TINJAUAN PUSTAKA

2.1 GnRH Agonis

Hormon adalah pembawa pesan kimiawi yang dihasilkan oleh kelenjar

khusus dan dilepaskan ke dalam aliran darah. GnRH ( Gonadotropin-releasing

hormone) memiliki struktur alamiah pada spesies mamalia, yang memainkan

peranan vital dalam mengatur kejadian neuroendokrin dan perilaku seksual yang

melekat penting sebagai fungsi reproduksi. GnRH mensekresi neuron sebagai hasil

akhir dari sistem syaraf pusat untuk mengendalikan kesuburan pada semua

mamalia. Meski telah diketahui beberapa dekade efisiensi komunikasi hipotalamus

dan hipofise bergantung pada pulsasi sekresi GnRH.8Kemajuan terbaru dalam

teknologi genetika molekuler telah memberikan kontribusi besar terhadap

penyelidikan beberapa aspek GnRH fisiologis, terutama hormon steroid dan regulasi

neurotransmitter dari ekspresi gen GnRH.7

GnRH ( Gonadotropin-releasing hormone) agonis adalah turunan sintetis

yang berasal dari peptida hipotalamus dengan perubahan dalam struktur kimia yang

mengakibatkan perubahan dalam kegiatan biologik. Beberapa GnRH agonis tersedia

untuk kebutuhan klinis, dan berjalan melalui mekanisme yang sama : pertama

merangsang dan kemudian menghambat sekresi gonadotropin dan hormon seks

steroid melalui downregulating reseptor GnRH hipofise. 9

GnRH pertama kali di isolasi pada tahun 1971, memiliki jangka hidup pendek

dan secara cepat terdegradasi oleh endopeptidase. Sintesa GnRH agonis pertama

dilakukan pada tahun 1972 yang diikuti oleh perkembangan seluruh kelas baru obat-

obatan. GnRH agonis di produksi dengan mengubah asam amino pada posisi 6

Universitas Sumatera Utara

dan/atau 10, yang menghasilkan senyawa dengan affinitas tinggi terhadap

reseptornya dan jangka hidup panjang karena ketahanan pembelahan oleh

endopeptidase.1Kerugian utama dari penggunaan GnRH agonis adalah keadaan

hipoestrogen, yang dapat mempengaruhi sistem kardiovaskular, sistem rangka,

sistem urogenital dan osteoporosis. Disebabkan oleh kapasitas anti resopsinya,

estrogen secara luas di percaya memiliki efek sentral dalam melindungi sistem

rangka wanita. Aksi estrogen tidak selalu sama pada tiap sistem rangka. Tulang

rangka apendikularis kurang sensitif dibandingkan tulang belakang lumbar pada

keadaan hipoestrogen yang menginduksi kejadian osteoporosis.1,9

2.2. Osteoporosis

2.2.1. Definisi

Osteoporosis merupakan gejala metabolik pada tulang yang paling banyak.

Osteoporosis postmenopause merupakan penyebab osteoporosis terbanyak. Hal ini

disebabkan karena berkurangnya produksi estrogen oleh ovarium yang

menyebabkan hilangnya 10%-15% kerapatan tulang dalam 10-15 tahun setelah

menopause. Estrogen diketahui menurunkan resorpsi tulang dengan secara

langsung bekerja terhadap osteoklas dan osteoblas melalui produksi sitokin.

Osteoporosis merupakan penyakit metabolisme tulang yang ditandai

pengurangan massa tulang, kemunduran mikroarsitektur tulang dan fragilitas tulang

yang meningkat, sehingga risiko fraktur menjadi lebih besar. Insiden osteoporosis

lebih tinggi pada wanita dibandingkan laki-laki dan merupakan problema pada

wanita pasca menopause.10

Universitas Sumatera Utara

 10
Gambar 1. Proses Remodelling Tulang.

Berdasarkan konsensus National Institute of Health (NIH) tahun 2000,

osteoporosis didefinisikan sebagai gangguan pada tulang yang ditandai dengan

berkurangnya kekuatan tulang sebagai faktor predisposisi peningkatan risiko fraktur

tulang.11Secara operasional, osteoporosis didefinisikan berdasarkan penilaian

kepadatan tulang. Menurut kriteria WHO, osteoporosis didefinisikan sebagai BMD

yang terletak pada 2,5 standard deviasi atau lebih dibawah rata-rata wanita muda

sehat (T-score ≤ - 2,5 SD).12

13
Gambar 2. Osteoporosis.

2.2.2. Faktor Risiko

Berdasarkan The North American Menopause Society tahun 2010, faktor risiko

utama osteoporosis (yang didefinisikan dengan BMD) pada wanita pasca

Universitas Sumatera Utara

menopause adalah usia, genetik, indeks massa tubuh, dan faktor gaya hidup

(seperti asupan rendah kalsium, vitamin D, merokok).14

a. Usia

Usia merupakan faktor yang sangat kuat terhadap risiko osteoporosis, hal ini

disebabkan setelah usia 30 tahun proses formasi dan resorpsi tulang mulai berjalan

tidak seimbang dimana proses resorbsi melebihi proses formasi. Penelitian Buttros A

dkk (2011) menunjukkan bahwa usia saat menopause merupakan faktor risiko

osteoporosis.14

Semakin bertambah usia maka resiko insiden osteoporosis meningkat 2 kali

lipat setiap 7 sampai 8 tahun diatas usia 50 tahun. Jadi terdapat hubungan antara

osteoporosis dengan peningkatan usia. Untuk risiko fraktur akibat osteoporosis

berdasarkan nilai densitas tulang, risiko fraktur tulang panggul 4 kali lebih besar

pada usia 55-85 tahun.14

b. Genetik

Pengaruh terbesar puncak massa tulang (maksimal densitas tulang yang

diperoleh selama perkembangan tulang) adalah bersifat herediter. Penelitian

menunjukkan bahwa hingga 80% dari variabilitas puncak densitas tulang adalah

faktor genetik. Anak dari wanita yang mengalami fraktur osteoporotik memiliki nilai

densitas tulang yang lebih rendah dari rata-rata densitas tulang anak seusianya.14

c. Indeks Massa Tubuh (IMT)

IMT yang rendah berhubungan dengan BMD yang rendah pada populasi

umum. Penelitian menunjukkan bahwa efek berat badan terhadap massa tulang

Universitas Sumatera Utara

lebih besar pada bagian tubuh yang menopang berat badan misalnya pada tulang

femur atau tibia.14

Penelitian dalam sepuluh tahun terakhir telah menunjukkan peranan

adiponektin leptin dalam kontrol massa tulang. Leptin dihasilkan oleh adiposit dan

berperan untuk regulasi homeostasis energi melalui supresi nafsu makan dan

dengan meningkatkan penggunaan energi. Leptin perifer bekerja di tulang untuk

meningkatkan proliferasi osteoblas dan sintesis matriks tulang yang menghasilkan

peningkatan massa tulang. Leptin juga menekan produksi RANKL yang

menyebabkan penurunan resorpsi tulang. Efek kedua aktivitas ini menghasilkan

peningkatan massa tulang. Leptin juga memiliki efek imunomodulasi kompleks dan

dapat bekerja sebagai sitokin proinflamasi yang mengaktivasi sel inflamasi dan

mempromosikan sekresi sitokin proinflamasi seperti IL-1, TNF dan IFN. Karena

kadar leptin sangat berhubungan dengan IMT, dimana kadar leptin yang rendah

mencerminkan penurunan status nutrisi.14

Estrogen tidak hanya dihasilkan oleh ovarium tetapi juga di kelenjar adrenal

dan jaringan lemak. Jaringan lemak dapat mengubah hormon androgen menjadi

estrogen. Semakin banyak jaringan lemak yang dimiliki oleh wanita maka semakin

banyak hormon estrogen yang diproduksi. Penurunan massa tulang pada wanita

dengan berat badan berlebih disertai kadar lemak tinggi akan lebih jarang. 14

2.2.3. Patofisiologi Osteoporosis

Bone remodelling terjadi seumur hidup dan mencapai puncaknya saat

dewasa (sekitar umur 30 tahun) kemudian menurun sesuai pertambahan umur,

kemudian terjadi keseimbangan antara aktivitas osteblastik dan osteoklastik

(pembentukan dan resorpsi tulang). Keseimbangan tersebut dipengaruhi oleh

hormon estrogen, paratiroid dan kalsitriol.15

Universitas Sumatera Utara

 Pada keadaan hipoestrogen seperti menopause, terjadi penurunan estrogen

yang dapat menyebabkan meningkatnya resorpsi tulang, dan diduga berhubungan

dengan peningkatan sitokin. Resorpsi tulang tersebut akan meningkatkan kadar

kalsium dalam darah dan menyebabkan penekanan terhadap hormon paratiroid.

Kadar hormon paratiroid yang rendah sering dijumpai pada penderita osteoporosis,

yang juga akan menurunkan kadar 1,25 dehydroxy vitamin D (kalsitriol), sehingga

penyerapan kalsium jadi menurun.15

Telah banyak diketahui bahwa osteoporosis pasca menopause menunjukkan

bahwa ada gangguan penyerapan kalsium serta rendahnya kadar 1,25 Dehydroxy

vitamin D dalam darah.15

2.2.4. Proses Remodelling Tulang

Wanita menopause akan mengalami peningkatan hormon FSH sebesar 10

sampai 20 kali lipat dan hormon LH sebesar 3 kali lipat karena perubahan sel stroma

ovarium menjadi jaringan mesenkim sehingga menurunkan kemampuan ovarium

untuk menghasilkan hormon steroid. Pada masa menopause ovarium akan

mensekresikan hormon androstenedion dan testosteron sehingga terjadi

peningkatan kadar hormon ini. Produksi hormon androstenedion pada masa

menopause sebagian besar berasal dari kelenjar adrenal ginjal dan sebagian kecil

oleh ovarium.16,17

Pada fase menopause awal hormon testosteron dihasilkan oleh perubahan

hormon androstenedion di perifer dan pada fase menopause lanjut dihasilkan oleh

kelenjar suprarenal. Perubahan androstenedion menjadi estrogen dipengaruhi oleh

peningkatan berat badan yang mempengaruhi proses aromatisasi androgen. Saat

aktivitas produksi hormon steroid dari ovarium berhenti maka terjadi peningkatan

FSH dan LH sehingga aktivitas steroidogenesis di ovarium berhenti. Pada wanita

10

Universitas Sumatera Utara

terjadi penurunan massa tulang pada tahun pertama pasca menopause sekitar 2%

per tahun.16,18

Setelah mencapai puncak massa tulang “peak bone mass” pada usia antara

25 - 35 tahun, lambat laun tulang akan mengalami penyusutan 0,3-0,5 % per tahun.

Pada wanita yang memang memiliki massa tulang yang rendah dibandingkan laki-

laki, penyusutan massa tulang terjadi lebih awal. Patah tulang meningkat pada

wanita usia > 45 tahun, sedangkan pada laki-laki patah tulang baru meningkat pada

usia >75 tahun. Penyusutan massa tulang akibat kekurangan estrogen terlihat

pertama kali pada spongiosa sedangkan pada tulang trabekula belum terlihat

penyusutan.19

Penyusutan massa tulang disebabkan oleh ketidakseimbangan antara

resorpsi tulang dan formasi tulang. Osteoklas menyebabkan penghancuran tulang

sedangkan osteoblas membangun tulang. Pada osteoporosis terjadi aktivitas

berlebihan oleh osteoklas. Estrogen menghambat aktivitas osteoklas dan dengan

sendirinya menghambat resorbsi tulang dan secara bersamaan estrogen

mengaktifkan osteoblas, sehingga laju penggantian tulang menjadi normal. Estrogen

bekerja baik secara langsung melalui reseptor yang berada di tulang maupun secara

tidak langsung dengan bantuan sitokin dan faktor pertumbuhan. Estrogen memicu

pengeluaran kalsitonin dan membantu kerja paratiroid hormon terhadap tulang.

Estrogen meningkatkan aktivitas 1 alfa-hidroksilase di ginjal, yang mengubah vitamin

D yang tidak aktif menjadi vitamin D3 bentuk aktif, sehingga resorbsi kalsium melalui

usus meningkat.10,20

Pada wanita pasca menopause akan terjadi peningkatan jumlah sel osteoklas

yang sama dengan peningkatan jumlah sel osteoblas yang berperan dalam proses

11

Universitas Sumatera Utara

pembentukan tulang bersamaan dengan proses resorpsi sehingga terjadi penurunan

densitas mineral tulang.20

2.3. Densitas Massa Tulang

Gangguan osteometabolik telah menjadi ladang penelitian yang besar.

Banyak perhatian khusus yang telah ditujukan khususnya dalam tema osteoporosis

yang telah menjadi masalah global. Terutama, pada wanita pasca menopause

dengan menurunnya kadar estrogen sekunder terhadap hilangnya fungsi

ovarium.21Densitas tulang dianggap sebagai penanda yang baik dalam menilai

homeostasis osteoblas dan resorpsi tulang oleh osteoklas. Beberapa teknologi

pencitraan non-invasif, seperti Magnetic Resonance Imaging (MRI), USG, computed

tomography (CT), Dual-energi X-ray Absorptiometry (DXA) dan densitometri

radiografi, telah digunakan dalam diagnosis medis dalam menilai densitas massa

tulang untuk tujuan yang berbeda. Selanjutnya, teknik radiografi periapikal dan

panoramik, yang biasa digunakan dalam praktek dokter gigi, juga dapat berguna

untuk mendeteksi gangguan tulang.22

Ada hubungan terbalik yang kuat antara BMD dan risiko patah tulang, dengan

2-3 kali lipat dalam kejadian fraktur untuk setiap penurunan standar deviasi di BMD.

DXA vertebra lumbalis dan pelvik saat ini dianggap sebagai standar emas untuk

pengukuran BMD. Pengukuran di situs tertentu memberikan nilai prediksi terbesar

dari fraktur di lokasi itu. Namun, DXA verterbra lumbalis dan pelvik memakan waktu

dan mungkin tidak tersedia untuk pasien yang menjalani penilaian. Pendekatan

alternatif adalah dengan menggunakan Pdxa dari lengan bawah atau tumit, yang

menggunakan alat yang lebih murah dan lebih portabel. 23

12

Universitas Sumatera Utara

 Saat ini DXA adalah metode yang banyak diterapkan untuk mengevaluasi

densitas massa tulang dengan cara yang akurat, cepat dan efektif. Namun, karena

ketersediaan dan biaya implikasi perangkat DXA terbatas di beberapa daerah,

diagnosis gangguan tulang mungkin tertunda sampai gejala klinis muncul. Oleh

karena itu, penggunaan metode alternatif, seperti densitometri radiografi, akan

memudahkan akses pasien untuk diagnosis dini penyakit osteometabolik. 24

Vertebra lumbalis yang dinilai adalah dari L1-L4 untuk eksklusi kesalahan

pada dua vertebra. Interpretasi tidak dapat dilakukan hanya pada satu vertebra.

Pada proksimal femur, harus dilakukan penilaian yang lebih pada leher femoral dan

bagian kiri femur. Laporan densitas massa tulang dalam bentuk BMD absolut

(g/cm2), skor Z BMD (sampai 1 desimal), dan Z skor BMD disesuaikan. Skor Z

disesuaikan dibutuhkan untuk ukuran relatif skeletal atau maturasi. Tidak ada

konsensus kapan waktu yang tepat dilakukan pengukuran densitas massa

tulang.25Pada tahun 1994, WHO menetapkan definisi untuk kategori mineralisasi

tulang sebagai normal, osteopenia, osteoporosis, dan osteoporosis berat. Klasifikasi

ini berlaku untuk wanita kulit putih yang pasca menopause.26

Tabel 1.Kategori Diagnostik Osteoporosis berdasarkan rekomendasi WHO

Kategori diagnostik T- score
Normal ≥-1
Osteopenia <-1 s/d > - 2,5
Osteoporosis ≤ - 2,5

2.4. Penanda Biokimia Tulang

Pembentukan tulang dapat dievaluasi melalui penanda biokimia yang

berbeda, seperti konsentrasi serum osteocalcine, alkaline phosphatase dan

karboksil terminal pro-peptida prokolagen tipe I untuk penanda formasi tulang.

13

Universitas Sumatera Utara

Namun, sulit untuk menemukan penanda resorpsi sensitif. Kebanyakan penelitian

pada periode postmenopause didasarkan pada penentuan hidroksipiridinolin urin,

yang tidak spesifik untuk kolagen tulang tetapi sebagian kecil yang berasal dari

kolagen kulit, yang juga menurun pada periode pascamenopause. 27

Penanda biokimia untuk penilaian proses bone remodelling menunjukkan hal

yang sangat menjanjikan dalam dua dekade ini sebagai alat untuk memperkirakan

pasien dengan penyakit metabolik tulang. Dibandingkan dengan tehnik pemeriksaan

radiologi, pemeriksaan penanda biokimia ini lebih aman, tidak invasif, relatif tidak

mahal, dan mudah dilakukan.28

Galactosyl hidroksilin dan Deoxypyridinoline saat ini merupakan penanda

yang paling menjanjikan untuk resorpsi tulang. Berbagai penelitian memang

menunjukkan bahwa dua penanda tersebut lebih unggul dengan akurasi yang

tinggi.29

Konsentrasi Pyridinoline dan Deoxypyridinoline di dalam urin telah digunakan

sebagai penanda metabolisme tulang, terutama resorpsi tulang, dan banyak

pengamat telah melaporkan kegunaan Pyridinoline dan Deoxypyridinoline di dalam

urin, penilaian berbagai penyakit tulang metabolik. Sebaliknya, sebagai jaringan

distribusi dari Pyridinoline tulang rawan, selain kehadirannya di tulang, terdapatnya

Pyridinoline di urin dapat berfungsi sebagai penanda metabolisme tulang rawan. 29

2.5. GnRH agonis dan Osteoporosis

GnRH agonis secara luas digunakan sebagai pengobatan pada gangguan

ginekologis yang tergantung estrogen, seperti endometriosis dan mioma uteri.

Kerugian dari pengobatan ini adalah resiko pengurangan massa tulang yang di

pengaruhi oleh suasana hipoestrogen sehingga meningkatkan resorpsi tulang

setelah osteoklas diambil dari sumsum tulang. Akibat resorpsi tulang meningkat,
14

Universitas Sumatera Utara

terjadi pergantian tulang yang cepat. Terdapat laporan dari hubungan antara

keadaan hipoestrogen dan densitas massa tulang menunjukkan bahwa kehilangan

tulang terjadi cepat sekitar awal menopause, selama 5 sampai 10 tahun dan

menurun setelahnya.30

Periode pascamenopause biasanya menempati sepertiga dari kehidupan

seorang wanita pada peningkatan risiko osteoporosis. Meskipun didokumentasikan

dengan baik bahwa terapi penggantian hormon (HRT) memperlambat laju

pergantian tulang, terutama resorpsi tulang, atas dasar temuan terbaru penggunaan

jangka panjang mungkin tidak menurunkan insiden fraktur. 31

Tulang adalah jaringan pendukung yang mempertahankan integritas dan

morfologi struktural melalui resorpsi berulang dan pembentukan, juga bertindak

sebagai reservoir kalsium dalam tubuh manusia dan membantu mengatur kadar

kalsium serum. Namun, dengan usia, resorpsi tulang mendominasi pembentukan

tulang, akhirnya mengarah ke osteoporosis. Osteoporosis yang berkembang dengan

usia disebut osteoporosis involusional dan dikategorikan menjadi dua jenis. Tipe 1

adalah osteoporosis postmenopausal, yang terjadi pada wanita dengan tingkat

estrogen tertekan setelah menopause. Tipe 2 adalah osteoporosis senilis, yang

terjadi baik pada pria dan wanita di atas usia 70 dengan tingkat vitamin D tertekan.

Estrogen yang menurun dapat meningkatkan resorpsi tulang, yang menyebabkan

hilangnya kalsium dalam tulang, sedangkan tingkat vitamin D menurun mengurangi

biosintesis protein kalsium pengikat dan menekan penyerapan kalsium di usus kecil.

Oleh karena itu, dalam kedua kasus, asupan kalsium yang cukup sangat penting

untuk mencegah osteoporosis.33

Kejadian hipoestrogen baik secara alami seperti menopause atau karena

pembedahan dalam tahap awal kehilangan tulang yang cepat diikuti dengan periode

15

Universitas Sumatera Utara

penurunan lebih lambat dari kerangka tulang. Fase cepat kehilangan tulang terjadi

dalam 10 tahun pertama setelah penghentian menstruasi atau operasi

pengangkatan indung telur. Kekurangan hormon ovarium terkait dengan keadaan

hipoestrogen sehingga terjadi pergantian tulang dan menyebabkan

ketidakseimbangan antara resorpsi dan formasi tulang, dan dengan demikian

mempercepat kehilangan tulang.30

Laporan sebelumnya mengenai penanda biokimia tulang selama pengobatan

GnRH agonis telah memperlihatkan peningkatan pada ekskresi Hydroxyproline urin,

Pyridinoline urin dan Deoxypyridinoline urin. Pada penelitian selanjutnya semua

penanda biokimia tulang baik formasi tulang dan resorpsi tulang meningkat secara

signifikan selama pengobatan GnRH agonis, hal ini menunjukkan bahwa pergantian

metabolisme tulang meningkat pada keadaan hipoestrogen yang di akibatkan dari

GnRH agonis. Pada kegunaan klinis penanda tulang biokimia baru di osteoporosis

masih belum cukup. Serum Total alkali fosfatase (TALP) adalah penanda

pembentukan tulang yang paling umum digunakan tetapi tidak memiliki sensitivitas

dan spesifisitas.32

Kehilangan massa tulang merupakan fenomena universal yang dimulai

sekitar usia 40 tahun. Kehilangan massa tulang akan meningkat pada wanita pasca

menopause, yaitu rata-rata kehilangan massa tulang 2% tiap tahun. Oleh karena itu,

osteoporosis biasanya terjadi pada penderita lanjut usia dan terutama pada wanita

menopause.30

Kehilangan tulang sebagai akibat dari defisiensi estrogen dilaporkan

heterogen pada tiap-tiap individu. Pada sebuah penelitian dijumpai variabilitas 14%

pada kehilangan tulang selama 6 siklus pengobatan GnRH, hasil yang tidak

diharapkan, karena berbagai faktor dapat mempengaruhi kehilangan tulang.

16

Universitas Sumatera Utara

Evaluasi medis yang komprehensif diindikasikan pada semua wanita dengan

osteoporosis pascamenopause untuk mengidentifikasi morbiditas yang

menyebabkan atau memberikan kontribusi untuk resorpsi tulang.31

Probabilitas seumur hidup sisa dari patah tulang osteoporosis pada wanita di

usia 50 tahun melebihi 40% di negara-negara maju. Untuk patah tulang pinggul saja,

kemungkinan seumur hidup yang tersisa pada usia 50 tahun melebihi 20% pada

wanita di negara-negara tersebut. Di banyak daerah di dunia, risiko pada pria sekitar

setengah dari wanita.34

Aktivitas estrogen pada tulang diperantarai oleh efek langsung terhadap

tulang melalui reseptor estrogen dan terhadap kolagen. Terjadinya penurunan

massa tulang yang muncul karena defisiensi estrogen dipengaruhi beberapa

mekanisme, tetapi penyebab utamanya adalah meningkatnya resorpsi tulang

(aktivitas osteoklas) yang menyebabkan ketidakseimbangan dengan produksi tulang

oleh aktivitas osteoblas.31

Terdapat juga efek tidak langsung yang dimediasi oleh hormon paratiroid dan

sitokin yang berlawanan dengan efek resorpsi. Sebagai contoh, adanya

osteoprotegrin (OPG) yang merupakan bagian dari Tumor Necrosis Factor

(TNF),suatu protein larut yang dapat menghambat aktivitas osteoklas. Kadar OPG

serum menurun signifikan pada wanita postmenopause dengan osteoporosis.

Sebagai tambahan, estrogen meningkatkan sekresi OPG oleh osteoblas, sehingga

diambil kesimpulan OPG memainkan peran penting pada aktivitas antiresorptif

estrogen pada tulang. Pada wanita postmenopause, efek positif estrogen terhadap

faktor pertumbuhan, kalsitonin, metabolisme vitamin D, dan absorpsi kalisum juga

berkurang.36

17

Universitas Sumatera Utara

2.6. Paritas dan Osteoporosis

Banyak faktor reproduksi termasuk paritas, usia saat menarche, usia

menopause, usia saat kehamilan pertama dan durasi menyusui mempengaruhi

BMD. Khususnya efek dari paritas dan durasi menyusui telah diamati dalam

beberapa studi namun beberapa melaporkan hasil yang bertentangan.35,37

Selama trimester terakhir kehamilan dan saat menyusui, seorang wanita

berisiko kehilangan massa tulang untuk menyediakan kalsium yang cukup untuk

perkembangan tulang anak. Ada bukti yang menyatakan bahwa, dalam jangka

pendek, baik kehamilan dan menyusui dapat menyebabkan penurunan BMD hingga

5%, dan bahwa mungkin ada hubungan tergantung antara durasi menyusui dan

jumlah penurunan BMD. Namun, efek jangka panjang dari paritas dan menyusui

pada kesehatan tulang masih belum jelas diketahui. Beberapa penelitian bahkan

menemukan bahwa paritas dan menyusui berhubungan dengan BMD yang lebih

tinggi di kemudian hari, sementara yang lain telah melaporkan BMD yang lebih

rendah, atau tidak ada hubungan dengan BMD.37

Seumur hidup paritas dan panjang kumulatif menyusui memiliki beberapa

hubungan kecil dengan kekuatan tulang di pra atau awal wanita peri-menopause.

Paritas dan panjang menyusui juga tidak terkait dengan risiko patah tulang setelah

usia 42.39,40

Sementara penelitian lain mengevaluasi hubungan antara faktor reproduksi

dan osteoporosis, mereka tidak mengamati hubungan antara kehamilan dan

osteoporosis pascamenopause, meskipun penurunan densitas tulang yang

berhubungan dengan kehamilan atau menyusui sementara akan diperbaiki dengan

pemulihan di masa selang kehamilan. Beberapa penelitian menyatakan bahwa

perempuan harus didorong untuk menunggu 2 tahun antara kehamilan. 39,40

18

Universitas Sumatera Utara

2.7. Deoxypyridinoline

Matriks tulang organik 90% tersusun atas kolagen tipe I dalam struktur protein

tripel heliks. Tripel heliks ini diperkuat dengan ikatan piridinium. Ikatan piridinium

merupakan kolagen yang matur. Ikatan ini merupakan ikatan yang akan ikut

terdegradasi ketika terjadi resorpsi tulang. Ikatan piridinium terdiri dari piridinolin,

Deoxypyridinoline, N-telopeptida, dan C-telopeptida. Deoxypyiridinolin lebih spesifik

daripada piridinolin oleh karena konsentrasi tertinggi Deoxypyridinoline terletak pada

tulang dan dentin untuk resorpsi tulang. Deoxypyridinoline juga digunakan sebagai

penanda degradasi pada kolagen type I.38

Kolagen tipe I tulang mengalami cross linked dengan turunan

hydroxypyridinium yaitu pyridinoline dan Deoxypyridinoline. Deoxypyridinoline

dihasilkan dari pemecahan asam amino lisin secara enzimatik dengan enzim lysil

oxidase. Saat resorpsi dilepaskan dengan mengalami eliminasi di ginjal dalam

bentuk yang tidak berubah. Eliminasi dari Deoxypyridinoline tidak tergantung status

nutrisi, sehingga dapat menjadi parameter resorpsi tulang. 38

Cross link dari Deoxypyridinoline memiliki spesifisitas yang cukup tinggi untuk

tulang dan pada beberapa studi juga mengkonfirmasi kadar Deoxypyridinoline pada

urin sebagai penanda pada penyakit tulang seperti penyakit Paget, osteoporosis

postmenopause, hiperparatiroid, reumatoid artritis, kanker prostat, dan beberapa

keganasan pada tulang.32

Penelitian lain juga menunjukkan pasien osteoporosis memberi indikasi dalam

pengukuran untuk memprediksi risiko patah tulang ketika digunakan secara tunggal

atau bersama dengan densitometri. Pengukuran kadar Deoxypyridinoline pada urin

19

Universitas Sumatera Utara

juga digunakan untuk mengukur respon terhadap pengobatan pada penyakit

metabolik tulang.32

Ketika kolagen di degradasi dari jaringan atau karena penyakit yang

meningkatkan degradasi kolagen, komponen Deoxypyridinoline dapat ditemukan

pada darah dan dieksresikan di urin dalam bentuk peptida yang terikat atau dalam

bentuk molekul bebas. Jumlah dari cross link Deoxypyridinoline di darah atau urin

menjadi indikator untuk resorpsi tulang karena kolagen tulang memiliki turnover yang

tinggi jika dibandingkan dengan jaringan lain.38

Pengukuran eksresi dari hasil cross link Deoxypyridinoline memiliki

keuntungan daripada penanda degradasi kolagen lain seperti hydroxyproline di urin,

karena cross link hanya muncul pada jaringan fibril matur dan bukan dilepaskan

dalam bentuk prekursor atau dalam bentuk intermediate kolagen. Walaupun begitu,

Deoxypyridinoline dieksresikan dalam bentuk yang paling banyak dalam bentuk

peptida terikat, sehingga tahapan dengan hidrolisis asam juga diperlukan untuk

menghasilkan bentuk bebas.32

Pada keadaan hipoestrogen terjadi penurunan fungsi ovarium yang akan

mempengaruhi hormon Gonadotropin Releasing Hormon (GnRH) yang memicu

sintesis maupun pelepasan Follicle Stimulating Hormon (FSH) dan Luteinizing

Hormon (LH). Ketika ovarium mengalami penurunan produksi estrogen, maka akan

terjadi penurunan umpan balik kepada hipotalamus. Hal ini menyebabkan

meningkatnya produksi FSH dan LH, tetapi FSH lebih terlihat meningkat

dibandingkan LH.33

Penurunan estrogen berpengaruh pada proses remodeling tulang. Hormon

estrogen berpengaruh pada sel yang beraktivitas pada proses remodeling tulang,

baik osteoblas maupun osteoklas. Pada usia produktif, hormon estrogen masih

20

Universitas Sumatera Utara

bekerja secara baik, sehingga aktivitas osteoblas dan osteoklas pada proses

remodeling tulang akan berjalan seimbang. Ketika memasuki usia perimenopause,

hormon estrogen sudah mulai mengalami kelemahan. Ini mengakibatkan aktivitas

osteoblas dan osteoklas tidak seimbang, sehingga resorpsi akan lebih banyak terjadi

dibandingan dengan formasi.33

Estrogen pada dasarnya akan membantu tersekresinya faktor penghambat

osteoklastogenesis yang dikenal sebagai osteoprotegerin (OPG). Yang kemudian

akan berikatan dengan RANK-L untuk menghambat osteoklastogenesis. Estrogen

meningkatkan sekresi osteoprotogerin yang kemudian akan berikatan dengan

RANK-L untuk kemudian dapat menghambat resorpsi tulang. 33

Ketika terjadi defisiensi estrogen maka produksi TGF-β dan OPG akan

berkurang, sehingga diferensiasi dari osteoklas meningkat. Pada dasarnya, ketika

osteoklas telah terbentuk, osteoklas akan melekat pada permukaan matrik tulang

dan akan memulai tahap resorpsi. Proses resorpsi dimulai dengan osteoklas yang

mensekresikan ion hidrogen yang dibentuk dari karbonik anhidrase. Selanjutnya

disekresikan pula enzim lisosom terutama cathepsin K untuk mencerna matriks

tulang sehingga kolagen dan seluruh komponen matriks tulang terdegradasi.33

Resorpsi tulang dapat diketahui melalui terdegradasinya produk kolagen tipe I

antara lain ikatan piridinium, salah satunya Deoxypyridinoline. Deoxypyridinoline

berfungsi memberikan kekuatan dan kekerasan pada tulang. Pada saat terjadi

resorpsi tulang, terjadi pula degradasi pada kolagen tulang yang matur dan

Deoxypyridinoline ikut terlepas masuk sirkulasi darah dan ginjal dan tersekresi

melalui urin dan serum.38

21

Universitas Sumatera Utara

2.8. Kerangka Teori

GnRH agonis
agonis
aaagagonis

RhPenekanan
sekresi hormone
FSH dan LH

Status estrogen rendah

Usia, IMT, paritas

Osteoklas ↑
Turnover tulang↑

Degradasi produk (cortical) bone loss

kolagen tipe 1 low mineral bone

Deoxypyridinolin
(produk kolagen tipe
1) terlepas >>>

Densitas tulang ↓

Resiko fraktur ↑

22

Universitas Sumatera Utara

 2.9. Kerangka Konsep

Deoxypyridinoline
GnRH agonis BMD

Usia, IMT, paritas

Keterangan Gambar :
: Intervensi yang diberikan

: Variabel independen

: Variabel Dependen

: Confounding Factor

 Dalam penelitian ini ada 2 kelompok penelitian yaitu, 1 kelompok kasus yang
diberikan injeksi GnRh agonis 6 siklus dan 1 kelompok kontrol yang tidak di
berikan injeksi GnRH agonis.
 Diketahui GnRH agonis mempengaruhi Deoxypyridioline, pemberian GnRH
agonis dalam jangka waktu lama dapat mengeksresikan Deoxypyridioline, yang
berdampak pada penurunan mineral tulang.
 Penurunan mineral tulang dan peningkatan eskresi Deoxypyridioline juga
dipengaruhi oleh usia, paritas dan Indeks Massa Tubuh.

23

Universitas Sumatera Utara