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CAPITULO 13:

FARMACOVIGILANCIA Y MECANISMOS DE REACCIONES


ADVERSAS A MEDICAMENTOS
Mabel Valsecia

INTRODUCCIÓN dad de que los medicamentos podían producir


efectos adversos, ya se habían descrito casos
La Farmacoepidemiología es una rama nueva de agranulocitosis producidos por medicamen-
de la Farmacología, con conceptos, métodos y tos. 5 Pero fue en esta época cuando ocurrió el
aplicaciones que han contribuido al mejoramien- primer accidente grave que dio lugar a modifica-
to del cuidado de la salud de las poblaciones. ciones legislativas. En estados Unidos se co-
La Farmacoepidemiología estudia el uso y los mercializó un jarabe de sulfanilamida con dieti-
efectos producidos por los medicamentos en lenglicol que dio lugar a más de 100 muertes,
las poblaciones. 1 en Francia ocurrió algo similar con más de 100
muertes con stalinon, un compuesto orgánico
Desde mediados de los años cuarenta la prác- de estaño para tratar forúnculos. Las mayores
tica médica ha cambiado radicalmente. Se catástrofes se enfocaban en el problema de la
fueron introduciendo en terapéutica numerosos toxicidad de los medic amentos.
antibióticos, fármacos para el tratamiento de
enfermedades cardiovasculares, neurológicas, Sin embargo, pasaron 47 años para descubrir
neoplásicas, psiquiátricas, respiratorias, cutá- que la amidopirina era capaz de producir reac-
neas, o para el tratamiento de síntomas comu- ciones adversas graves como potente depresor
nes como analgésicos - antiinflamatorias, hipnó- de la médula ósea, 15 años para sospechar
ticos y ansiolíticos. Se trata de productos que a que el cincophen causaba ictericia y 11 años
diferencia de la mayoría de los remedios dispo- más para ser reconocida como reacción adver-
nibles en el primer tercio del siglo son capaces sa. La aspirina fue usada por 39 años hasta que
de modificar profundamente la fisiología del fue incriminida como causal de hemorragia
organismo. 2 digestiva. El ulterior desastre terapéutico, con la
producción de una epidemia de focomelia entre
En la actualidad se emplean en el mundo más los hijos de madres que habían tomado talido-
de 10.000 entidades químico farmacéuticas con mida durante el embarazo, dio una nueva per-
finalidades terapéuticas. El consumo de medi- cepción de los riesgos de los medicamentos y
camentos a nivel mundial ha crecido vertigino- a la modificación de legislaciones en los dife-
samente y en los últimos 10 años se ha tripli- rentes países y a la formación de Comités de
cado. 3 Seguridad de Medicamentos. La Organización
Mundial de la Salud, creó al mismo tiempo un
La llamada explosión farmacológica después de Centro Internacional de Monitoreo de Medica-
la Segunda Guerra Mundial ha permitido gran- mentos, tratando de centralizar la información
des avances en el tratamiento de enfermedades sobre seguridad de los mismos. 6
que antes conducían rápida e inexorablemente
a la muerte o a una grave incapacidad. Este En el mercado farmacológico mundial y en
progreso se ha acompañado de accidentes nuestro país existen medicamentos, de valor
como la epidemia de focomelia atribuida a la terapéutico potencial relativo, dudoso-nulo o
talidomida que se registró en Europa y en otras inaceptable, de acuerdo a la clasificación cuali-
regiones a principios de los sesenta. Desde tativa de los medicamentos tomada de Laporte
entonces la preocupación por la seguridad de y cols.13 Estos son comercializados como
los medicamentos ha contribuido al desarrollo “sintomáticos” o en forma de combinaciones a
de métodos adecuados para la evaluación de dosis fijas irracionales para afecciones respira-
los beneficios y los riesgos potenciales de torias o digestivas, antiinflamatorios con miorre-
cualquier tipo de intervención terapéutica, ya lajantes, antiinfecciosos con expectorantes,
sea farmacológica o no. 4 psicofármacos con antieméticos, antitusivos -
expectorantes - antihistaminicos. Esto fármacos
En los años 30 y 40, con la introducción en la han producido en pacientes de nuestra región
terapéutica de las sulfonamidas y la penicilina convulsiones tónico clónicas, distimia, excita-
se inició la “era de la terapéutica farmacológi- ción, insomnio, hipersomnia, hipotermia, aluc i-
ca”, desde entonces, ya se conocía la posibili- naciones, trastornos cardiovasculares, hepato-
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toxicidad, hemorragia digestiva, urticaria, ede-
ma angioneurótico y shock anafiláctico fatal. El objetivo final del desarrollo de un nuevo fár-
Esto pone en evidencia la necesidad de evaluar maco es obtener la aprobación por las autorida-
globalmente la relación entre los beneficios y des sanitarias, el registro y la comercialización.
los riesgos que se pueden derivar del uso de los
medicamentos. 3, 4, 7, 8, 10,19,24 La Fase IV: una vez que las autoridades regula-
torias sanitarias de un país aprueban el nuevo
Cuando se intenta usar en terapéutica humana fármaco, este puede ser comercializado. Des-
un principio activo nuevo, primero debe demos- pués de años pueden descubrirse nuevos efec-
trarse la eficacia e inocuidad del mismo. 10 tos terapéuticos, como es el caso de la aspirina
Para ello, se hacen investigaciones preclínicas en la prevención secundaria del infarto de mio-
y clínicas. En las investigaciones pre clínicas cardio. Pero los estudios de fase IV o postco-
se administra la sustancia en estudio a diferen- mercialización son importantes para la detec-
tes animales de experimentación, durante un ción precoz de areacciones adversas previa-
lapso prolongado, bajo condiciones estandari- mente desconocidas.
zadas, y se evalúan posibles daños histopato-
lógicos, fisiológicos, bioquímicos, electrofisioló- Los estudios de Farmacovigilancia, también
gicos, y otros. Si se supera esta etapa, se llamados de postcomercialización o de fase IV,
pasa a la investigación clínica , la cual se constituyen un conjunto de métodos, observa-
ejecuta en humanos y comprende cuatro fases ciones y registros obtenidos durante el uso
cuidadosamente planeadas, las tres primeras extendido de un medicamento en la etapa de su
tienen lugar antes de la comercialización y la comercialización, para detectar reacciones
cuarta se inicia una vez que el fármaco ha sido adversas y ocasionalmente efectos farmacote-
aprobado para ser usado en terapéutica.13-16 rapéuticos beneficiosos no previstos en las
etapas previas de control y evaluación del me-
La Fase I: El fármaco se estudia en un numero dic amento. 3
reducido de voluntarios sanos con el objeto de
obtener datos de la farmacocinética y farmaco- La detección de reacciones adversas en el pe-
dinamia. Los participantes están bajo estricto ríodo precomercialización tiene el inconveniente
control clínico y en algunos casos ya se pue- de que la población incluida en estos estudios
den detectar efectos indeseables. 15,16 es reducida, si se compara con aquella que
efectivamente utilizará el medicamento (varios
La Fase II: estudia los efectos de la adminis- miles de seres humanos), por lo que las reac-
tración del nuevo fármaco en un numero reduci- ciones adversas poco frecuentes o de lento
do de enfermos cuidadosamentes selecciona- desarrollo son más posibles de detectar en las
dos. Se valora la acción terapéutica y la dosis etapas de postcomercialización. 18, 20-22
óptima, se evalúan los efectos indeseables que
puedan aparecer, si son graves o aparecen en Es decir, que la información obtenida en los
un número elevado de pacientes se suspende el ensayos clínicos en la fase III no permite pre-
estudio clínico del fármaco. decir lo que pasará en la práctica clínica habi-
tual con respecto a la aparición de reacciones
La Fase III o ensayo clínico controlado: se adversas.
realizan estudios más amplios, los pacientes A pesar de la regulación y las legislaciones
participan en ensayos clínicos controlados modernas sobre medicamentos, pueden oc urrir
prospectivos para evaluar los efectos terapéuti- reacciones graves a medicamentos que se
cos del fármaco en estudio. También se valoran ponen de manifiesto solo cuando es comercia-
los efectos adversos. Debido al elevado costo lizado y utilizado de manera general.20, 21, 27 Las
de todo el proceso de desarrollo de una nueva condiciones en las que se realizan los ensayos
molécula, se estudia un reducido número de clínicos son muy diferentes de la práctica clíni-
pacientes (1000 a 4000) y durante un periodo ca habitual, y en el momento de la comerciali-
de tiempo limitado. De este modo se podrían zación de un fármaco los conocimientos son
detectar reacciones adversas que se presentan más o menos incompletos, de ahí que se de la
con una alta frecuencia y que aparecen en pe- paradoja que cuando un nuevo fármaco es
riodos de administración del fármaco relativa- aprobado desde el punto de vista legal se con-
mente cortos. En el ensayo clínico controlado sidere como un tratamiento establecido y erró-
en general, se excluyen determinados sectores neamente pierde gran parte de su carácter ex-
de la población como las embarazadas, los perimental.
niños y los ancianos, que podrían potencial-
mente recibir el fármaco una vez comercializa- El estudio de la seguridad de los medicamen-
do. 4,10,13,14,16 tos, tanto en aspectos cuantitativos como cuali-

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tativos plantea problemas metodológicos, éticos
y financieros. Hasta hace poco tiempo los co- La notificación de casos clínicos de sospechas
nocimientos sobre reacciones adversas a medi- de reacciones adversas a medicamentos, así
camentos se han basado en gran parte en des- como la cuantificación de series de pacientes
cripciones anecdóticas de experiencias prácti- que presentan una patología y una exposición
cas publicadas en revistas. Sin embargo los farmacológica previa comunes (patología farma-
medicamentos nuevos solo se deberían intro- cológica) son los medios más rápidos para
ducir en terapéutica en una población donde generar hipótesis de relaciones causales entre
existen sistemas adecuados de seguimiento de la administración de un fármaco y la aparición
su seguridad, como son los sistemas naciona- de un determinado efecto adverso. Muchas de
les de notificación espontánea de reacciones estas hipótesis son suficientemente graves o
adversas. 20, 21, 23-25, 27 interesantes como para merecer un estudio
El valor de los efectos adversos se puede esta- más profundo para se clarificadas o refutadas,
blecer definitivamente cuando el medicamento estos estudios pueden ser de tipo experimental,
es utilizado por un gran número de pacientes en farmacológico o epidemiológico. 6, 7, 10, 11.
la población general y en la práctica clínica
habitual. 9-11, 22, 23, 27, 28 La notificación sistemática de reacciones ad-
versas y su análisis estadístico permanente,
Con el objeto de investigar el comportamiento permitiría generar señales de alerta sobre el
del medicamento luego de que su uso es apro- comportamiento de los medicamentos en la
bado por la autoridad sanitaria, muchos países población de nuestra región.17,18, 21, 27
han creado Sistemas de Farmacovigilancia
desti nados a recoger, analizar y distribuir infor- El uso extendido del medicamento establece el
mación acerca de las reacciones adversas, alcance definitivo de los riesgos (efectos adve r-
recomendando las medidas que deben adoptar- sos) y de los beneficios (eficacia terapéutica)
se. 20, 21, 23-25 en sus diferentes indicaciones terapéuticas;
dejando en evidencia la importancia de la far-
Reacción adversa a un medicamento (RAM) es macovigilancia para controlar el comportamiento
cualquier efecto perjudicial que ocurre tras la del medicamento una vez que ha sido aprobado
administración de un fármaco a las dosis nor- para su uso por la autoridad sanitaria. 9-11, 22, 23, 27,
28
males utilizadas en la especie humana , para la
profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de una
enfermedad o para la modificación de alguna LA SITUACIÓN DE LA
función fisiológica (OMS), 12 FARMACOVIGILANCIA EN
Un evento adverso se diferencia de una reac- ARGENTINA
El estudio de los efectos adversos de los medi-
ción o efecto adverso en que no presupone
camentos es una rama de la Farmacología que
causalidad. Los reportes de eventos adversos
se encuentra en franca expansión. La Farmaco-
relatados por los pacientes al médico, requieren
vigilancia, rama de la farmacoepidemilogía,
un exhaustivo n i terrogatorio con el objeto de
está orientada a problemas, es decir al estudio
obtener la mayor información posible que permi-
de las poblaciones y el uso de los medicamen-
ta adjudicar causalidad y con ello decidir la
tos. La estrategia está destinada a identificar y
imputabilidad o la responsabilidad a determina-
evaluar los problemas generados espontánea-
do medicamento o medicamentos causales del
mente o por patrones de uso de medicamentos
evento adverso. Aplicando los criterios de impu-
en las diversas regiones.
tabilidad se podrá transformar un evento adverso
en efecto adve rso.
En ese contexto, tomar conciencia de lo que
pasa en nuestra comunidad a raíz de uso de
Los estudios de FARMACOVIGILANCIA consis-
los medicamentos en fo rma directa y concreta,
ten básicamente en la identificaciónde las reac-
constituye una hecho trascendente de valor
ciones adversas, empleando técnicas de análi-
médico-sanitario, social y para la toma de dec i-
sis poblacional con bases farmacoepidemioló-
siones en el área de las políticas de salud. Los
gicas para una evaluación permanente del ries-
resultados obtenidos en general, son de transfe-
go-beneficio de los medicamentos consumidos
rencia y aplicación inmediatas no solo en el
por la población. Es decir, rec olecta, registra y
ámbito científico-universitario, sino también a la
evalúa sistemáticamente la información respec-
población.
to a reacciones adversas de los medicamentos,
cuando son usados en la etapa postcomerciali-
La Farmacovigilancia es una rama de la Farma-
zación por una población en condiciones nat u-
cología de reciente evolución. En Estados Uni-
rales. 3, 6, 7
dos en 1972 se comenzó a requerir informes
137
acerca de efectos adversos a las drogas. En creto afectado por una reacción adversa a me-
Inglaterra a part ir de 1964 y el Suecia a partir de dicamentos .
1965. Ello como consecuencia de la epidemia
de focomelia en recién nacidos aparecida en En farmacovigilancia también es importante la
Alemania Federal a partir del año 1960 causada detección y evaluación nuevos efectos benefi-
por la talidomida. En 1968 la OMS propone la ciosos no descriptos en etapas previas a la
creación de un centro de Farmacovigilancia comercialización. Ante nuevas reacciones ad-
Internacional que actualmente está localizado versas a los medicamentos se pueden elaborar
en Uppsala (Suecia) . medidas de alerta . Cuando la terapéutica sea
desfavorable o peligrosa para los pacientes, se
En la Argentina la actividad de los estudios deben realizar solicitudes a los entes regulado-
Farmacovigilancia ha sido escasa registrándose res para la toma de medidas restrictivas o el
algunos informes de programas específicos a retiro de algunas drogas de valor intríns eco
mediados de la década del 70. Fueron expe- inaceptable.
riencias aisladas que no generaron un proyecto
general. Con la Farmacovigilancia se puede generar:
⇒ Conocimiento de la real situación referente al
A fines del año 1993 la Administración Nacional uso racional y la generación de reacciones ad -
de Medicamentos Alimentos y Tecnología Mé- versas a medicamentos (RAM) en una deter-
dica (ANMAT) del Ministerio de Salud Pública y minada comunidad.
⇒ Detección de las RAM más frecuentes y de las
Acción Social de la Nación puso en marcha un
más graves en una región
SISTEMA NACIONAL DE FARMACOVIGILAN-
⇒ Comparación con estándares nacionales e
CIA. La Cátedra de Farmac ología de la Facul- internacionales para originar las medidas de
tad de Medicina de la UNNE se ha constituido intervención en los sistemas de atención de la
en un nodo Regional del Sistema para el Nor- salud oficiales y privados.
deste Argentino desde fines del año 1993. ⇒ Estudios farmacoeconomicos para determinar
el costo social, económico de las RAM, núm e -
ro de camas hospitalarias ocupadas por RAM,
Debido a la importancia de la patología produci- determinación de incapacidades, pérdida labo -
da por Fármacos, es decir las reacciones ad- ral, y costo directo de los tratamientos necesa -
versas a medicamentos, es necesario evaluar rios.
científicamente las mismas. Es reconoc ido el ⇒ Determinación de las RAM por drogas de
hecho de que no siempre se utilizan correcta- pre scripción y de automedicación (venta libre y
mente los medicamentos. Diferentes factores uso de medicamentos no tradicionales como
confluyen para generar esta situación, como la medicinas caseras o folklóricas)
innumerable cantidad de fármacos que apar e-
cieron en los últimos años, la situación confu- La Farmacovigilancia basada en la notificación
sa, la información sesgada originada casi siem- espontánea no interfiere con los hábitos de
pre en la industria farmacéutica y la falta de un prescripción, no es necesario definir previamen-
análisis crítico de la información necesaria para te la población controlada, ni el tipo de efectos
una correcta selección de los medicamentos. adversos a detectar. Detecta reacciones adve r-
Todo ello lleva a situaciones, a veces graves, sas de baja frecuencia que no habían sido ob-
con el uso de medicamentos en nuestro país, servadas en ensayos clínicos. Detecta factores
motivo por el cual es importante realizar investi- de riesgo asociados a interacciones medic a-
gaciones que permitan evaluar científicamente mentosas adversas. Esta forma de notificación
las reacciones a los mismos. permite que se desarrollen otros métodos de
Farmacovigilancia, como por ejemplo el de
A través de las comunicaciones espontáneas Farmacovigilancia Intensiva, o estudios de ca-
de farmacovigilancia se pueden identificar y sos y controles o de Cohorte, con el objeto de
valorar los efectos adversos del uso agudo y comprobar hipótesis generadas en los estudios
crónico de los medicamentos en el conjunto de de Farmacovigilancia espontánea.
la población del nordeste y/ o en subgrupos
especiales de pacientes. Impacto de la Farmacovigilancia en la Re-
gión
Cuando se producen reacciones adversas pre-
decibles y evitables, se pueden desarrollar ac- Cuando se realizan estudios de Farmacovigi-
ciones preventivas, de seguridad en el manejo lancia en una determinada población se ven
de los fármacos para un uso racional de los favorecidos no solo los sectores relacionados
mismos y de este modo generar una respuesta con la prescripción sino también, los consumi-
efectiva para la terapéutica de un paciente con- dores, es decir los pacientes y en general todas

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las ramas de las ciencias biológicas que utili-
zan fármacos. La estimación de la frecuencia de las reaccio-
nes adversas depende de la identificación del
Aún hoy, los profesionales de la salud de Amé- número de pacientes que presentan la reacción
rica Latina, tienen que leer información sobre (numerador) y de la estimación del número de
reacciones adversas a medicamentos que no pacientes expuestos al medicamento (denomi-
proviene de sus propios países, sabiendo que nador). La determinación de estos valores es
las características alimentarias, geográficas, generalmente difícil, ya que el denominador no
etnofarmacológicas, farmacogenéticas y de está disponible, y el numerador puede ser sobre
utilización de medicamentos entre culturas o subestimado.
diferentes pueden ser también diferentes.
Se estima que las reacciones adversas a medi-
El impacto científico más relevante surge de camentos son la sexta causa de muerte: en 1º
profundizar y extender a todo el país los estu- lugar las cardiopatías , luego cáncer, acciden-
dios de Farmacovigilancia para tomar conoci- tes cerebrovasculares, enfermedades respirato-
miento de un problema de alcance nacional rias (EPOC), accidentes y RAMs.
relacionado con los fármacos e inducir un uso
más racional, científico y seguro de los mis- La incidencia de reacciones adversas a medi-
mos, en beneficio de la comunidad. camentos determinadas en diferentes estudios
es variable, entre el 1 y 30%. Estas diferencias
surgen de las distintas metodologías emplea-
PATOLOGÍA FARMACOLÓGICA das para detectar y evaluar las RAM, las dife-
rentes poblaciones estudiadas, estilos diferen-
Reacciones Adversas a los
tes de prescripción de medicamentos y los
Medicamentos (R A M ) criterios de inclusión y exclusión utilizados.

La aparición de gran cantidad de nuevas dro- En medios hospitalarios, aproximadamente el


gas ha contribuido al incremento de la expecta- 5% de los ingresos son debidos a reacciones
tiva de vida en las poblaciones, pero también es adversas.
responsable de una nueva patología que es El 10-20% de los pacientes hospitalizados pre-
actualmente conocida como “Patología Far- sentan 1 o más RAM, 7% graves y 0,32% mor-
macológica”. tales.
Sin embargo el consumo del 90% de los medi-
Al utilizar un medicamento para curar, atenuar o camentos se produce en asistencia preçimaria,
diagnosticar una patología, se está expuesto a se estima que el 2,5% de las consultas son por
que éste provoque una reacción no deseada RAM y el 40% de los pacientes presenta como
en el paciente. mínimo un efecto adverso durante el consumo
de medicamentos.
Reacción adversa a un medicamento (RAM) es
cualquier efecto perjudicial que ocurre tras la
administración de un fármaco a las dosis nor- En los diferentes estudios los medicamentos
males utilizadas en la especie humana , para la inculpados como causantes más frecuentes de
profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento de una reacciones adversas también varían, reflejando
enfermedad o para la modificación de alguna diferencias en las poblaciones estudiadas y en
función fisiológica (OMS), 12 los métodos empleados para recolectar la n- i
formación. En el sistema de reportes espontá-
Un evento adverso se diferencia de una reac- neos de la Facultad de Medicina de la UNNE
ción o efecto adverso en que no presupone los grupos de fármacos involucrados en la ma-
causalidad. Los reportes de eventos adversos yor causalidad en la producción de reacciones
relatados por los pacientes al médico, requieren adversas corresponden a los agentes cardio-
un exhaustivo n i terrogatorio con el objeto de vasculares, antimicrobianos y AINEs.
obtener la mayor información posible que permi-
ta adjudicar causalidad y con ello decidir la En el nordeste Argentino el 16% de las RAM
imputabilidad o la responsabilidad a determina- requirió tratamiento farmacológico y el 5% llevó
do medicamento o medicamentos causales del a la hospitalización . Por otro lado, el 30% de
evento adverso. Aplicando los criterios de impu- las RAM fueron calificadas como prescripciones
tabilidad se podrá transformar un evento adverso irracionales.
en efecto adve rso. Como vimos, las RAM afectan la calidad de vida
del paciente, aumentan los costos de asisten-
EPIDEMIOLOGÍA

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cia, imitan enfermedades y dificultad el diagnós- ciones adversas a medicamentos. Las reaccio-
tico. nes adversas a fármacos producen a menudo
signos y síntomas que pueden ser difíciles de
Cálculo de la incidencia de reacciones ad- distinguir de las afecciones naturales, por lo
versas que los prescriptores no deben descartar las
En general, solo se notifica una proporción sospechas de que el fármaco pueda haber
(desconocida) de los eventos patológicos sos- causado la patología al paciente.
pechosos de ser reacciones adversas produci-
das por medicamentos. En un sistema de reco- La notificación espontánea permite recopilar
gida de datos del tipo de la notificación volunta- información con relación al número de casos de
ria no se puede determinar la incidencia. Sin notificados, pero no provee información con
embargo se puede obtener información valiosa relación al número de prescripciones de los
de la incidencia notificada, que genera una diferentes medicamentos. Puede detectar fac-
indicación del límite inferior de riesgo con el uso tores de riesgo asociados a interacciones me-
de un medicamento. Resulta más difícil la dicamentosas. No invalida que se desarrollen
comparación de las incidencias notificadas de otras formas de farmacovigilancia, sino que
reacciones adversas cuando se han introducido induce la neces idad de realizar estudios más
fármacos similares en el mercado, aproxim a- definidos.
damente al mismo tiempo.
Para el calculo de la incidencia, se debe cono-
cer el número de pacientes tratados (denomi- Estudios de cohorte
nador). Como generalmente se desconoce el Son estudios observacionales en los que se
denominador primario (numero de pacientes que puede identificar una población de individuos
recibieron el medicamento) se puede obtener un expuestos al factor o fármaco de interés, que
denominador secundario (cifras de ventas) necesariamente deben identificar simultánea-
La aplicación de la DDD -unidad de medida del mente a otra población de individuos n o ex-
consumo propuesta por el “Drug Utilization Re- puestos. Cada una de estas poblaciones, dife-
search Group (DURG)” de la Oficina Regional rente entre sí por su exposición se denomina
Europea de la OMS- permite obtener para cada cohorte. Estas poblaciones son estudiadas por
medicamento una idea cuantitativa del número un período de tiempo que puede prolongarse
de pacientes tratados por unidad de tiempo en por años (por ejemplo efectos cardiovasculares
una comunidad.29 o neoplásicos) y mide y compara la frecuencia
de las enfermedades de interés de uno y otro
Para calcular una estimación del riesgo en el grupo. En un estudio de cohorte se selecciona
numerador se colocan la cantidad de casos una población en función de la exposición a un
notificados y en el denominador las DDD con- medicamento, por ejemplo mujeres usuarias de
sumidas. Esta cifra se obtienen de la aplicación anticonceptivo s orales, se las sigue durante un
de la fórmula: Nº DDD= Nº uds vendidas en un tiempo comparandolas con otro grupo de no
año en mg/ DDD mg usuarias de anticonceptivos orales.

Estudios de casos y controles


MÉTODOS EN FARMACOVIGILANCIA Los estudios de casos y controles también son
estudios observacionales que identifican una
Las estrategias de mayor utilización para e s tudiar enfermedad o el efecto indeseable de interés
o conocer reacciones adversas a medicamentos “casos” y simultaneamente identifican otra
consis ten en: población sin la enfermedad o efecto adverso
“controles”, luego cada una de estas pobla-
a. Reporte de un caso: Notificación espontánea ciones que se distinguen por la presencia o
de reacciones adversas y/o publicaciones ausencia de la enfermedad o efecto adverso es
b. Serie de casos : Ej. publicaciones en boleti- investigada (por medio de entrevistas, historias
nes y/o revistas.
clínicas, por examen de las recetas o registros
c. Estudios de Cohortes de la seguridad social, etc. sobre la exposición
d. Estudios de casos y controles previa al fármaco o a los fármacos sospecho-
e. Ensayos clínicos controlados sos) y de este modo se compararía la frecuen-
cia del uso del fá rmaco en uno y otro grupo.

Notificación espontánea Los estudios de casos y controles parten de la


El sistema más extendido internacionalmente enfermedad o el efecto adverso y a partir de ahí
para la detección y cuantificación de reaccio- estudian la exposición previa a diferentes facto-
nes adversas es el de notificación espontá- res. Por ejemplo la producción de agranulocito-
nea de casos clínicos de sospechas de reac-
140
sis por dipirona, como es una enfermedad poco cuando es utilizado como antiagregante plaque-
frecuente, se toman todos los casos de agranu- tario tiene otro código (B01AC).
locitosis por cualquier motivo y se comparan
con controles sin la patología y se estudian la Clasificación de las patologías
frecuencia del uso del fármaco en ambos gru- Para los diagnósticos de la patología del pa-
pos. ciente, motivo de la prescripción del tratamien-
to, así como el factor que contribuyó a la reac-
En Argentina los reportes espontáneos se reali- ción, en caso de que exista, la causa de morta-
zan con la ficha Oficial del Sistema Nacional de lidad, cuando la reacción tiene desenlace mor-
Farmacovigilancia del ANMAT (Administración tal se codifican de acuerdo con el libro de la
Nacional de Alimentos y Tecnología Médica del OMS: Internacional Classification Diseases
Ministerio de Salud Pública y Acción Social de (ICD)
la Nación), es una ficha amarilla (el color signi-
fica alerta) y que dispone las normas de codifi- Clasificación de la gravedad
cación que requiere la OMS. Consta básica- Se han establecido 4 categorías según la n i-
mente de: Datos del paciente (edad, sexo, pe- formación que se disponga en la notific ación:
so, altura), Descripción de la reacción adversa, a) Letales: Contribuyen directa o indirectamen-
duración y desenlace, Fármacos utilizados, te a la muerte del paciente.
Dosis diaria, Vía de administración, Fechas de b) Graves: La reacción amenaza directamente
comienzo y final del tratamiento, Fin terapéutico la vida del paciente, puede requerir hospitaliza-
de la prescripción, demanda asistencial, explo- ción. (tromboembolismo pulmonar, shock anafi-
raciones complementarias, valoración de la lactico)
gravedad y algoritmo de causalidad. c) Moderadas: La reacción interfiere con las
actividades habituales, puede producr hospitali-
Los datos de las comunicaciones de “eventos” zación, o ausencias escolares o laborales sin
adversos producidos por drogas, deben ser amenazar directamente la vida del paciente,
analizados, para ser propuestos como reac- (distonia aguda, hepatitis colestásica )
ciones adversas. d) Leves : Con signos y síntomas á f cilmente
tolerados, no necesita antídoto, generalmente
de corta duración, no interfieren sustancialmen-
CLÍNICA Y DIAGNÓSTICO DE LAS REAC- te en la vida normal del paciente, ni prolongan la
CIONES ADVERSAS PRODUCIDAS POR hospitalización. (nauseas, diarrea)
MEDICAMENTOS La valoración de la gravedad requiere un estudio
individualizado de cada notificación, de la dura-
Clasificación de las reacciones adversas: ción e intensidad de la reacción.
La codificación de las reacciones adversas se
realizara de acuerdo al Diccionario de Reaccio- Secuencia cronológica
nes Adversas de la OMS (WHO Adverse Reac- Valora el tiempo transcurrido entre el inicio del
tion Dictionary) que contiene la terminología tratamiento y la aparición de las primeras mani-
para codificar la información clínica en relación festaciones de la reacción adversa. Pueden ser:
a la terapéutica con drogas. Comprende 1. Administración previa del fármaco y apari-
aproximadamente 1200 términos “preferentes” ción del episodio descripto, siempre y cuando
que son los que se utilizarán para describir las la secuencia temporal sea compatible con el
reacciones notificadas. Se agrupan en térmi- mecanismo de acción del fármaco y el proceso
nos de “alto nivel” que configuran 30 aparatos o fisiopatológico de la reacción adversa.
sistemas (piel, musculo esquelético, hepatobi-
liar..). 2. Administración del fármaco previa a la apa-
rición del episodio descripto pero no totalmente
coherente con la farmacología del preparado y/o
Clasificación de los fármacos proceso fisiopatológico; por ejemplo agranuloci-
Las drogas inculpadas se clasifican de acuerdo tosis que aparece después de tres meses de
al sistema ATC (Anatom ical Therapeutical retirada del fármaco.
Chemical clasification). En el sistema ATC las
drogas se clasifican según su principal indica- 3. No se dispone de suficiente info rmación
ción terapéutica, por lo tanto se considera más para determinar la secuencia cronológica o
de un código para un mismo pri ncipio activo, si temporal.
éste se emplea en condiciones diferentes o en
formas farmacéuticas diferentes, por ejemplo, 4. Según los datos de la notificación no hay
el ácido acetil salicílico cuando es utiliz ado una secuencia temporal razonable entre la
como analgésico tiene un código ( N02BA) y administración del fármaco y la aparición de la

141
reacción adversa, o bien es incompatible con el
mecanismo de acción y/o el proceso fisiopato-
lógico. Por ejemplo una neoplasia que se pro-
duce a los pocos días de iniciado el tratamien-
to.

Algoritmo Karch y Lasagna modificado por Naranjo y Colab. (Naranjo et al, Clin Pharmacol Ther 1981.
30:239-45)32
SI NO NO PUNTAJE
SABE
1. Hay informes previos concluyentes sobre la RAM +1 0 0
2. El evento adverso apareció cuando se administró el medica- +2 -1 0
mento sospechoso
3. La RAM mejoró al suspender o al administrar un antagonista +1 0 0
específico
4. La RAM reapareció al readministrar el medicamento +2 -1 0
5. Existen causas alternativas que pueden causar esta reacción -1 +2 0
6. Ocurrió la RAM después de administar placebo ? -1 +1 0
7. Se detectó la droga en sangre u otros líquidos en concentra- +1 0 0
ciones tóxicas ?
8. La RAM fue más severa con más dosis o menos severa al dis- +1 0 0
minuir la dosis
9. Tuvo el paciente reacciones similares con el medicamento o +1 0 0
similares en el pasado ?
10. La RAM fue confirmada mediante alguna evidencia objetiva ? +1 0 0
PUNTAJE TOTAL

PROBADA Puntaje 9 (mayor o igual a) PROBABLE Puntaje 5- 8

POSIBLE Puntaje = 1- 4 DUDOSA Puntaje 0

Relación de Causalidad o imputabilidad


Para el establecimiento de la relación de causa-
lidad se utiliza una modificación del algortimo Plausibilidad del episodio descripto
de Karch y Lasagna 17,18, 28, que contempla la Los eventos notificados pueden ser:
secuencia temporal entre el o los fármacos 1. Conocidos a través de la literatura de refe-
sospechosos y la aparición del cuadro clínico, rencia, estudios epidemiológicos y/o a partir del
la plausibilidad de la relación de causalidad, perfil farmacológico del fármaco sospechoso. La
teniendo en cuenta la descripción previa de la literatura de referencia incluye la revisión de la
reacción en la literatura médica o las propieda- última edición de los siguientes libros y bases
des farmacológicas conocidas del medicamen- de datos:
to, el desenlace de la reacción después de la -Meyler´s Side effects of Drugs (MNG Dukes)
retirada del fármaco, la eventual repetición del -Textbook of adverse drug reactions (M Davies)
episodio clínico descripto con la readministra- -Annual Side Effects of Drugs (MNG Dukes)
ción o reexposición al medicamento sospecho- -Martindale, The Extra Pharmac opoeia (EF
so y la posibilidad de que la reacción sea una Reynolds)
manifestación de la patología de base del pa- -Drug Interactions ( PD Hansten)
ciente o se relacione con el motivo de la pres- -Bases de datos en discos compactos: a)
cripción del fármaco. MEDLINE (últimos once años) – MICROME-
DEX. Drugdex, Poisondex
También contempla la posibilidad de informa-
ción adicional con exploraciones complementa- 2. El evento puede ser conocido a partir de
rias dirigidas a descartar otras etiologías no observaciones anecdóticas, publicadas en revi s-
farmacológicas. tas médicas. Si no está descripto en las fuen-
142
tes consultadas, se puede consultar a otros 3-No hay suficiente información en la tarjeta
centros de farmacovigilancia nacionales o inter- para poder evaluar la explicación alternativa
nacionales y/o al Centro Internacional de la 4- No se dispone de todos los datos para des-
OMS. cartar una explicación alternativa.

3. Puede no ser conocido Este sistema permite resumir toda la informa-


ción necesaria para valorar la relación de causa-
4. El evento no es conocido y existe suficiente lidad entre el fármaco y la reacción adversa.
información farmacológica en contra de la rela-
ción fármaco reacción. Valoración de causalidad
La relación causa - efecto en la individualización
Efecto de la retirada del fármaco sospechoso del fármaco asociado con un evento adverso
1- El efecto indeseable mejora con la retirada determinado se puede definir de acuerdo a la
del fármaco independientemente del tratamiento clasificación convencional propuesta por Seidl
instituido y/o hubo una única administración. El et al. 31 en 1966, que asume cuatro categorías
período de recuperación es compatible con la discretas: 1)Reacción adversa probada o defini-
farmacología del medicamento y con el del da, 2)probable, 3) pos ible y 4) no relacionada o
proceso fisiopatológico dudosa.
2- La reacción no mejora con la retirada del
fármaco, exceptuando de este grupo las reac- Es razonable postular que en algunos casos
ciones mortales. el cuadro presentado no es conocido como
3- No se ha retirado el fármaco sospechoso y efecto indeseable del fármaco implicado aunque
el cuadro presente tampoco mejora exista una relación temporal y no haya una
4- No se ha retirado la medicación y el cuadro causa alternativa, de este modo se agregaría
mejora (se excluye de este grupo la aparición una categoría de causalidad que es la condi-
de tolerancia) cional.
5- En la notificación no hay información res-
pecto a la retirada del fármaco ü Probada o Definida: Relación temporal entre
6- El desenlace de la reacción es mortal o la administración del fármaco y el signo o sín -
bien el efecto indeseado es de características toma. El síntoma o signo desaparece al sus -
irreversible. Aquí es importante incluir las mal- pender el fármaco y reaparece al administra r-
formaciones congénitas relacionadas con la lo nuevamente. El síntom a o signo se ha as o -
ciado con anterioridad y no puede ser explica -
administración de fármacos durante el embara-
do por la enfermedad del paciente, enferme -
zo.
dades asociadas o por otras drogas o trata -
7- A pesar de no retirar el fármaco el cuadro mientos.
mejora debido al desarrollo de tolerancia. ü Probable: Igual que la anterior pero no hubo
readministración del fármaco
Efecto de la readministración del fármaco ü Posible: Igual que la anterior pero el síntoma
sospechoso o signo puede explicarse por la enfermedad
La readministración del medicamento en forma del paciente, enfermedades asociadas o por
accidental o provocada en condiciones contro- otros fármacos o tratamientos co ncomitantes.
ladas, es una prueba de gran valor diagnóstico, ü No relacionada o dudosa: Carece de repo r-
aunque muchas veces puede no ser ética. tes previos y no cumple con los criterios ante -
La reexposición puede ser: 1) Positiva, la reac- riores para establecer una relación de caus a -
ción aparece nuevamente ante la readm inistra- lidad.
ción del fármaco sospechoso. 2) Negativa: ü Condicional : la secuencia temporal es razo -
cuando no reaparece la RAM. 3) No hubo reex- nable y la reacción no se explicaría por el e s -
tado clínico del paciente, pero el cuadro pre -
posisión o la notificación no contiene i nforma-
sentado no es conocido como efecto ind e -
ción sobre la readministración del medicamen-
s eable del fármaco implicado
to. 4) El efecto indeseable presenta caracterís-
tica irreversible )muerte, malformaciones con-
Generación de Señales
génitas o reacciones que dejan secuelas per-
El objetivo de los estudios de farmacovigilancia
manentes)
es la detección rápida de nuevas asociaciones
fármaco-reacción adversa, siendo imprescindi-
Existencia de una causa alternativa
ble la revisión sistemática de los datos. Las
1-La explicación alternativa es más importante
nuevas asociaciones se establecen teniendo en
que la relación causal con el fármaco
cuenta el grado de sospecha que cada fármaco
2-Hay una posible explicación alternativa, pero
presenta en la notificación. Después de la verifi-
es menos importante que la reacción fármaco-
cación, y el establecimiento de una relación de
reacción adversa
causalidad se aceptará o refutará la asociación
143
como una nueva “señal”, si se acepta se reali- alérgicos a penicilina, pero no se sabe quién o
zarán estudios epidemiológicos más específi- cuándo se puede producir la reacción. Son
cos que encaminen a verificar la señal, si no la difíciles de evitar. También pueden producirs, al
información quedará pendiente para revisiones igual que las de tipo A, por causas farmacéuti-
posteriores. cas, farmacocinéticas o farmacodinámicas.
Las RAM de tipo B pueden ser:
Clasificación y mecanismos de producción
-de causa desconocida o idiosincráticas
de las reacciones a dversas
-inmunoalérgicas
Se presentan algunos inconvenientes derivados
del desconocimiento de todas las propiedades
Idiosincraticas : El efecto farmacológico es
del fármaco administrado así como del meca-
cualitativamente diferente. Los fenómenos de
nismo de producción de las reacciones adve r-
idiosincrasia o de intolerancia a drogas se pre-
sas, la clasificación propuesta por Rawlins y
sentan en algunos pacientes en forma muy
Thompson es la más aceptada en la actualidad.
30 infrecuente. Estos fenómenos tienen una base
Según estos autores las reacciones adver-
genética en su origen. Así por ejemplo debido a
sas se podrían dividir en 2 tipos:
alteraciones genéticas se suele observar en
algunos niños y en adultos un déficit genético
RAM tipo A- Dosis Dependientes: son efectos
de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
farmacológicos aumentados o exagerados de
en los eritrocitos, alterándose de esta forma la
un fármaco administrado a las dosis habituales.
concentración de la glucosa, disminuyendo al
Por ejemplo la bradicardia producida por beta-
mismo tiempo el glutatión reducido en estas
bloqueantes, la hipogl ucemia producida por
mismas células. Ambas sustancias son nece-
insulina o la hemorragia gástrica producida por
sarias para mantener en condiciones normales
antiinflamatorios no esteroides Pueden ser de-
la membrana celular eritrocitaria. En nuestro
bidas a un efecto colateral, a una interacción
país y menos aún en nuestra región no hay un
farmacológica, a un efecto citotóxico o simple-
examen rutinario o tipificación de la población
mente extensión de un efecto farmacológico por
con éste déficit.
una sobredosis relativa debidos a cambios fa r-
macéuticos, alteraciones farmacocinéticas o Inmunoalérgicas: o de hipersensibilidad son
alteraciones farmacodinámicas. El 75% de las siempre secundarias a la fo rmación de anti-
reacciones adversas a medicamentos son dosis cuerpos por el sistema inmunitario. Son las
dependientes, las cuales son reproducibles en reacciones dosis-independientes más frecuen-
animales de experimentación, se pueden pre- tes.
decir, se pueden evitar. Es por ello que este
Las RAM determinadas por factores alérgicos
estudio lleva implícito el Uso Racional de Medi-
son mediadas por el sistema inmunológico,
camentos.
resultan de la sensibilización previa a un fárma-
La frecuencia y la gravedad de estas reacciones
co determinado o a otra sustancia de estructura
son directamente proporcionales a las dosis
semejante. Para que una sustancia de bajo
administradas, se pueden prevenir o tratar me-
peso molecular pueda originar una reacción
diante un ajuste en la dosis de acuerdo a la
alérgica es necesario que ella o alguno de sus
necesidad y tolerabilidd del paciente.
metabolitos actúen como hapteno, uniéndose a
una proteína endógena para fo rmar un complejo
RAM tipo B - Dosis Independientes : Son reac-
antigénico. Dichos complejos inducen la forma-
ciones anómalas que no son de esperar a partir
ción de anticuerpos después de un período de
de las propiedades farmacológicas de un medi-
latencia. Una ulterior expos ición del organismo
camento, administrado a las dosis habituales
a la sustancia produce una interacción antíge-
.Estas reacciones representan menos del 25%
no anticuerpo que desencadena las reacciones
de los casos y se deben a un incremento de la
típicas de alergia. Pequeñas cantidades de un
susceptibilidad del paciente. Se pueden mani-
alergeno pueden originar reacciones serias. Las
festar como un cambio cualitativo en la res-
consecuencias de la reacción se amplifican por
puesta del paciente al medicamento y puede
la liberación de histamina, leucotrienes, prosta-
ser debido a variantes farmacogenéticas o in-
glandinas y otras sustancias relacionadas.
munoalérgicas del paciente. por ejemplo la
hipertermia maligna por anestéscos y las reac- Las RAM determinadas por factores alérgicos
ciones de hipersensibilidad alérgica. Son difíci- son mediadas por el sistema inmunológico,
les de estudiar en animales de experimenta- resultan de la sensibilización previa a un fárma-
ción, son efectos independientes de la dosis co determinado o a otra sustancia de estructura
como la idiosincrasia, la intolerancia, o la aler- semejante. Para que una sustancia de bajo
gia. Cas i siempre son impredecibles , se puede peso molecular pueda originar una reacción
suponer que cierto porcentaje de pacientes son alérgica es necesario que ella o alguno de sus

144
metabolitos actúen como haptneo, uniéndose a con amenaza para la vida del paciente
una proteína endógena para fo rmar un complejo (caracterizada por shock y / o
antigénico. Dichos complejos inducen la forma- broncoconstricción ), asma o edema
ción de anticuerpos después de un período de angioneurótico.
latencia. Una ulterior expos ición del organismo Por ejemplo pueden ocurrir reacciones anafilác-
a la sustancia produce una interacción antíge- ticas después de la inyección de penicilina o de
no anticuerpo que desencadena las reacciones otros antimicrobianos. El edema angioneuróti-
típicas de alergia. Pequeñas cantidades de un co inducido por medicamentos, puede ocurrir
alergeno pueden originar reacciones serias. Las después de administrar la asociación trimeto-
consecuencias de la reacción se amplifican por prima - sulfametoxasol, enalapril o amoxicilina .
la liberación de histamina, leucotrienes, prost a-
glandias y otras sustancias relacionadas. Las reacciones tipo 2 consisten en reacciones
de fijación del complemento entre el antígeno y
Con respecto a las reacciones de hipersensibi-
un anticuerpo presente en la superficie de algu-
lidad a las penicilinas y derivados (como
nas células ( por ej. glóbulos rojos, glóbulos
amoxicilina, ampicilina) pueden ser de tipo in-
blancos y plaquetas). Algunos medicamentos al
mediata o anafiláctica, ocurre en 30 minutos.
unirse a las proteínas plasmáticas de la super-
Pueden ser reacciones acele radas , que son
ficie celular constituyen un antígeno completo
semejantes a las anafilácticas, ocurren entre 1-
contra el cual se forma un anticuerpo. Poste-
72 hs después de la administración, con sínto-
riormente, pueden producirse reacciones antí-
mas menos severos. O pueden ser reacciones
geno - anticuerpo con fijación del complemento
tardías se representan con enfermedad del
que conducen a la lisis de la célula involucrada.
suero, anemia hemolítica y fiebre producida por
drogas (complejos penicilina-Anticuerpo IgG).
Por ejemplo: metildopa o clorpromacina pue-
den producir anemia hemolítica, la cefalotina y
Las reacciones de hipersensibilidad inmediata,
las sulfonamidas pueden originar agranuloc ito-
mediadas probablemente por IgE, incluyen ana-
sis, la aspirina, la ranitidina o la difenilhidantoí-
filaxia, asma bronquial, y angioedema. Las
na pueden producir púrpura trombocitopénica.
reacciones aceleradas incluyen urticaria,
fiebre, laringoespasmo e hipotensión. El tiempo
Las reacciones tipo 3 (reacciones de complejo
de reacción y la secuencia de síntomas son
inmunológico tóxico) ocurren cuando complejos
importantes para distinguir un shock anafilácti-
antígeno - anticuerpos se depos itan en órganos
co primario de un shock secundario, con seve-
de tejidos blanco. Cuando ocurre esto, se activa
ras reacciones de piel, ataque de obstrucción
el sistema de complemento y se produce daño
bronquial o vómitos y diarrea, debido a la aler-
tisular mediante la liberación de enzimas liso-
gia.
somales. Este mecanismo puede producir glo-
merulonefritis, enfermedades del colágeno y
Las reacciones alérgicas o de hipersensibilidad
vasculitis cutánea.
se pueden clasificar en cuatro tipos clínicos
principales: tipo 1 (anafilácticas); tipo 2 (cito-
Por ejemplo : Pueden producir estas reacciones
tóxicas); tipo 3 (mediadas por complejo inmu-
las penicilinas, sulfonamidas, eritromicina,
ne); tipo 4 (mediadas por células).
hidralacina y nitrofurantoína.
En las reacciones tipo 1 o reacciones de
Las reacciones alérgicas tipo 4 (con mediación
hipersensibilidad inmediata al alergeno (el
celular) resultan de una interacción directa entre
medicamento) interacciona con anticuerpos del
un alergeno (el medicamento) y linfocitos sen-
tipo Ig E, que se encuentran en la superficie de
sibilizados, produciéndose la liberación de linfo-
los basófilos y mastocitos. Esto determina la
quinas. La mayoría de los casos de eczema y
liberación de mediadores químicos tales como
dermatitis por contacto son reacciones media-
la histamina, la sustancia de reacción lenta de
das por células.
anafilaxia (leucotrienes), las cininas y las pros-
taglandinas, lo que produce vasodilatación capi-
Por ejemplo : Pueden producir este tipo de
lar, contracción del músculo liso y edema. Una
reacción los antihistamínicos, los derivados del
reacción tipo 1 puede limitarse a producir erite-
PABA y los derivados mercuriales usados en
ma y pápulas cutáneas o, por el contrario, re-
forma tópica.
sultar en una reacción anafiláctica sistémica

145
Clasificación de las reacciones adversas según Rawlins y Thompson 30
Tipos de efectos adversos TIPO A TIPO B
Mecanismo conocido desconocido
Farmacológicamente predecible Si No
Dosis dependiente Si No
Incidencia y morbilidad Alta Baja
Mortalidad Baja Alta
Tratamiento Ajustar la dosis Suspender el fármaco

FACTORES DE RIESGO EXCRECION : También está alterada la función


renal. Disminuye la irrigación, filtración, secre-
No todas las personas tienen la misma ción tubular y reabsorción. Ejemplos :
predi sposición para presentar RAM. Muchas • Los ancianos son más susceptibles a san-
veces es imposible preverlas. En otras grar durante la terapia con heparina
ocasiones, puede detectarse algún factor de • Los ancianos son más susceptibles a los
riesgo que pueda hacer pensar en dicha analgésicos potentes.
probabilidad. Entre estos factores podemos • Los ancianos corren un mayor riesgo de
citar : intoxicación digitálica
EDAD • Tienen mayor tendencia a la hipopotasemia
Consideraciones en ancianos: cuando se los trata con diuréticos.
Las RAM son más frecuentes en los ancianos.
A esa edad, los procesos patológicos son más
graves por lo que hay que recurrir a terapéuticas Consideraciones en recién nacidos :
más agresivas. Además se modifica la farma-
cocinética de los procesos de absorción, distri- SISTEMAS ENZIMATICOS : En el recién naci-
bución, metabolismo y excreción. do no han madurado aún los sistemas micro-
somales hepáticos, sobre todo son deficitarios
ABSORCION : en los ancianos, la producción los sist emas de oxidación, desaminación y
de jugo gástrico es más lenta, elnúmero de sulfonación. También es deficiente la gluc oroni-
células absorbentes intestinales es menor y la zación, por lo que sustancias que deberían
irrigación intestinal también está disminuída. circular conjugadas lo hacen libremente y pue-
Por lo tanto, se encuentra disminuída la absor- den desplazar a la bilirrubina de su unión a las
ción de medicamentos que requieren transporte proteínas plasmáticas y provocar ictericia nu-
activo. clear.

DISTRIBUCION : En los ancianos varía el vo- BARRERA HEMATOENCEFALICA : Existe


lúmen de distribución. Tienen menor masa pro- mayor permeabilidad de esta barrera lo que
toplasmáti ca activa (masa magra), menos agua permite a las drogas acceder más facilmente al
total y porcentual (en particular intracelular ), SNC.
aumento relativo de los líquidos extracelulares y
la masa magra total (más en la mujer que en el DESARROLLO RENAL : En el recién nacido
hombre), por lo que sustancias liposolubles también está inmaduro el riñón, con la altera-
pueden quedar almacenadas allí, prolongándo- ción a la excreción de los fármacor. La filtración
se la vida media y la duración de su acción. renal es de solo el 30 % de la del adulto y no
Hay menor cantidad de proteínas plasmáticas, exsiste secreción tubular, función a la que se
particularmente albúmina, por lo tanto los medi- llega aproximadamente al año de edad.
camentos se unen menos a ellas y aumentan la Ejemplo : Incremento de toxicidad con el
fracción libre . cloranfenicol en recién nacidos.

METABOLISMO : está disminuido también en


los ancianos. La menor irrigación hepática, SEXO
propia del envejecimiento, afecta sobre todo a
las drogas con importante efecto del “primer Aunque no es un factor de riesgo que predis-
paso” (propanolol, lidocaína, nitritos, etc.). La ponga a la aparición de RAM , existen estadís-
edad disminuye la actividad de las reacciones ticas que indican una tasa mayor en el sexo
enzimáticas de la fase I (reducción, oxidación, femenino.
hidrólisis, hidroxilación, N- alquilación y
sulfox idación). Ejemplo : Las mujeres parecen ser más sus-
ceptibles a la intoxicación con digitálicos.
146
PATOLOGIA ASOCIADA

La existencia de una patología previa a la en- Referencias Bibliográficas


fermedad actual puede modificar la respuesta a
los medicamentos. 1-EnairsonT., Berman U., Wiholm E.: Principles
Ejemplo : personas de edad avanzada con and Practice of Pharmacoepidemiology. In: Drug
osteoporosis, la administración de corticoides, Treatment (Averi edts), 4ª edición, 1997: 370-392
no solo puede empeorar el cuadro por inhibición
de la absorción de calcio y de la form ación 2- Laporte JR., Baksaas I, Lunde PKM. General
background. En: MNG Dukes (ed) Drug Utilization
ósea, sino que puede llegar a producir fracturas
studies Methods and uses. 2ª ed. WHO Regional
espontáneas.
publications. European series Nº45. Copenhague:
Oficina Regional Europea de la OMS, 1993:5 -22
POLIMEDICACION o POLIFARMACIA
3- Laporte J-R, Tognoni G. Estudios de utilización
El uso simultáneo de varios fármacos aumenta de medicamentos y farmacovigilancia. En JR La -
significativamente el riesgo de aparición de porte, G Tognoni (eds) Principios de epidemiolo -
RAM ya que el organismo recibe mayor agre- gía del medicamento, 2ª ed. Barcelona. Ediciones
sión, además aumenta la probabilidad de que Científicas y Técnicas, 1993: 1 -24
aparezcan interacciones que puedan desenca-
4- JR Laporte, La evaluación del efecto de los
denar alguna RAM. Medicamentos, En: Laporte JR (ed) Principios
Básicos de inves tigación Clínica, 1ª ed. Madrid.
Red Latinoamericana de Farmacovigila n- Ediciones Ergon, 1993: 3-4
cia:
5- Comité de expertos de la OMS. Selección y uso
La organización de una red Latinoamericana de de medicamentos esenciales. Serie de in formes
Farmacovigilancia será de gran utilidad para el técnicos Nº 615, 641,685, 722, 770 y 796. Ginebra.
intercambio de material bibliográfico e informa- organización Mundial de la Salud, 1977, 1983,
ción de medicamentos, pudiendose establecer 1988, 1990 y 1992..
una ágil y oportuna comunicación entre los
países. Se hace necesaria en este momento la 6- Davis D.M., History and epidemiology, En: DM
formación de recursos humanos en Farmacovi- Davis (eds). Textbook of adverse drug reactions.
gilancia y Farmacoepidemiología, mediante 4th edit. Oxford University press. 1991: 1-15
sistemas de educación continua.
7- Valsecia M, Malgor L.,Gerometta R, Verges E.,
Cardozo Iñiguez L. Reacciones adversas a Medi-
Aún hoy, los profesionales de la salud de Amé- camentos en Combinaciones Fijas de valor
rica Latina, tienen que leer información sobre Inaceptable. Investigaciones en América latina.
reacciones adversas a medicamentos que no Argentina. Boletín Electrónico Fármacos Vol 1. (1),
proviene de sus propios países, sabiendo que pag. 1-2 Feb. 1998
las características alimentarias, geográficas, (www.lanic.utexas.edu/project/farmacos )
etnofarmacológicas, farmacogenéticas y de
utilización de medicamentos entre culturas 8- Mabel Valsecia. Report On The Pharmacovigi-
diferentes pueden ser también diferentes. lance Programe For The Northeast Of Argentina.
Uppsala Reports. Issue 7 . Sep. 1998.
Lo que sucede en un país europeo o norteame-
ricano puede no ser similar en un país 9- Lewis JA, Postmarketing surveillance: how
Sudam ericano. many patients. Trends Pharmacol Sci 1981; 2: 93 -
4
Problemas sanitarios en América Latina (más
10- Laporte JR, Carné X, Porta M. La evaluación de
precisamente en Argentina) como los que pro-
los medicamentos tras su comercial ización. Med
dujeron la muerte a numerosos pacientes que Clin (Barc) 1983; 81:772 -774
habían consumido un preparado contam inado
con dietilenglicol o vacunas de células vivas con 11- Meyboom RH Funcionamiento y Exp eriencias
el excipiente contaminado con bacilo tetánico, de la notificación espontánea de reacciones ad -
no deberían producirse más. versas en Holanda. En: Laporte JR, Arnau JM,
Capellá D, Carné X. (eds) Avances en terapéutica.
Con una red Latinoamericana de farmacovigi- Masson –Salvat. Ediciones Científicas y Técnicas,
lancia se podrá contar con la herramientas idó- 1993: 178-189
nea para contribuir al control y regulación de los
medicamentos comercializados.

147
12. Comité de expertos: International drug monitor-
ing: The role of national centres. Tech Rec Ser Nº 23- Lewis, S. C.;Langman, J. R.;Laporte,J. R:; Wi-
498. Ginebra. Organización Mundial de la Salud. holm, B. E. A Sistematic Overview Of Observational
1972 Studies Of Upper Gastrointestinal Bleeding Whit
Analgesics In The European Union. Thérapie.
13- Laporte J-R,. Métodos aplicados a los estu - Suppl. Abstracts of EACPT 1995: 130.
dios de utilización de medicamentos. En JR La -
porte, G Tognoni (eds) Principios de epidemiolo - 24- Conforti A.;Leone R.;Moretti U.; Guglielmo L.;
gía del medicamento, 2ª ed. Barcelona. Edi ciones Velo G. P. It alian Spontaneus Reporting System.
Científicas y Técnicas, 1993: 67-93. Thérapie. Suppl. Abstracts of EACPT 1995 : 137.

14- Naranjo C.A., Busto U.E. Métodos de ensayos 25- Czarnecki A.;Maciejczyc A. Spontaneus Drug
clínicos de medicamentos: conceptos esenciales Monitoring In Poland Thérapie. Suppl. Abstracts of
para la evaluación de la eficacia de los medica - EACPT 1995 : 138.
mentos. En : Naranjo C.A., Souich, P, Busto U.E.
(eds) “Métodos en Fa rmacología Clínica”. Organi- 26- Valsecia, Mabel. Farmacovigilancia: Experien -
zación Panamericana de la S alud. OMS. 1992: 17- cia de la Universidad Nacional del Nordeste en
35. Corrientes. Argentina. Boletín Electrónico Fárma -
cos. Vol 2., (1) pag. 1-8 Febrero.1999
(www.lanic.utexas.edu/project/farmacos )
15- M.Ten Ham. Postmarketing Surveillance, El-
sevier Science Publisher. 1992: 223-230
27- Kriska M., BosekovaL., Holoman J, G ibala P.
Drug Risk Evaluation-The Role Of Teaching Ce n -
16-Bakke O., Carné X, García Alonso Fernando.
ters. Thérapie. Suppl.Abstracts of EACPT 1995 :
Investigación y desarrollo de nuevos fá rmacos . En:
140.
Bakke O., Carné X, García Alonso Fernando(eds).
Ensayos clínicos con medicamentos. Doyma.
28- Frick P., Cohen L. and Rovers J. Algorithms
1994: 45 -62
Used In Adverse Drug Event Reports : A Compara -
tive Study. The annals of pharmacotherapy. 31 :
17- Pierre Biron and Dominique Balency. “Estim a -
164 -167, 1997
tion of the signal generation value of spontaneous
249:49, 1996.
reports of adverse reactions”. Pharmacoepidemi-
ology and Drug Safety, Vol 2: 579-583, 1993.
29- Lunde PKM, Baksaas I, Halse M, Halvorsen IK,
Strommes B, The methodology of drug utilization
18- Rawlins M. D.;Velo G. P. Special Problems Of
studies. Oficina regional Europea de la OMS. Co -
Pha rmacovigilance Of Medicines Given To Healthy
pen ahague, 1979
Individuals. Acta Physiol. Pharmacol. Therap. Lati-
noam. (Vol. esp. CPT/96) 249: 49, 1996
30- Rawlins MD, Thompson JW. Mechanisms of
adverse drug reactions. En: DM Davis (eds). Text-
19- Edwards, I.R. What C an Be Done With A Signal
book of adverse drug reactions. 4th edit. Oxford
From Spontaneus Adr Reports. Acta Phisiol.
University press. 1991: 16-38
Pharmacol. Therap. Latinoam. (Vol. Esp. CPT/96)
249:48, 1996.
31- Seidl LG, Thornton GF, Smith JW, Cluff LE.
Studies on the epidemiology of adverse drug reac-
tions. Johns Ho pkins Medi J 119:299 -315, 1966
21- Valsecia, M. E.;Verges E:,Wandelow M.; Malgor
L.
32- Naranjo CA, Busto U, Sellers EM, Sandor P,
Pharmacovigilance In The Northeast Region Of
Ruiz I, Roberts EA, Janecek E.
Argentina. Acta Phisiol. Pharmacol. Therap. Lati-
A method for estimating the probability of a dverse
noam. (Vol. Esp. CPT/96) 249: 107-148, 1996.
drug reactions. Clin Pha rmacol Ther 1981, 30:239-
45.
22- Laporte, J. R. A Strategy For The Detection Of
Rare Adverse Reactions In The European Union
Thérapie. Suppl.Abstracts of EACPT 1995 : 131.

148
ANMAT COMUNICACION DE EFECTOS INDESEABLES Ministerio de Educación y Cultura
ADMINISTRA CION Facultad de Medicina
NACIONAL DE
MEDICAMENTOS CÁTEDRA FARMACOLOGÍA FAC. MEDICINA U.N.N.E Universidad Nacional del Nordeste
ALIMENTOS Y Moreno 1240 Tel/Fax: (03783) 432902 (3400) Corrientes CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA
TECNOLOGIA MÉDICA
Ministerio de Salud y Acción Social

Datos del Paciente:

Nombre:(iniciales) Peso: Altura: Edad: Sexo: Hospitalizado

Descripción de la reacción adversa (RAM)

Breve descripción del cuadro clínico del paciente Examenes complementarios relevantes) (con fechas)
Condiciones médicas relevantes

Fármacos (marque con un asterisco el/los agente(s) sospechoso(s)


nº N. Comercial N.Genérico Dosis diaria vía comienzo Final (fecha) Fin terapéutico N 0 Dosis recibidas
1

Resultado:
Recuperado La suspensión o r educción de la dosis del medicamento
Recuperado c/secuelas sospechado causó disminución o desaparición del evento adverso?
No recuperado SI NO
Desconocido
Requirió o prolongó hospitalización La reexposición al fármaco generó la misma o similar
Malformación reacción adversa? SI NO
Riesgo de vida
Fatal : fecha:

Fecha Comienzo Evento Fecha de este reporte:

Nombre Profesional______________________________ SI NO TIENE FICHAS AMARILLAS O NO TIENE TIEMPO DE


LLENARLAS, Ud. PUEDE NOTIFICAR LAS REACCIONES
Lugar de trabajo:__________________________ ADVERSAS A DROGAS POR TELEFONO O FAX A LA CÁTE-
Profesión:_______________________________ DRA DE FARMACOLOGÍA DE LA FACULTAD DE MEDICINA
Dirección:_______________________________ DE LA UNNE. Tel-Fax: (0783) 32902
Telefax: e -mail

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Nombre del paciente: indicar sólo las iniciales.

Peso: expresarlo en Kilogramos. Considerar dos decimales en los niños.

Altura: en metros, con dos decimales. Este dato tiene importancia cuando se trata de menores o en la aplicación de drogas de uso oncológico.

Edad: en años, si los afectados son niños menores de dos años, debe expresársela en meses, añadiendo la fecha de nacimiento. Cuando se trata
de malformaciones congénitas; Informar la edad y sexo del bebé en el momento de la detección. Agregue la edad de la madre.

Sexo: indique F si es femenino y M si es masculino.


Descripción del cuadro clínico: Indique la enfermedad de base y toda condición médica previa de importancia

Descripción de la RAM: indique los signos y síntomas del evento adverso que motivó la notificación, aunque se trate de una RAM conocida
es importante su notificación

SI SE DETECTA UN EFECTO TERAPÉUTICO NO CONOCIDO HASTA LA FECHA, PUEDE CONSIGNARSE EN ESTE RE-
GLÓN.

En caso de tratarse de malformaciones congénitas precise el momento del embarazo en que ocurrió el impacto.

SI SE DETECTASE FALTA DE RESPUESTA TERAPÉUTICA A UN MEDICAMENTO, DEBE COMUNICÁRSELO COMO


ELECTO ADVERSO.

Fármaco: señalar en primer término la droga sospechosa, su nombre genérico (denominación común internacional) y comercial.

Notifique todos los demás fármacos administrados al paciente, incluidos los de automedicación.

Indicar la dosis diaria. En pediatría indique por Kg de peso. Señale la vía de administración: Oral, IM, EV.

Finalidad terapéutica: indicar la causa o síntoma que motivó la medicación.

CONSIDERACIONES DE LA REACCIÓN

Resultados: Después de sucedida la reacción, cuál el resultado final?

Marque con una cruz

Señale si la reexposición al fármaco generó la misma o similar reacción adversa.

Observaciones: Marque con una o varias cruces según las distintas situaciones.

LOS EFECTOS ADVERSOS MOTIVADOS POR ELEMENTOS DE TECNOLOGÍA (CATÉTERES Y OTROS) DEBEN SER
COMUNICADOS.

Datos del profesion al notificador: Pueden ser sólo iniciales y lo indispensable para canalizar una respuesta, si fuera necesario.

SE ACEPTAN SUGERENCIAS CON RESPECTO A ESTE PROGRAMA

Ministerio de Educación y Cultura


Universidad Nacional del Nordeste
Facultad de Medicina
CÁTEDRA DE FARMACOLOGÍA
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mail: mvalsecia@med.unne.edu.ar

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