Anda di halaman 1dari 16

NEUROPATI

RSUD Kab. Buleleng


Oleh: dr Ni Made Mardani
NEUROPATI

I. Definisi

Diabetes Mellitus adalah suatu kelompok penyakit metabolik dengan


karakteristik hiperglikemi yang terjadi karena kelainan sekresi insulin, kerja
insulin atau kedua-duanya. (PERKENI, 2006)

Neuropati diabetik adalah adanya gejala dan atau tanda dari disfungsi
saraf penderita diabetes tanpa ada penyebab lain selain diabetes mellitus,
(setelah dilakukan eksklusi penyebab lainnya). (Boulton,2004; Syahrir, 2006)

II. Epidemiologi

Data epidemiologi menyatakan bahwa kira-kira 30% sampai 40%


pasien dewasa dengan diabetes tipe 2 mempunyai suatu distal peripheral
neuropathy (DPN). DPN telah dihubungkan dengan berbgai faktor resiko
mencakup derajat tingkat hiperglikemi, indeks lipid dan tekanan darah, lama
dan beratnya menderita diabetes. Angka durasi diabetes juga akan meningkat
sesuai umur dan durasi diabetes. Studi epidemiologik menunjukkan bahwa
dengan tidak terkontrolnya kadar gula maka akan mempunyai resiko yang
lebih besar untuk terjadinya neuropati, seperti halnya borok kaki dan
amputasi. Suatu kenaikan kadar HbA1c 2% mempunyai resiko komplikasi
neuropati sebesar 1,6 kali lipat dalam waktu 4 tahun. (Sjahrir, 2006)
III. Klasifikasi

Tabel 1. Klasifikasi neuropati diabetik


IV. Patogenesis

Lesi pada saraf perifer akan menimbulkan enam tingkat kerusakan yaitu :
(Brushart, 2002)

a. Grade 1 (Neuropraksia)

Kerusakan yang paling ringan, terjadi blok fokal hantaran saraf,


gangguan umumnya secara fisiologis, struktur saraf baik. Karena tidak
terputusnya kontinuitas aksoplasmik sehingga tidak terjadi degenerasi
wallerian. Pemulihan komplit terjadi dalam waktu 1 – 2 bulan.

b. Grade II (aksonometsis)

Kerusakan pada akson tetapi membrana basalis (Schwann cell tube),


perineurium dan epineurium masih utuh. Terjadi degenerasi wallerian di distal
sampai lesi, diikutu dengan regenerasi aksonal yang berlangsung 1 inch per
bulan. Regenerasi bisa tidak sempurna seperti pada orang tua.

c. Grade III

Seperti pada grade II ditambah dengan terputusnya membrana basalis


(Schwann cell tube). Regenerasi terjadi tetapi banyak akson akan terblok oleh
skar endoneurial. Pemulihan tidak sempurna.

d. Grade IV

Obliterasi endoneurium dan perineurium dengan skar menyebabkan


kontinuitas saraf berbagai derajat tetapi hambatan regenerasi komplit.

e. Grade V

Saraf terputus total, sehingga memerlukan operasi untuk


penyembuhan.

f. Grade VI

Kombinasi dari grade II-IV dan hanya bisa didiagnosa dengan


pembedahan.

Ada tiga proses patologi dasar yang bisa terjadi pada saraf perifer yaitu :
(Adam, 2005)

a. Degenerasi Wallerian

Terjadi degenerasi sekunder pada mielin oleh karena penyakit pada


akson yang meluas ke proksimal dan distal dari tempat akson terputus.
Perbaikan membutuhkan waktu sampai tahunaan, oleh karena pertama
terjadi regenerasi kemudian baru terjadi koneksi kembali dengan otot,
organ sensoris, pembuluh darah.

b. Demielinisasi segmental

Terjadi destruksi mielin tanpa kerusakan akson, lesi primer melibatkan


sel Schwann. Demielinisasimulai daro nodus ranvier meluas tak teratur ke
segmen-segmen internodus lain. Perbaikan fungsi cepat karena tidak
terjadi kerusakan akson.

c. Degenerasi aksonal

Degenerasi pada bagian distal akson saraf perifer dan beberapa


tempat ujung akson sentral kolumna posterior medulla spinalis.

Basis patofisiologik pengembangan timbulnya periferal neuropati dari


diabetes tidaklah dipahami dengan sepenuhnya, dan berbagai hipotesis telah
diajukan. Faktor-faktor etiologik daripada diabetes neuropati diduga adalah
vaskuler, metabolisme, neurotrofik dan immunologik. (Sjahrir, 2006)

1. Faktor vaskular

Abnormalitas vaskuler yang terjadi pada pasien dengan diabetik


polineuropati meliputi penebalan membran basalis dinding pembuluh darah,
endotelial hiperplasia, disfungsi endotelial, peningkatan ekspresi endotelin
dan peningkatan kadar vascular endotelial growth factor (VEGF). Diabetes
secara selektif merusak sel, seperti endotelial sel dan mesangial sel, dimana
kecepatan pengangkutan glukosa tidak merosot dengan cepat seperti halnya
hasil peningkatan kadar gula, hal ini mendorong ke arah penumpukan
glukosa tinggi dalam sel. Berdasarkan teori ini, terjadi proses iskemia
endoneurial yang berkembang karena adanya peningkatan endoneural
vascular resistance terhadap daerah hiperglikemi. Berbagai faktor berkenaan
dengan metabolisme, termasuk pembentukan glycostatin end product, juga
telah mencakup, mendorong ke arah kerusakan kapiler, inhibisi transpor
aksonal, aktivitas Na+/K+ATPase, dan akhirnya ke degenerasi aksonal.
(Sjahrir, 2006)

2. Teori berkenaan dengan metabolisme

Ada 2 teori utama berhubungan dengan efek yang berkenaan dengan


metabolisme dari hiperglikemi kronis dan efek iskemia pada saraf periferal.
Efek hiperglikemia yang berkenaan dengan metabolisme meliputi pembuatan
potensi neurotoksin (seperti jenis oksigen reaktif dan sorbitol) dan perubahan
tingkatan enzimntraseluler dan molekul pemberian isyarat (seperti
Na+/K+ATPase, protein kinase C, dan protein mitogen-activated kinase).

2.1. The polyol pathway

Di dalam status yang normoglikemik, kebanyakan glukosa


intrasellular adalah di phosphorylated ke glucose-6-phosphate oleh
hexoginase. Hanya sebagian kecil dari glukosa masuk polyol pathway.
Dibawah kondisi-kondisi hiperglikemi, hexoginase disaturasi, maka
akan terjadi peningkatan influks glukosa ke dalam polyol pathway
aldose reductase, yang mengkatalisa pengurangan glukosa ke sorbitol,
adalah rate limiting enzim didalam pathway ini.

Aldose reductase, yang secara normal mempunyai fungsi


mengurangi aldehid beracun didalam sel ke alkohol non aktif, tetapi
ketika konsentrasi glukosa di dalam sel menjadi terlalu tinggi, aldose
reductase juga mengurangi glukosa itu ke sorbitol, yang mana
kemudian dioksidasi menjadi fruktose. Sedang dalam proses
mengurangi glukosa intraselluler tinggi ke sorbitol, aldose reductase
mengkonsumsi co-factor NAPH (nicotinamide adenin dinucleotide
phospat hydrolase). NADPH adalah juga co-factor yang penting untuk
memperbaharui suatu intraselluler critical antioxidant, dan
pengurangan glutathione. Dengan mengurangi jumlah
glutathione,polyol pathway meningkatkan kepekaan ke intracelluler
oxidative stress. Oxydative stress berperan utama didalam
patogenesis diabetik periferal neuropati. (Sjahrir, 2006)

Oxidative stress terjadi didalam sistem selluler ketika produksi


radikal bebas melebihi kemampuan antioksidan didalam sel. Jika
antioksidan tidak membuang radikal bebas, radikal akan menyerang

dan merusak protein, lipid dan asam nukleat. Hasil dari oksidasi atau
nitrosilasi dari radikal bebas akan menyebabkan penurunan aktivitas
biologik, kehilangan kemampuan metabolisme energi, transport, dan
kehilangan kemampuan fungsi utama lainnya. Akumulasi dari proses
ini akan menyebabkan sel mati melalui mekanisme apoptosis atau
nekrotik. ( Vincent dkk, 2004)

Suatu teori mengatakan bahwa gula yang berlebihan dalam


sirkulasi darah di tubuh saling berinteraksi dengan suatu enzim di
dalam sel Schwann, yang disebut aldose reductase. Aldose reductase
mengubah bentuk gula ke dalam sorbitol, yang pada gilirannya
menarik air ke dalam sel Schwann, menyebabkan sel Schwann
membengkak. Ini pada gilirannya menjepit serabut saraf,
menyebabkan kerusakan dan menimbulkan rasa nyeri. Akhirnya sel
Schwann dan serabut saraf dapat nekrosis. (Sjahrir, 2006)

2.2 Aktivasi protein kinase C pathway

Berperan dalam patogenesis diabetic peripheral neuropathy.


Hiperglikemi didalam sel meningkatkan sintesa suatu molekul yang
disebut dicylglycerol (DAG), yaitu suatu critical activating factor untuk
isoforms protein kinase-C,β,α,ð. Protein kinase C juga diaktifkan oleh
oxydative stress dan advanced glycation end product. Aktivasi protein
kinase C menyebabkan peningkatan permeabilitas vaskuler, gangguan
sintesa nitric oxyde (NOs), dan perubahan aliran darah.(Sjahrir,2006)

2.2 Aktivasi protein kinase C pathway

Berperan dalam patogenesis diabetic peripheral neuropathy.


Hiperglikemi didalam sel meningkatkan sintesa suatu molekul yang
disebut dicylglycerol (DAG), yaitu suatu critical activating factor untuk
isoforms protein kinase-C,β,α,ð. Protein kinase C juga diaktifkan oleh
oxydative stress dan advanced glycation end product. Aktivasi protein
kinase C menyebabkan peningkatan permeabilitas vaskuler, gangguan
sintesa nitric oxyde (NOs), dan perubahan aliran darah.(Sjahrir,2006)

Gambar. 1. Jalur utama Hiperglikemi Menyebabkan Injury Sel. Hyperglycemia

Sel. Hyperglycemia activates many signaling mechanisms in cells. Four major pathways that
can lead to cell injury downstream of hyperglycemia are illustrated. 1) Excess glucose shunts to
the polyol pathway that depletes cytosolic NADPH and subsequently GSH. 2) Excess glucose
also undergoes autooxidation to produce AGEs that impair protein function and also activate
RAGEs that useROSas second messengers. 3) PKC activation both further increases
hyperglycemia and also exacerbates tissue hypoxia. 4) Overload and slowing of the electron
transfer chain leads to escape of reactive intermediates to produce O2_. as well as activation
of NADH oxidase that also produces O2 A unifying mechanism of injury in each case is the
production of ROS that impair protein and gene function. TCA, Trichloroacetic acid; PAI-1,
plasminogen activator inhibitor-1.

Dikutip dari : Vincent A.M, Russel JW, Low P, Feldman EL. 2004. Oxidative Stress in
the Pathogenesis of Diabetic Neuropathy. Endocrine Reviews. 26(4):S12-S28.

3. Faktor neurotropik

Nerve growth factor diperlukan untuk mempercepat dan


mempertahankan pertumbuhan saraf. Pada penderita diabetes kadar NGF
serum cenderung turun dan berhubungan dengan derajat neuropati.

4. Faktor immunologi

Pada penderita diabetes dijumpai adanya antineural antibodies dalam


serum yang secara langsung dapat merusak struktur saraf sensorik dan
motorik yang bisa dideteksi dengan immunoflorens indeks.

Tabel 2. Abnormalitas yang paling banyak ditemukan dalam pathogenesis


neuropati diabetik sesuai dua kelompok utama
V Gejala Klinis

Gejala bergantung pada tipe neuropati dan saraf yang terlibat. Pada
beberapa orang bisa tidak dijumpai gejala. Kesemutan, tingling atau nyeri pada
kaki sering merupakan gejala yang pertama, bisa juga nyeri dan kesemutan.
Gejala bis amelibatkan sistem saraf sensoris atau motorik ataupun sistem saraf
otonom. (Dyck, 2002)

Tabel.3. Gejala khas pada neuropati diabetik

Dikutip dari : Boulton AJM. Management of Diabetic Peripheral Neuropathy. 2005.


Clinical Diabetes; 23:9-15.

VI. Diagnosis

Diagnostik neuropati ditegakkan berdasarkan adanya gejala dua atau lebih


dari empat kriteria dibawah ini : (Sjahrir,2006)

1. Kehadiran satu atau lebih gejala

2. Ketidakhadiran dua atau lebih refleks ankle atau lutut

3. Nilai ambang persepsi getaran/vibration-abnormal.

4. Fungsi otonomik abnormal (berkurangnya heart rate variability (HRV) dengan


rasio RR kurang dari 1,04 postural hypotension dengan turunnya tekanan
darah sistolik 20 mmHg atau lebih, atau kedua-duanya).

VII. Penatalaksanaan

Langkah manajemen terhadap pasien adalah untuk menghentikan


progresifitas rusaknya serabut saraf dengan kontrol kadar gula darah secara
baik. Mempertahankan kontrol glukosa darah ketat, HbA1c, tekanan darah,
dan lipids dengan terapi farmakologis dan perubahan pola hidup. Komponen
manajemen diabetes lain yaitu perawatan kaki, pasien harus diajar untuk
memeriksa kaki mereka secara teratur. (Sjahrir, 2006)

VIII. Gamma glutamyltransferase

Gamma glutamyltranspeptidase (Gamma-glutamyltransferase,


gamma-glutamyl transpeptidase, γ-glutamyltransferase, GGT, GGTP, gamma-
GT,) adalah sejenis enzim yang memindahkan gugus γ-glutamil dari
glutathion dan konjugasi-S nya serta senyawa γ-glutamil ke molekul akseptor
γ-glutamil seperti asam amino, rantai peptida pendek dan H 2.sel epitelial,
namun terutama terdapat di hati, dan sering digunakan sebagai salah satu
parameter diagnosa dalam bidang kedokteran. Aplikasi yang paling sering
digunakan adalah untuk mendiagnosa penyakit pada hati atau saluran
empedu, dan penanda utama pada gejala diabetes mellitus tipe 2. Aktivitas
paling tinggi dari GGT ditemukan pada ginjal, usus kecil, pankreas, hati dan
organ lain yang mempunyai fungsi absorbsi dan sekresi. Kadar GGT
dihubungkan dengan beberapa faktor resiko kardiovaskuler, dan ditemukan
juga sebagai prediktor pada hipertensi, diabetes, stroke, dan penyakit jantung.
Ada hubungan yang kuat antara peningkatan kadar GGT dan insiden
diabetes. Walaupun GGT digunakan secara luas sebagai marker untuk
konsumsi alkohol. (Emdin dkk, 2001; Visvikis dkk, 2001)

Gamma glutamyltransferase memicu katabolisme GSH, menyediakan


pasokan sistein untuk sel dan memelihara rasio GSH intraselular,
metabolisme leukotriena C4 dan xenobiotik. Ekspresi GGT merupakan salah
satu mekanisme pertahanan antioksidan dan sangat sensitif terhadap stres
oksidatif. (Simona dkk, 2005)

Dikutip dari : Ristoff, E., Larson, A. 2003. Gamma glutamyltranspeptidase deficiency.


Available from : http://www.orpha.net/data/patho/GB/uk-glutamyl.pdf 1
IX. Elektromiografi

Elektromiografi adalah pemeriksaan elektrodiagnosis untuk memeriksa


saraf perifer dan otot. Prinsip kerjanya adalah merekam gelombang potensial
yang ditimbulkan baik oleh otot maupun saraf. (Poernomo, 2003)

Gelombang potensial dapat ditimbulkan dalam otot dengan memberikan


stimulus pada saraf motorik yang mengelolanya. Untuk mengukur kecepatan
hantaran saraf (KHS) motorik yaitu dengan merangsang saraf motorik pada dua
tempat disebelah proksimal dan distal. Latensi adalah waktu yang dibutuhkan
dalam menghantarkan impuls dari tempat perangsangan (stimulus) sampai ke
akson terminal dan transmisi dari akson terminal ke motor end plate, sehingga
timbul potensial aksi. Dengan memberi stimulus pada dua tempat, akan timbul
dua gelombang potensial yang masing-masing latensi distalnya berbeda. Agar
lebih akurat hasilnya, sebaiknya jarak antara 2 stimulus adalah ≥ 10 cm. KHS
motorik dapat dihitung dengan rumus sebagai berikut :

KHS (m/det) = jarak antara ke 2 titik stimulus (mm)

Latensi distal II (proksismal) – latensi I (distal) (milidetik)

Untuk mengukur saraf sensorik dilakukan dengan memberikan stimulus


pada saraf sensorik. Aksi potensial saraf sensorik dapat direkam dengan
elektrode permukaan yang dililitkan pada jari. Pengukuran KHS sensorik adalah
dengan menghitung jarak dari stimulus tunggal sampai elektroda perekam dibagi
dengan latensi. Aksi potensialnya jauh lebih kecil daripada otot. (Poernomo,
2003)

X. Kecepatan Hantaran Saraf

Merupakan tekhnik utama untuk studi fungsi saraf perifer yang melibatkan
stimulasi kulit dari saraf sensorik dan motorik. Hasil studi kecepatan hantaran
saraf sensorik dan motorik nampak sebagai amplitudo, conduction velocity, dan
distal latensi. (Adam dan Victor, 2005)

Faktor-faktor yang mempengaruhi KHS adalah :

1. Faktor fisiologis seperti temperatur, umur, tinggi badan, segmen


proksismal dibanding distal dan anomali inervasi.

2. Faktor nonfisiologis : tahanan elektrode dan interferensi 60 hz, stimulus


artefak, filter, posisi katode, stimulus supramaksimal, kostimulasi saraf yang
berdekatan, penempatan elektroda, perekaman antidromik dibandingkan
ortodromik, jarak antara elektrode aktif dan saraf yang diperiksa, jarak
elektrode aktif dengan elektrode referens, posisi ekstremitas dan pengukuran
jarak, sweep speed dan sensitivitas. (Poernomo,2003)
Tabel.4 Kecepatan Hantaran saraf normal orang dewasa 16 – 65 tahun

Key : AG= above ulnar groove; BG= Below ulnar groove; AFP= above fibular head;
BFH= belof fibular head; SG= spiral groove; TA= tibialis anterior; EDB=extensor
digital brevis; EIP= extensor indicis proprius; ADM=abductor digiti minimi;
APB=abductor policis brevis; AH=abductor hallucis; PF=poplitea fossa

Dikutip dari : Adam, R.D., Victor, M. and Ropper, A.H. 2005. Principles of Neurology.
8nd. Ed. McGraw-Hill. New York.
XI. Kerangka Teori
XII. Kerangka Teori