu Terbuka, Pemberian Injeksi Intra Vena


Ke
1

Model Kompartemen Satu Terbuka dengan Absorpsi Order Satu

Ka Ke
1

Model Kompartemen Dua Terbuka, Pemberian Injeksi Intra Vena


K12
1 2
K21
Ke

Model Kompartemen Dua Terbuka dengan Absorpsi Order Satu


pemberian injeksi intra vena
Ka K12
1 2

K21
Ke

Keterangan: 1: kompartemen 1 (sentral), 2: kompartemen 2 (perifer);Ka: tetapan laju absorpsi, Ke: tetapan
laju eliminasi, K12: tetapan laju distribusi dari kompartemen 1 menuju kompartemen 2, K 21: tetapan laju
distribusi dari kompartemen perifer ke kompartemen sentral

18
19

Gambar 2.2
Tipe Model Kompartemen (dimodifikasi dari: Shargel et al., 2005)
2. 3.1 Model kompartemen satu terbuka, pemberian oral dan model kompartemen
dua terbuka, pemberian oral

Pada Gambar 2.3 dijelaskan profil kadar obat terhadap waktu obat dengan

distribusi tubuh yang lambat dilengkapi dengan persamaan yang tepat untuk

mengkarakterisasi kadar obat plasma terhadap waktu setelah pemberian oral.


Suatu model kompartemen satu terbuka setelah pemberian per oral dapat

digambarkan sebagai fungsi kadar obat plasma terhadap waktu sebagaimana

disampaikan pada Gambar 2.3. Pada gambar dinyatakan ada dua fase absorpsi dan

eliminasi, dan setelah absorpsi didominasi oleh proses eliminasi obat.

Gambar 2.3
Profil Kadar Plasma (Cp) vs Waktu Sediaan Obat Oral yang Distribusinya Cepat
dalam Tubuh (Dikutip dari: Jhambekar, S.S. & Breen, P.J., 2009)

Pada kondisi demikian diperlukan persamaan bieksponensial untuk

mengakarakterisasi kadar vs waktu secara akurat, yang dinyatakan sebagai

berikut:

(1)

19
20

(2)

Keterangan: Ka: tetapan laju absorsi order ke satu, Ke: tetapan laju eliminasi
order ke satu, Xa: jumlah obat yang diabsorpsi pada tempat absorpsi pada jam ke
nol, F: Fraksi terabsorpsi, Do: dosis yang diberikan, Vd: volume distribusi, t=
waktu.

Gambar 2.4
Profil Kadar Plasma (Cp) vs Waktu Sediaan Obat Oral yang Distribusinya Lambat
dalam Tubuh (dikutip dari: Jhambekar & Breen, 2009)

Pada Gambar 2.4 digambarkan profil kadar obat plasma (Cp) yang

mengalami distribusi obat dalam tubuh secara lambat yang dimodelkan sebagai

model kompartemen 2 per oral (ekstravaskuler). Gambar hubungan kadar obat

plasma (Cp) terhadap waktu menyatakan adanya tiga fase, yakni fase absorpsi,

fase distribusi (fase α), dan fase post-distribusi (fase β). Data kadar terhadap

waktu pada Gambar 2.4 lebih tepat diinterpretasikan dengan kompartemen 2, yang

membutuhkan persamaan 3 eksponensial untuk menyatakan masing-masing fase

yang ada. Model kompartemen dapat diganti jika tidak dapat menjelaskan

20
21

hubungan kadar plasma terhadap waktu suatu obat dengan baik. Pemilihan model

sedapat mungkin dilakukan dari model yang paling sederhana, yang dapat

menjelaskan kadar plasma terhadap waktu.

2.3.2 Tetapan laju eliminasi (Ke), volume distribusi (Vd), dan klirens (Cl)
Laju eliminasi pada sebagian obat merupakan suatu proses order ke satu yang

tergantung jumlah/konsentrasi obat yang ada. Tetapan laju eliminasi, K/Ke

merupakan tetapan laju eliminasi order satu dengan satuan waktu-1 (jam-1 / 1/jam).

Pada umumnya obat yang diukur dari dari kompartemen vaskular obat induk atau

obat aktif. Eliminasi obat induk secara total dari kompartemen ditentukan oleh

proses metabolisme dan ekskresi obatnya. Tetapan laju eliminasi menyatakan

penjumlahan dari kedua proses metabolisme dan ekskresi obat.


Volume distribusi (Vd) merupakan parameter farmakokinetik yang

tergantung pada model farmakokinetik yang dipilih untuk mendeskripsikan

hubungan kadar obat setiap waktu. Nilai Vd bukanlah nilai absolut untuk

menyatakan atau mengestimasi jumlah obat yang berada dalam tubuh atau jumlah

obat yang dieliminasi keluar tubuh pada waktu tertentu setelah pemberian suatu

dosis. Volume distribusi tidak memiliki arti fisiologis sesungguhnya. Vd

digunakan untuk mengkarakterisasi distribusi obat dalam tubuh. Vd juga dapat

dianggap sebagai volume tempat obat terlarut. JIka jumlah obat dibagi dengan

volume distribusi maka akan didapatkan kadar obat. Sebagian obat memiliki

volume distribusi yang lebih kecil atau sama dengan masa tubuh. Sebaliknya obat

lain memiliki volume distribusi dengan nilai beberapa kali masa tubuh, yang

artinya obat terpusat pada jaringan ekstravaskular, hanya sedikit dalam

intravaskular. Suatu obat yang memiliki ikatan obat protein besar, memiliki Vd

21
22

yang rendah karena ada kemungkinan obat akan berada dalam vaskuler dalam

jumlah besar sehingga pada pengukuran kadar obatnya dalam vaskuler menjadi

tinggi. Ikatan obat protein plasma atau dengan jaringan perifer mempengaruhi Vd

secara bermakna. Estimasi volume distribusi dinyatakan sebagai prosentase berat

badan (Vd=%bb). (Shargel et al., 2005). Suatu nilai parameter farmakokinetik

diestimasi menggunakan sampel kadar dari cairan biologis baik dari jaringan

maupun plasma darah dalam jumlah terbatas.


Klirens (Cl) merupakan ukuran efisiensi proses eliminasi obat keluar tubuh.

Klirens obat menyatakan volume cairan plasma yang dibersihkan dari obat per

satuan waktu (L/jam atau ml/menit) (Shargel et al., 2005). Klirens

merepresentasikan volume distribusi dan tetapan laju eliminasi obat (Ke) dan
0,693/t1/2. Perubahan klirens dan volume distribusi dipengaruhi oleh kondisi

fisiologis dan patofisiologis dan bersifat saling tergantung (Benet, 1982)

22