Pengaruh jus delima pada farmakokinetik saquinavir di SDS

Profil konsentrasi plasma waktu saquinavir setelah pemberian saquinavir sendiri (100mg /
kg) dan dikombinasikan dengan jus buah delima (0,5, 1,0, dan 2,0mL / 200g BB) di SDS
(Gambar 3 (A)). Ketika saquinavir diberikan bersama jus delima, konsentrasi plasma
saquinavir meningkat secara signifikan dibandingkan dengan kelompok saquinavir sendiri
(Gambar 3A). h / mL (dengan jus delima 2.0mL). T1 / 2 saquinavir setelah pengobatan jus delima
lebih lama dari kelompok saquinavir saja (p <0,01). MRT saquinavir meningkat dari 4,683 ± 0,841
menjadi 8,423 ± 2,312 jam ketika dikelola bersama dengan jus buah delima (2mL / 200g). The CL / F,
VZ / F, dan Vss / F saquinavir secara signifikan menurun oleh jus delima.

Pengaruh jus delima pada farmakokinetik saquinavir di MDS

Gambar 3B menunjukkan data konsentrasi-waktu plasma rata-rata yang diperoleh setelah

pemberian saquinavir oral (100mg / kg) saja dan dikombinasikan dengan jus buah delima selama 15
hari berturut-turut pada tikus. Konsentrasi plasma saquinavir secara signifikan menurun pada tikus
yang diobati dengan jus buah delima. Cmax saquinavir menurun secara signifikan dari 12.352 ± 1.361
menjadi 7.595 ± 2.624 (dengan 1.0mL, jus buah delima) dan 8.336 ± 1.582 μg / mL (dengan 2.0mL,
jus buah delima). Pemberian jus jus delima selama 15 hari berturut-turut menurunkan AUC0-∞
saquinavir dari 98.091 ± 5.260 menjadi 59.661 ± 4.281 (dengan 0.5mL, jus buah delima) dan 64.217 ±
5.362μg. h / mL (dengan 2,0 mL, jus buah delima). T1 / 2 saquinavir lebih pendek bila digunakan
dengan jus buah delima
Gambar 4. Pengangkutan saquinavir (100μg / mL) dari sisi mukosa ke serosa dengan tidak adanya
dan adanya verapamil, quinidine, ketoconazole (50 μg / mL) dan jus delima (0,5mL / kantung). SQV:
Saquinavir; VER: Verapamil; QDN: Quinidine; KTZ: Ketoconazole; PGJ, jus buah delima. Data mewakili
mean ± S.D. (n = 3). * p <0,001secara signifikan berbeda dibandingkan dengan kelompok saquinavir.

Tabel I. Parameter farmakokinetik saquinavir setelah pemberian saquinavir (100mg / kg) kepada
tikus dengan ada atau tidak adanya jus buah delima (0,5, 1 dan 2mL / 200g) pada hari pertama (n =
6).

TABEL
Time (Min) SQV SQV+VER SQV+KTZ SQV+QDN SQV+PGJ
0 0±0 0±0 0±0 0±0 0±0
10 1.882±0.632 2.581±0.695 2.302±0.614 2.125±0.584 2.715±0.572
20 2.415±0.454 5.223±1.251 4.474±0.526 5.917±1.524 5.203±1.025
30 2.793±0.265 ** * *** **
40 3.525±0.471 6.634±1.342 6.535±1.840 6.046±1.236 5.455±1.614
50 4.103±0.658 *** *** *** **
60 4.561±0.526 7.151±1.658 7.051±1.205 6.374±1.695 6.282±1.110
** ** * **
8.085±1.374 9.773±1.966 6.857±1.248 8.265±2.101
** *** * **
9.913±2.361 10.426±1.42 8.521±2.063 8.575±1.631
*** 1*** ** ***
SQV, Saquinavir; VER, Verapamil; KTZ, Ketoconazole; QDN, Quinidine; PGJ, jus buah delima. Semua
nilai rata-rata ± SD. *** p <0,001, ** p <0,01, * p <0,05, NSp> 0,05 bila dibandingkan dengan
kelompok rasagiline saja (Two-way ANOVA diikuti oleh post-tes Bonferroni untuk dibandingkan
dengan setiap kolom ke kolom).

dan P-gp inhibitor (verapamil, ketoconazole dan quinidine) ke kompartemen mukosa dengan waktu
di semua kelompok yang diteliti (Tabel III). Saquinavir transport meningkat secara signifikan dari
4,561 ± 0,526 menjadi 9,913 ± 2,361 (dengan verapamil), 10,426 ± 1,421 (dengan ketoconazole),
8,521 ± 2,063 (dengan quinidine) dan 8,575 ± 1,631 (dengan jus delima) pada akhir periode inkubasi
1 jam. Hasil ini menunjukkan bahwa penyerapan saquinavir meningkat jus delima mungkin karena
penghambatan P-gp (Gambar 4).
Absorpsi adalah fase multifaktorial kompleks dalam farmakokinetik, dan salah satu faktor penentu
hasil klinis terapi obat. Salah satu hambatan utama untuk penyerapan obat adalah metabolisme usus
oleh CYP3A4. CYP3A4 adalah enzim metabolisme-obat yang paling penting dan banyak
memetabolisme OBAT. Ini paling melimpah di puncak enterosit dewasa dan terutama terletak di
ujung vili dari sepertiga atas dan tengah usus. Enzim CYP3A4 yang diekspresikan dalam hati dan usus
secara struktural identik. Selain CYP3A4 dalam epitel usus, transport efflux (P-gp) dapat memainkan
peran dalam mengubah bioavailabilitas dan profil farmakokinetik substrat. P-gp dimediasi
penghabisan melintasi membran apikal (menghadap lumen usus) dan metabolisme CYP3A4-
dimediasi dalam retikulum endoplasma enterosit dapat mempengaruhi laju dan jumlah senyawa
yang berdifusi melintasi membran basolateral dan memasuki aliran darah. CYP3A4 berbagi banyak
substrat dengan P-gp

Saquinavir adalah salah satu agen yang paling banyak diresepkan dalam pengobatan acquired
immunodeficiency syndrome (AIDS), tetapi bioavailabilitas oral rendah. Salah satu faktor yang
berkontribusi terhadap bioavailabilitas oral rendah dan variabel dari saquinavir adalah metabolisme
pertama-pass yang luas dan variabel oleh CYP3A4. Kontribusi yang relatif oleh CYP3A4 hati dan usus
untuk metabolisme pass-pertama dari saquinavir tidak diketahui. Saquinavir adalah substrat CYP3A4
dan P-gp sehingga penghambatan metabolisme pertama-pass dimediasi CYP3A4 adalah mekanisme
utama yang diduga mendasari peningkatan signifikan dalam paparan sistem saquinavir ketika
saquinavir diberikan dalam kombinasi dengan inhibitor CYP3A4 yang dikenal AMPUH. Pazopanib
adalah inhibitor CYP3A4 dan vemurafenib adalah inhibitor P-gp, yang meningkatkan konsentrasi
serum saquinavir ketika diberikan bersamaan, sehingga meningkatkan risiko toksisitas obat dan efek
proaritmia. banyak interaksi obat telah dilaporkan antara saquinavir dan CYP3A4 dan penghambat P-
gp (azitromisin, sorafenib, ritonavir, nelfinavir, ketoconazole, calcium channel blocker, telithromycin
dan quinidine).

Jus buah delima dikenal sebagai penghambat CYP3A4 yang pAten. melaporkan bahwa jus buah
delima meningkatkan Cmax nitrendipine dari 1,93 ± 0,18 hingga 7,92 ± 1,39 (μg / mL) dan AUCtotal
dari 10,32 ± 0,77 hingga 51,57 ± 4,56 (μg / h / mL) karena penghambatan metabolisme nitrendipine
yang dimediasi CYP3A4 pada tikus. Dalam penelitian lain, Cmax dan AUC carbamazepine (CYP3A4
substrat) secara signifikan meningkat dengan pemberian jus buah delima pada tikus . Cmax
buspirone (substrat CYP3A4) meningkat 4,998 kali lipat, AUC0-∞ meningkat 5,109 kali lipat. AUC0-24
meningkat sebesar 4,892 kali lipat, t½ meningkat 1,304 kali lipat dan Tmax meningkat 1,197 kali lipat
setelah pretreatment dengan jus pome-granate . Dalam penelitian ini, Cmax saquinavir meningkat
1,734 kali lipat (dengan 0,5 mL, jus buah delima) dan 1,447 kali lipat (dengan 1,0 mL, jus buah
delima) ketika saquinavir diberikan bersamaan dengan jus delima pada hari pertama. AUC0-24 dari
saquinavir juga meningkat 2,3 kali lipat dengan pengobatan jus buah delima. Transpor usus
saquinavir juga meningkat secara signifikan sebesar 1.880 kali lipat dengan delima pada kantung
usus ex vivo. Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa jus buah delima meningkatkan paparan
sistemik saquinavir dengan menghambat metabolisme dimediasi CYP3A4 di SDS dan P-gp mediated
efflux ex vivo.

jus buah delima memiliki efek induksi pada enzim CYP3A4 sehingga menurunkan konsentrasi plasma
carbamazepine pada tikus. Dalam penelitian ini, jus buah delima juga menurunkan Cmax dan AUC
saquinavir ketika diberikan bersama dengan saquinavir selama 15 hari berturut-turut (p <0,01). Ini
mungkin karena induksi metabolisme saquinavir dimediasi CYP3A4 oleh jus delima

Kesimpulan

Hasil penelitian ini menunjukkan bahwa PGJ memiliki kedua efek (penghambatan, di SDS dan
induksi, di MDS) pada metabolisme saquinavir dimediasi CYP3A4 in vivo dan efek penghambatan
pada P-gp dimediasi transportasi usus saquinavir ex vivo.
Gambar 2. Kromatogram Perwakilan dari (a) Plasma blank (1.287); (b) Saquinavir 10 μg / mL (3,701);
(c) Plasma + Saquinavir 1μg / mL dan (d) sampel plasma dari tikus yang menerima saquinavir 100mg
/ kg dipantau pada 240nm.
Penelitian ini dibagi menjadi tiga percobaan seperti yang telah dijelaskan sebelumnya oleh Sridhar et
al. (2014) dan Ravindra dkk. (2013). Dua percobaan pertama adalah studi farmakokinetik dosis
tunggal (SDS) dan studi farmakokinetik dosis ganda (MDS) in vivo. Percobaan ketiga dilakukan pada
kantung usus eutasi tikus untuk menentukan peran P-gp dalam pengangkutan saquinavir ex vivo.
Dosis saquinavir dan jus buah delima dipilih berdasarkan pengamatan dari percobaan sebelumnya