.

i:
•
~,
.. ~,
,
I ,

~l.
:1. ~....
, 1 l ..
'
.
;.

-
" "~':!,~ Iesion y muerte celular '
.ianuel Rubin

MECA;j:,:\.,\" ~.:_';,::,',,:,GI,f\ Sistema de ubiquitina

DE LA U:Sl('~';; ':-Li. ,::, ;,:'\ Yubiquitina-proteasoma
Iurnefaccicn !'il.n.:':} ~,:: Ubiquitina y ubiquitinacion
Mecanismos dela apoptosis
Lesiones celuleres i.:\:~u(::·iI"::~)S Proteasomas y homeostasis celular
Vias de senalizacion
Estres oxidatvo SUP,y patoqenos de la apoptosis
Defensas antioxidames celulares SUP y enfermedad Via extrlnseca de la apoptosis
EI papel de p53 en las lesiones oxidativas Autofagia Via intnnseca de la apoptosis
Almacenamiento intracelular Chaperonas moleculares y Emision del Ca2+ del reticule
Calcificacion chaperonopatlas endoplasmatico y la apoptosis
Hialino Mutaciones que alteran el Papel de las protefnas mitocondriales
funcionamiento celular en la apoptosis
Hiperplasia
sin ocasionar su muerte
Metaplasia Apoptosis en la enfermedad
Displasia MUERlE CElULAR
Otras forrnas de muerte celular
Reacciones al estres persistente "".;ufologia de la muerte celular . programada
y a la lesion celular Patologfa de la muerte celular Autofagia y muerte celular
Atrofia e hipertrofia necrotica Necroptosis
Homeostasis normal Patoloqla de la muerte celular Anoikis
Atrofia e hipertrofia como opuestos ,apoptotica Granzimas y apoptosis
Senalizacion en atrofia e hipertrofia 'Muerte celular activa Piroptosis
Perdida de masa muscular Necrosis NETosis
Benovacion de las celules posmltoticas Lesion por isquemia y reperfusion Entosis

La patologia es el estudio de las alteraciones estructurales y
funcionales que se manifiestan en forma de enfermedades de
organos y aparatos. Las teorias clasicas atribuian las enferme-
dades a desequilibrios 0 efectos nocivos de los «humores» en
determinados organos. En el s. XIX, Rudolf Virchow, a menudo
reconocido como el padre de la patologia modema, propuso
que la base de toda enfermedad esta en la lesion a las celulas,
unidad viviente mas pequefia del cuerpo. Hasta la fecha, todo 10
concerniente a la patologia subyace en este concepto.
Para comprender la lesion celular es util considerar la
manera en que las celulas subsisten en un ambiente hostil',
Para mantenerse viable, la celula debe generar energia. Este
proceso requiere el establecimiento de una barrera estructural
1 Los datos s610 se pueden establecer mediante la observaci6n (es decir,
sin imponer un marco te6rico extemo que sugiera que dertas funciones
o habilidades hayan evolucionado para lograr una meta especlfica). Sin
embargo, la teleologfa -el estudio del disefio 0 el prop6sito en la natu-
raleza=-, puede ser una herramienta util para encuadrar interrogantes,
aunque no sea aceptada como una parte legitima de una investigadon
cientffica.
y funcional entre su entomo interior y el exterior. La membrana
plasmatica sirve para este proposito de varias formas:
• Mantiene una composicion ionica interna constante frente
a los muy extensos gradientes quimicos entre los comparti-
mentos intemo y externo.
• Deja pasar selectivamente algunas molecules al mismo tiem-
po que excluye 0 expu1sa otras.
• Proporciona una envoltura estructural para alojar los compo-
nentes encargados de 1a informacion, sintesis y catabolismo
de la celula. Crea un ambiente en el que albergar las molecu-
las de la transduccion de sefiales que estab1ecen 1acomunica-
don entre los medios extemo e intemo.
Al mismo tiempo, las celulas deben ser capaces de adaptarse
a las condiciones ambientales adversas, como los cambios de
temperatura, concentracion de soluto, aporte de oxigeno, pre-
sencia de agentes nocivos, etc. La evoluci6n de los organismos
multicelulares reduce la carga de peligrosidad de cada celula
al establecer un ambiente extracelular contro1ado en e1 que la
temperatura, 1a oxigenacion, el contenido i6nico y el aporte de
nutrientes se mantienen relativamente constantes. Esto tambien
3
 4 SECCU)N I: MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD
FIGURA 1-1. Iumefaccinn hidr6pica. Biopsia hepatica con aguja de corte
de un paciente con una lesi6n t6xica hepatica que provoc6 una tumefacci6n
hidr6pica grave en la zona centrolobulillar. Los hepatocitos afectados presen-
tan el nucleo en el centro y un citoplasma distendido (inflado) por exceso de
Ifquido.
permiti6 ellujo de que las celulas se diferenciaran en una enorme
varied ad de funciones distintas, como el almacenamiento de
energia (hepatocitos con gluc6geno y adipocitos con Iipidos), la
comunicaci6n (neuronas), la actividad contractil (rruisculo car-
diaco), la sintesis de proteinas 0 de peptidos para la exportaci6n
(celulas pancreaticas y endocrinas), la absorci6n (intestino) y la
defensa frente a invasores extrafios (sistema inmunitario).
A pesar de estas adaptaciones, los cambios en los entornos
interne y externo de los organismos provocan alteraciones en
sus celulas constituyentes. Los patrones de respuesta a tales
situaciones de estres constituyen la base celular de la enfer-
medad. Si una lesi6n supera la capacidad de adaptaci6n de la
celula, esta morira, Una celula expuesta a una lesi6n subletal
persistente dispone de un repertorio limitado de respuestas,
cuya expresi6n interpretaremos como prueba de lesi6n celular.
De este modo, la patologia consiste en el estudio de la lesion
celular y de la expresum de la capacidad que una celula tiene
para adaptarse a esa lesion. La ciencia de la enfermedad (pato-
logia) es, por 10 tanto, una aplicaci6n de los principios bio16gi-
cos normales.
e-__ .••• / ••-,
if----
J ~~i!l'i4"
F~GURA 1-2 .. Ultra8structura de la tumefaccion .hidropica. A. Do~ hepatocitos normales vuxtapuestos con el reticule endoplasmanco rugoso
dispuesto en ctsternas paralelas perfecta mente organrzadas. B. Hepatocito tumefacto en el que las cisternas del reticule endoplasmatico se han dilatado
exceso de Ifquido (flechas).
Mecanismos
y morfologla
de la lesion celular
Todas Jas celulas tienen mecanismos eficientes para afrontar los
cambios de las condiciones ambientales. Por esto, con los canales
ionicos abiertos 0 cerra dos, se desintoxicaran de las sustancias
qutrnicas dafiinas, se movilizaran las reservas metab6licas tales
como la grasa 0 eJ gluc6geno y los procesos catab6licos condu-
ciran a la segregaci6n de las particulas intracel~]ares. L~ lesi6n
celular aguda se manifiesta cuando los cambios ambientalsg
superan la capacidad de la celula para mantener la homeosta-
sis normal. Si desaparece a tiempo la situaci6n de estres 0 si la
celula puede resistir el envite, la lesi6n celular sera reversible y
se recuperara completamente la integridad funcional y estruc-
tural. Por ejemplo, cuando se interrumpe el riego sangumeo
del coraz6n durante menos de 30 min, se ha comprobado que
todas las alteraciones estructurales y funcionales son rever-
sibles. La celula tarnbien se puede ver expuesta a situaciones
de estres subletales persistentes, como la irritaci6n mecanica
de la piel 0 la exposici6n de la mucosa bronquial al humo del
tabaco, en cuyo caso consigue adaptarse a la lesi6n reversible de
muchas formas, cada una con su contra partida morfo16gica. Par
otra parte, si la situaci6n de estres se agrava, se producira una
lesi6n irreversible que conducira a la muerte celular. El momen-
to preciso en el cual la lesi6n reversible se convierte en irrever-
sible, es decir, el «punto sin retorno»: no se puede identificar ac-
tualmente.
La turnefacci6n hidropica s€: caracteriza por un citoplasma
grande y palido y un nucleo de Iocalizacion normal (fig. I-I). El
mayor volumen esta causado por tin incremento del contenido
de agua y se debe a una lesi6n celular reversible aguda. Puede
tener origenes tan diversos como sustancias quimicas y toxinas
biol6gicas, infecciones viricas 0 bacterianas, isque mia, exceso de
calor 0 de frio.
En la microscopia electr6nica, el mimero de organulos no
cambia, aunque aparecen dispersos en un volumen mayor. El
exceso de liquido se acumula sobre todo en las cisternas del
reticulo endoplasmatico, que aparecen muy dilatadas, presun-
tamente debido a los cambios i6nicos en este compartimento
(fig. 1-2).
 CAPiTULO 1: ADAPrACION, LI~SIONY MUtH n cu ULAIl U

FIGURA 1-3. Disgregacion de polirribosomas fijados a la membrana en la lesion hepatica aguda reversible. A. Hopalocito normal.on 01quo la su-
perticie del retfculo endoptasmatico (f/echas) esta plagada de ribosomas. B. Un hepatocito alterado, en el que S9 observa que los ribosornas yo no o[)t~n filotlon 0
las membranas del retfculo endoplasrnatico y se acumulan libres en el citoplasma (flecha).

La tumefaccion hidr6pica se debe a la alteraci6n de la regu-
lacion del volumen celular, un proceso que controla la concen-
tracion de los iones en el citoplasma. En esta regula cion, en
particular para el sodio, intervienen tres componentes: 1) lamem-
brana plasrnatica: 2) la bomba de sodio de la membrana plasma-
tica, y 3) el aporte de ATP. La membrana plasmatica supone una
barrera a la entrada de sodio (Na") en la celula a favor del gra-
mente de concentracion e impide la salida de potasio (K+)desde
la celula por los mismos motivos. La barrera frente al sodio
es imperfecta y la permeabilidad relativa a ese ion le permite
entrar pasivamente en la celula, Para compensar esta intrusion,
la bomba de sodio de la membrana plasmatica dependiente
de energia (Na" /K+-ATPasa), que obtiene la energia del ATP, 10
expulsa de la celula. Los agentes perjudiciales pueden interferir
con este proceso regulado por la membrana: 1) al aumentar la
permeabilidad de la membrana plasmatica al sodio, por 10 que
Labomba de sodio ve super ada su capacidad de expulsion del
con la sfntesis de ATP, con 10 gue la bomba a ' qu 'do sin com-
bustible. En cualquier caso, la acumulaclon intrac .lular d sodto
hace aumentar la cantidad de agua para mant 'n r los condl 'io-
nes isosm6ticas, con la consiguiente tumefaccion d) Ia c ilula.
Cambios subcelulares de las celulas
con lesiones reversibles
• Reticule endoplasmatico (RE): en la tumefaccion hidroplco.
las cisternas del reticule endoplasmatico sc disH nd an por 01
liquido acumulado (fig. 1-2). Los polisomas fijados a 10 I'TH!m-
brana pueden disgregarse y desprenderse de la superficie d '1
reticulo endoplasmatico rugose (fig. 1-3).
• Mitocondrias: en algunas formas de lesion aguda, sobrc
todo en la isquemia (falta de un riego sangulneo ade undo,
v. mas adelante), las mitocondrias se hinchan (fig. 1-4). Estc
aumento del tamafio es debido a la dlsipacion del gradiont I

ion; 2) por alteracion directa de la bomba, 0 3) por interferencia de energia mitocondrial (potencial de membrana) y a que s '

FIGURA 1-4. Tumefaccion mitocondrial en la lesion celular isquemica aguda. A. Las mitocondrias de un hepatocito
normal son alargadas y contienen crestas bien visibles que cruzan la matriz mitocondrial. B. Las mitocondrias de una calula
isquemica estan hinchadas. son redondas y muestran una matriz menos densa. Las crestas no son tan notorias como en IDS
mitocondrias normales.
6 SECCION I: MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD
Burbuja de
la membrana-------7:r
plasmatica
Aumento
de volumen
intracelular
Reticulo
endoplasmatico
vesiculoso
y dilatado
Agregados de
rumetacclon Y
elementos
calcificaci6n de
citoesqueleticos
las mitocondrias
FIGURA 1-5. R8sgos ultr8estructur81es de 18lesion celular reversible.
ha perdido el control del volumen. En su interior pueden
aparecer cuerpos densos amorfos ricos en fosfolipidos, pero
estos efectos desapareceran completamente cuando la celula
se recupere.
• Membrana plasmatic a: de vez en cuand? se obser,:,a que l.a
membrana plasmatica desprende burbujas, es decir, evagI-
naciones focales de citoplasma. Las burbujas se desprenden
de la membrana hacia el medio extracelular sin que la celula
pierda viabilidad. , .. ..
• Niicleo: la lesi6n reversible del nucleo se manifiesta prmCl-
palmente por la segregaci6n de los componentes fib.ril~es y
granulares del nucleolo. Altemativamente, puede disminuir
el componente granular, dejando s610 un centro fibrilar.
Estas alteraciones de los organulos celulares (fig. 1-5) se
manifiestan como trastomos funcionales (p. ej., reducci6n de la
sintesis de proteinas y menor producci6n de energia). Despues
de que desaparezca la situacion de estres agudo que ha condu-
cido a la lesion celular reversible, la celula recupera su estado
normal, por definicion.
La lesion celular isquemica suele deberse
a la interrupcion del riego sanguineo
Cuando a los tejidos se les priva de oxigeno, el metabolismo
aerobio no consigue sintetizar ATP, que pasa a generarse con
poca eficacia por el metabolismo anaerobio. La isquemia pone
en marcha una serie de desequilibrios quimicos y de pH que
van acompaiiados de una mayor generaci6n de radicales libres
nocivos. La lesi6n producida por una isquemia de corta dura-
ci6n tiende a ser reversible si se restaura el riego sanguineo.
Sin embargo, las celulas en episodios prolongados de isquemia
sufriran lesiones irreversibles y moriran. Los mecanismos de
lesion celular se exponen mas adelante.
EI estras oxidativo desencadena lesiones
celulares y respuestas adaptativas
Para la vida de los humanos, el oxigeno es una bendici6n y
una maldicion. Sin el no existiria la vida, pero su metabolismo
_-----~ Exceso O2
Tratamlento con O2
_------,. Inflamaclon
PMN, macr6fagos
Lesion por reperfusl6n
PMN, xantlna oxldasa ------,. tras la Isquemla
Funcl6n oxldatlva mlxta, L.L_---~~
Lesion qufmlca
reacclones clcllcas de .-
oxldoreduccl6n
_--------,. Aadlaclon lonlzante
Aadloterapla
enla
_--------~ Carclnog
Muta\genos qurmlca
....;,;__--+~ EnveJeclmiento
Metabollsmo mltocondrlal r: blologlco
O2- H202
1OH·
oxigeno actlvado
LESION CELULAR
FIGURA 1-6. Participacion de las ~species activ~das .del_oxiqeno e~
la lesion celular. H202, per6xido de hldr6~eno; O2, oxiqero: O2 ' superoxco:
OH., radical hidroxilo; PMN, neutr6filos pollmorfonucleados.
produce especies de oxigeno p~rcialm~nte reducido que reaccio-
nan con practicamente cualquier molecula que se encuentren.
Especies reactivas del oxigeno
Las especies reactivas del oxigeno (ROS) son las causas proba-
bles de las lesiones celulares y tisulares en muchos entornos
(fig. 1-6). El oxigeno (02) tiene un papel importante como acep-
tor de electrones terminales en la mitocondria. Se reduce O2 a
H20, y la energia resultante es aprovechada como un potencial
electroquimico a traves de la membrana mitocondrial interna.
La reduccion completa del O2 en H20 implica la transferen-
cia de cuatro electrones. Tres especies parcialmente reducidas,
que representan las transferencias de diferentes cantidades de
electrones, se encuentran entre O2 y H20 (fig. 1-7). Estos son el
O2-, super6xido (un electron); H202, el peroxide de hidrogeno
(dos electrones), y OH·, el radical hidroxilo (tres electrones).
En condiciones fisiologicas, estas ROS provienen de varias
fuentes, incluyendo las fugas en el transporte mitocondrial de
electrones y oxigenasas de funci6n mixta (P450). Adernas, las
ROS son importantes intermediarios de sefializaciones celula-
res. Las principales formas de ROS se enumeran en la tabla 1-1.
De forma importante, los niveles excesivos de ROS causan y
agravan muchos trastornos (fig. 1-6).
Superoxldo
El anion superoxido (02-) se genera principalmente por fugas
en el transpo~te de elec.trones mitoc?ndrial 0 como parte de
la respuesta inflarnatoria. En el pnmer caso, la ubicuidad
de la coenzima Q (CoQ) y otras imperfecciones de la cadena
transportadora de electrones permiten que se transfieran los
electrones al O2 para generar el O2, En el caso de las celulas infla-
matorias fagodticas, la activacion de una oxidasa de la mem-
br~na plasmatic a produce O2-, que luego se convierte en H?O?
y fmalmente en otras ROS (fig. 1-8). Estas ROS se suelen c~n=
 CAPiTULO 1: ADAPTACION. LESION Y MUERTE CELULAR
1

~fABlA1-1
® CD .ESPECIES REACTIVAS DE OXiGENO
Moleeula Atributos

Per6xido de hidr6geno Forma radicales libres mediante la reacci6n

(HzOz) de Fenton catalizada por Fe2+
Se difunde ampliamente por la celula

Ani6n super6xido (02-) Se genera por las fugas de la cadena

----
Radical hidroxilo (OH·)
--------------
Peroxinitrito (ONOO·)
transportadora de electrones y algunas
reacciones citos61icas
Produce otras especies reactivas de oxigeno
Se difunde poco y con dificultad
Se genera a partir de H20z mediante la
reacci6n de Fenton catalizada por Fe2+
Se trata del radical intracelular que ataca a
la mayorfa de las macromoleculas
----
Se forma al reaccionar el 6xido nftrico (NO)
con el O2-
Dalia las macromoleculas

Radicales per6xido Radicales orqanicos que se generan durante

Peroxisoma lipfdicos (RCOO·) la peroxidaci6n de los Ifpidos

Acido hipocloroso (HOCI) Lo sintetizan los macr6fagos y los neutr6filos

Mitocondria
FIGURA 1-7. Los mecanismos mediante los cuales los radicales
reactivos de oxigeno son generados a partir del oxigeno molecular
y posteriormente neutralizados por .Ias enzimas celulares. EI oxfgeno
circulante lIevado a la celula puede sequir una de tres rutas: 1. EI O2 molecular
se convierte a O2-. en el citosol. EI O2- se reduce a H202 mediante la supe-
roxido dismutasa citosolica (Cu!Zn SOD) y. final mente. a agua. 2. EI O2- entra
a la mitocondria. donde la ineficacia del transporte de electrones da lugar a
la conversion de O2 a O2-, Este superoxido pasa a ser menos reactivo por otra
reduccion a H202 por la via mitocondrial SOD (MnSOD). Entonces. este H202
se convierte a H20 por el GPX.3. EI H202 citosclico entran en los peroxisomas.
donde se convierte en H20 mediante la catalasa. CoO. coenzima 0; GPX. gluta-
tion peroxidasa; W. ion de hidroqeno. H20. agua; H202• per6xido de hidr6geno;
O2• oxigeno; O2-. superoxido; SOD. super6xido dismutasa.
durante el estallido respiratorio que
acompalia a la fagocitosis
Se disocia para producir el radical hipoclorito
(OCI-)
Fe2+, hierro ferroso.
agua: 1) la catalasa en los peroxisomas y 2).la gluta~on~peroxi-
dasa (GPX) tanto del citosol como de la mitocondria (fig. 1-7).
La GPX utiliza el glutation reducido (GSH) como cofactor para
producir glutation oxidado (GSSG). Ya que.la membrana ~s.pe.r-
meable, el H202 generado en la mitocondna afecta al equilibrio
oxidativo, no solo en la mitocondria, sino tarnbien en otros com-
partimentos celulares.

siderar los principales efectores de las defensas oxidativas celu-
lares que destruyen los patogenos, los fragmentos de celulas
necr6ti.cas, 0 cualquier otro material fagocitado (v. cap. 2). Las
ROS acnian como intermediarios de la sefializacion y desenca-
denar la liberacion de enzimas proteoliticas y otras. Estas enzi-
mas son probablemente los efectores mas critic os para que los
neutr6filos destruyan bacterias y otros materiales extrafios.
Peroxido de hidrogeno
Los aniones de O2- son catabolizados por la superoxido dismu-
tasa (SOD) para producir H202• El peroxide de hidrogeno tam-
bien es sintetizado directamente por una serie de oxidasas en los
peroxisomas citoplasmaticos (fig. 1-7). Por si mismo, el H202 no
es particularmente nocivo, y se convierte en buena parte en H20
gracias a la catalasa. No obstante, cuando se produce en exceso,
se convierte en OH., que es muy reactivo. En los neutrofilos, la
mieloperoxidasa transforma el H202 en el potente radical hipo-
clorito (OCl"), que es mortal para los microorganismos y para
las celulas.
La mayoria de las celulas tienen mecanismos eficaces para
eliminar el H202• Dos enzimas diferentes reducen el H202 a
Radical hidroxilo
Los radicales hidroxilo (OH.) se generan mediante: 1) la radio-
lisis del agua; 2) la reaccion del H202 con hierro ferroso (Fe2+) 0
cobre cuproso (Cu1+) (la reaccion de Fenton), y 3) la reaccion ?el
O2- con H202 (la reaccion de Haber-Weiss) (fig. 1-9). El radical
hidroxilo es la mas rea.ctiva de las ROS y puede dafiar a las macro-
rnoleculas de varias formas.
El hierro es a menudo un participante activo en el dafio oxi-
dativo de las celulas (v. mas adelante) gracias a la reaccion de
Fenton. El H202 estimula la captacion de hierro en numerosos
tipos de celulas y, por 10 tanto, hace aurnentar la produccion de
radicales hidroxilo.
• Peroxidaci6n de los lipidos: el radical hidroxilo elirnina un
atomo de hidrogeno de los acidos grasos insaturados de los
fosfolipidos de la membrana, un proceso que forma un radi-
callibre lipidico (fig. 1-to), el cual reacciona con el oxigeno
molecular y forma un radical peroxide lipidico. Este radical
peroxide puede, a su vez, hacer de iniciador para eliminar
otro atomo de hidrogeno de un segundo acido graso insa-
turado. Se obtienen un peroxide lipidico y tm nuevo radical
lipidico y se inicia una cadena de reacciones. Los peroxides
 8 SECCION I: MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD

Aeaccion de Fenton

+ H+

+ +

O2
Fe3+
+ +
OH- H2O
+ +

FIGURA1-9. Reacciones de Fenton y de Haber-~eiss pa~agenerar 81

radical hidroxilo, que es muy rea3ctiv~.Las ,especles/~actlvas ~e mues-
tran en rojo. Fez+, hierro ferroso; F~ +, ~Ierro femco;.H ,I?n d~ hldr6geno;
H202, per6xido de hidr6geno; OH ': hidroxido: OH·, radical hidroxilo.

Bacterias
fagocltadas 6xido nitrico y peroxinitrito
FIGURA1-8. Generacion de especies reactivas de oXlgeno en los E16xido nitrico (NO) es una molecula de nitr~geno re~ctivo ~ue
neutrofilos, como resultado de la fagocitosis de las bacterias. 1. EI es- se encuentra en muchas celulas y tiene una VIda media medida
tallido respiratorio en neutr6filos comienza con la reducci6n de O2 a O2- por la en segundos. Es el producto de la 6xi~o nitrico sinta~a (N(_)S)
NAOPH oxidasa. A su vet, el Oz- se convierte en H20Z por la SO~. 2. Las espe- una enzima ubicua que tiene dos vanedades: NOS. md~~lble
cies reactivas de oxfgeno (ROS) (HOCI, OH·) se producen a partir de H202 por (iNOS) y NOS constitutiva, que se encuentr~ ~n V~IOS tejidos.
mieloperoxidasas. AI mismo tiempo, el Oz- y el H202 activan qranulos de los El NO tiene diferentes propiedades de senalizaaon y puede
neutr6filos para liberar enzimas de degradaci6n. 3. Las bacterias son engullidas dafiar 0 proteger a las celulas, dependiendo de las cir~~an-
por los neutr6filos, donde son destruidas por las ROS y por enzimas de degra-
cias. Como radicallibre, el NO reacciona con muchos objetivos
daci6n. Fe2+, hierro ferroso; H20Z, per6xido de hidr6geno; HOCI. acido hipo-
moleculares y activa 0 inhibe numerosas funciones celulares.
c!oroso; NAOPH, fosfato de dinucle6tido de nicotinamida y aden ina reducida;
Cuando interacnian el NO y el oxigeno, dan como resultado
ocr, radical hipoc!orito; OH., radical hidroxilo; SOD, super6xido dismutasa.
la producci6n de otros radicales libres. Estos radicales secun~a-
rios pueden nitrogenar las aminas 0 modificar otros grupos dis-
ponibles, como los sulfuros de algunos aminoacidos. Ademas,
lipidicos son inestables y se degradan en moleculas mas
pequerias. La destrucci6n de los acidos grasos insaturados
de los fosfolipidos conlleva la perdida de la integridad de la
membrana. ACIDOGRASO
POLIENOICO
• Interacciones con las proteinas: los radicales hidroxilo tam-
bien pueden atacar las proteinas. Los aminoacidos que con-
tienen azufre (la cisteina y la metionina), asi como la argi-
nina, la histidina y la prolina, son especialmente vulnerables
al ataque por el OH •. Como consecuencia de la lesi6n oxida- Peroxldacl6n
tiva, las protefnas se fragmentan, se entrecruzan, se agregan
y terminan por degradarse (v. mas abajo).
• Azricares: el OH· puede atacar a una variedad de aziicares y
otros carbohidratos para generar intermediarios reactivos que Termlnacl6n Autopropagacl6n
modifican las proteinas para formar compuestos perjudiciales,
lIamados productos finales de la glicaci6n avanzada (AGE).
• Alteracion del ADN: el radical hidroxi)o produce diversas
alteraciones estructurales en el ADN, que incluyen rotu-
ras de las hebras, modificaci6n de las bases yentrecruzamien- Aldehrdos de baja
tos entre las hebras. En general, la integridad del genoma masa molecular
puede ser reconstitui~a por .~ifere~tes. vias de reparaci6n. del
ADN. Sin embargo, SIla lesion oxidativa del ADN estuviera FIGURA1-10. La peroxidacion de Ilpidos iniciada por el radical hi-
muy extendida, puede dar lugar a mutaciones permanentes droxilo (OH·). Los acidos grasos insaturados se convierten en radicales de
del ADN 0 a la muerte celular. lipfdicos p.or O~~, que a su vez reacciona con el oxfgeno molecular para for-
La figura 1-11 sintetiza los mecanismos de las lesiones celu- mar peroxides llpidos. HzO, agua; Oz, oxfgeno; L·, radicallipfdico; LOO ., radi-
cal per6xido lipfdico; LOOH, per6xido Iipfdico.
lares provocadas par las ROS.

Poltsacaridos Peroxidacton Protefnas ADN
(productos finales de los (lesion de la membrana (lesion
de glicaci6n avanzada) Ifpidos interna de la mitocondria) oxidativa)
l ~
t como precursores de otros oxidantes. Tales moleculas incluyen
MUERTE CELULAR
= ~
FIGURA1-11.. Mecanismos de lesion celular provocada por las espe-
cies de oxigeno activado. Fe2+, hierro ferroso; Fe3+, hierro ferrico; GSH,
glutation; GSSG, qlutation oxidado; H202, peroxide de hidroqeno: O2, oxfgeno;
O2-, anion superoxido: OH·, radical hidroxilo. ' hialuronano, etc.) tambien pueden ser alterados. El dafio a estas
el NO puede reaccionar con el superoxido para formar otro
radicallibre denominado peroxinitrito. (ONOO-):
NO· +02- ~ ONOO-.
El peroxinitrito ataca muchas moleculas celulares importan-
tes, que incluyen lipid os, proteinas y ADN. Sus acciones pueden
ser beneficiosas 0 perjudiciales, dependiendo del contexto.
Distintas variedades de ROS
Hay datos recientes que sugieren que otras ROS, en particular el
oxfgeno singulete particular (0· ) y el radical carbonilo (C03 -. ),
pueden desempefiar papeles importantes en el estres oxidative.
La eficacia de las defensas celulares contra los radicales
libres del oxigeno determinaria el resultado de la lesion
oxidativa
Las celulas poseen potentes defensas antioxidantes, que inclu-
yen las enzimas desintoxicantes y los depuradores de radicales
libres exogenos (p. ej., vitaminas). Las principales enzimas que
convierten las ROS en moleculas menos reactivas son la SOD, la
catalasa y Ia GPX.
Enzimas desintoxicantes
• La SOD es la primera linea de defensa frente al O2-, convir-
tiendolo en H202 y O2 (20-2 + 2H+ O2 + H20z)· . Cualquier sustancia que se acumule en la celula puede ser nor-
• La catalasa, locallzada principalmente en los perm(1somas, es
una de las dos enzimas que completan la disolucion del O2-
convirtiendo H202 en H20 y, por 10 tanto, impiden su posible
conversion en OH· (2H202 ~ 2HzO + O2).
• La GPX cataliza la reducci6n del H202 de los per6xidos lipi-
dicos en la mitocondria y en el citosol (H202 + 2GSH ~ 2H20
+ GSSG).
CAPITULO 1: ADAPTACION, LESION Y MUERTE CELULAR 9
Oepuradores de las ROS
• La vitamina E (u-tocoferol) es un receptor de electrones final
y, por 10 tanto, bloquea las reacciones en cadena de los radi-
cales libres. Dado que es liposoluble, protege las membranas
de la peroxidacion de los lipidos.
• La vitamin a C (ascorbato) es hidrosoluble y reacdona direc-
tamente con O2, OH. Y algunos productos de la peroxida-
cion de los lipid os. Tambien sirve para regenerar la forma
red ucida de la vitamina E.
• Los retinoides, precursores de la vitamina A, son liposolu-
bles y funcionan como antioxidantes que romp en la cadena.
• El NO· puede depurar las ROS, principalmente mediante
la quelaci6n de hierro y la combinacion con otros radicales
libres.
Oxidantes extracelulares y antioxidantes
Muchos procesos intracelulares generan ROS que se difunden
o son transportadas fuera de las celulas, donde pueden actuar
HZ02, hidroperoxidos de Hpidos, especies halogenadas como el
acido hipocloroso (HOCl) derivado de la mieloperoxidasa, as]
como otros compuestos relacionados. Las moleculas extracelu-
lares que actuan como antioxidantes incluyen la albumina, el
glutati6n, el ascorbato (vitamina C), a-tocoferol (vitamina E) y
una forma extracelular de SOD.
Aunque las consecuencias del estres oxidativo en la matriz
extracelular (MEC) no se conocen bien, las protefnas de la ma-
triz tales como el colageno, la elastina, la fibronectina y la lami-
nina resultan dafiadas. Los constituyentes no proteinicos de la
MEC (los glucosaminoglucanos, el sulfate de condroitina, el
moleculas MEC puede dar lugar a alteraciones funcionales en la
piel, los huesos y cartilagos. Las membranas basales de todo el
cuerpo tambien se yen afectados, particularmente en el rifton y
los pulmones.
La p53 puedepotenciar 0 inhibir el dana oxidativo
La p53 es un actor versatil que desempefia diversos papeles en
el drama de la supervivencia y la muerte celular (v. mas ade-
lante y cap. 5). Por un lado, la p53 ayuda a prevenir y reparar
el dafio del ADN, rescatando de ese modo a las celulas de las
lesiones causadas por muchas fuentes end6genas y ex6genas.
Por otro lade, si el dafio del ADN es irreparable, la p53 activa
programas de muerte celular (v. abajo). Ademas de estas acti-
vida des, la p53 organiza la actividad metab6lica celular en res-
puesta a los niveles de estres oxidativo.
En condiciones normales, con bajo estres oxidante y los nive-
les normales de actividad metab6lica, esta proteina mantiene la
expresi6n de muchos genes antioxidantes, promoviendo asi
la supervivencia celular. En presencia de estres oxidativo gra-
ve, la p53 realiza un giro y activa un conjunto diferente de genes
diana que alteran las defensas antioxidantes, permiten que el
dafio celular se acumule y provoca la muerte celular, Ademas de
estos efectos sobre la transcripci6n de genes, 1a p53 dirige vias
rnetab6licas que refuerzan su actividad transcripcional.
EI almacenamiento intracelular es 18 retencion
de materiales dentro de una celula
malo anormal, end6gena 0 ex6gena, peligrosa 0 inocua.
• Los nutrientes, como las grasas, el gluc6geno, las vitaminas
y los minerales, se almacenan para su uso posterior.
• Los fosfolipidos degradados, procedentes del recambio de
las membranas end6genas, se almacenan en los lisosoma
pueden reciclarse.
 10 SECCION I: MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD
• Las sustancias que no se pueden metabolizar se acumulan
en las celulas. Entre ellas se encuentran: 1) sustratos end6ge-
nos que no se procesan mas porque falta una enzima clave
(tesaurismosis hereditarias); 2) pigmentos end6genos insolu-
bles (p. ej., Iipofuscina y melanina); 3) agregados de protefnas
normales 0 anormales, y 4) particulas ex6genas, como silice y
carbon por inhalacion a pigmentos de tatuaje pOl' inyeccion.
• La sobrecarga de componentes normales del organismo,
entre ellos hierro, cobre y coiesterol, provoca 1· siones en mu-
chas celulas.
• Las proteinas anomalas pueden ser toxicas cuando se qu -
dan dentro de una celula (p. ej., los cuerpos de Lewy en la
enfermedad de Parkinson y la (Xcantitripsina mutada: v. mas
adelante).
Grasas
Las bacterias y otros microorganismos unicelulares ingieren con-
tinuamente nutrientes. Por el contra do, los mamfferos no nece-
sitan estar comiendo constantemente, sino que se alimentan de
manera peri6dica y pueden sobrevivir a lm ayrmo prolongado
gracias a que almacenan los nutrientes para su utilizaci6n pos-
terior dentro de celulas especializadas (grasa en los adipodtos y
gluc6geno en el higado, en el coraz6n y en el musculo).
La lipidosis es mas evidente en el higado (v. cap. 20). En
pocas palabras, los hepatocitos contienen siempre algo de grasa
porque los acidos grasos libres liberados del tejido adiposo se
captan en el higado, donde se oxidan 0 se convierten en trigli-
ceridos, La mayoria de los trigliceridos recien sintetizados se
secretan desde el higado en forma de lipoproteinas. Cuando
el aporte de acidos grasos libres al higado aumenta, como en
la diabetes, 0 cuando se altera el metabolismo intrahepatico de
los lipidos, como en el alcoholismo, los trigliceridos se acaban
acumulando en los hepatocitos. La acumulaci6n de grasas en
el higado se identifica morfo16gicamente como gotitas lipidicas
en el citoplasma. Otros 6rganos, como el coraz6n, los rifiones y
el rmisculo esqueletico, tambien almacenan grasa. El almacena-
miento de grasa es siempre reversible y no existen pruebas de
que eI exceso de grasas en el citoplasma interfiera pDr si mismo
con el funcionamiento celular.
Gluc6geno
El gluc6geno es un polimero de glucosa de cadena larga que
se forma y almacena principalmente en el higado y, en menor
medida, en los musculos, y que se despolimeriza de nuevo en
los mon6meros de glucosa para que esta sea liberada cuando se
la necesite. El gluc6geno se degrada por etapas mediante una
serie de enzimas, cada una de las cuales puede acabar faltando
c~mo consecuencia de una metabolopatia congenita, Indepen-
dientemente de cual sea la deficiencia enzimatica, el resultado
sera una glucogenosis (v. cap. 6). Estos trastornos hereditarios
afectan al higado, al coraz6n y al rmisculo esqueletico y osci-
Ian entre enfermedades leves y asintomaticas y enfermedades
inexorable~ente progres~vas y mortales (v. caps. 11,20 Y31).
La cantidad de glucogeno almacenado en las celulas esta
normalmente regulada por la concentraci6n de glucosa en
la sangre y los estados hiperglucemicos estan asociados a un
aumento de las reservas de gluc6geno. Por 10 tanto, en la diabe-
tes no controlada, los hepatocitos y las celulas epiteliales de los
tubules proximales del rifion aumentan de tamafio a causa del
exceso de gIuc6geno.
Tesaurismosis hereditarias en el lisosoma
Al igual que sucede con el catabolismo del gluc6geno, la degra-
daci6n de determinados lipid os complejos y de los mucopoli-
sacaridos (glucosaminoglucanos) tienen lugar mediante una
secuencia de etapas enzimaticas. Como estas enzimas se Ioca-
lizan en los lisosomas, su ausencia se traduce en el almacena_
miento lisos6mico de lipidos parcialmente degradados, tales
como cerebr6sidos (p. ej., enfermedad de Gaucher) y gangli6si-
dos (p. ej., enfermedad ~e T~y.-Sachs), ~ deyroductos del cata-
bolismo de los mucopohsacandos (p. eJ., smdromes de Hurler
y Hunter). Todos esto~ tras~ornos"s?n progresivos, J:ero oscilan
en tre la organomegaha asintomatica y la afectacion cerebral
rapidamente mortal. Vease el capitulo 6 para las bases metab6li-
cas de estos trastornos y los capftulos 30 y 32 para la organogra-
[fa pato16gica especifica.
Colesterol
El cuerpo humane tiene una relaci6n de amor-odio con el coles-
terol. Por una parte, es un componente fundamental de la mem-
brana plasmatica. Por otra parte, cuando se acumula en exceso,
esta Intimamente Ugado a la ateroesclerosis y las enfermedades
cardiovasculares. la causa principal de muerte en Occidente
(\T. cap. 16).
En resumen, la lesion inicial de la ateroesclerosis (estrias
Iipidicas) refleja la acumulacion de colesterol y de sus esterss
en los macrofag s dentro de la intima arterial. A medida que
la enfermedad progresa, las celulas del musculo lisa tambien
almacenan colesterol, y las lesiones avanzadas de ateroesclero-
sis se caracterizan por los dep6sitos en el exterior de 1a celula
(fig., l-~li.A).
En varies trastornos caracterizados por la elevaci6n de la
concemracion de colesterol en la sangre (p. ej., hipercolestero-
lemia familiar 0 cirrosis biliar primaria), este se almacena en los
macrofagos. Cuando estas celulas se agrupan y se hacen visi-
bles a simple vista en el tejido subcutaneo, los agrupamientos se
denominan xantomas (fig. 1-12 B).
lipofuscin a
La lipofuscina es una mezcla de lipidos y proteinas que contiene
un pigmento pardo-dorado y que se ha denominado pigmento
de «USDy desgaste». Tiende a acumularse por el aumento de de
lfpidos insaturados peroxidados y de proteinas oxidadas reti-
culadas. No es digerible y ha side comparada con la produc-
ci6n de lin61eo por oxidaci6n del aceite de linaza. Este proceso
haee que los Iipidos insaturados en el aceite progresivamente
se solidifiquen, se vue Ivan marrones y menos solubles. La lipo-
fuscina se acumula principalmente en las celulas posmit6ticas
(p. ej., neuronas, miocitos cardiacos) 0 en las celulas que se
replican poco (p. ej., hepatocitos) (fig. 1-12 C) Y aumenta con la
edad. De hecho, la medici6n de lipofuscina en las neuronas 6pti-
cas se ha utilizado por los pescadores para estimar la edad de
las langostas y otros crustaceos. A menudo es mas evidente
en las afecciones asociadas a la atrofia de un 6rgano.
Aunque se creia que era benigna, cad a vez hay mas datos
que indican que la lipofuscina puede ser tanto el resultado como
la causa de un aumento del estres oxidativo de las celulas. Puede
alterar el funcionamiento del proteasoma y la degradacion Iiso-
s6mica de los organulos senescentes 0 que funcionan mal. Por
consiguiente, se pueden acumular las mitocondrias que funcio-
nal mal 0 que son ineficientes, que generaran mas ROS y que
perpetuaran el cielo.
Melanina
La mel.an~na es un pigmento pardo-negro insoluble que apa-
rece p.~tnctpalm~nte en las cel~las epidermicas de la pie I, pero
tambien en el DJDy en DtrDSorganos (fig. 1-12 D). Se localiza
en los organulos intracelulares eonocidos como melanosomas
y l?roe~?e de la p?li~erizaci6n de determinados productos de
oxidacion de la tirosina, La cantidad de melanina determina
las diferencias del color de la piel entre las diferentes razas as!
como el color de los ojos. Ejerce una funci6n protectora debido
 CAPITULO 1: ADAPTACION, LESION Y MUERTE CELULAR 11

- .. .1/
- 6:
~.. • .......-_
_~:1.!.,\.: ... ,_;

FI'GURA1-12. AI:maeenamiento 'intracelular an6malo. A. Acurnulaclon an6mala de colesterol que S8 caracteriza par hendiduras transparentes, que se
rnuestran en una place ateroesclerotica. B. Acumulaci6n de llpidos en los macr6fagos {flechas} de un xantorna cutaneo. C. lipofuscina en el hfgado de un hombre
de 80 atios que S8 rnuestra en forma de qranulos citoplasrnaticos dorados en los lisosomas. D. Almacenamlento de melanina (flechas) en un nevo intraderrnico.
E. Alrnacenarniento de piqrnento de carbon. Uno de los nodules Iintaticoe rnediastlnlcos que drenan los pulmones contiene numerosos macrofaqos con un pig-
menta negro antracotico (carbon) que se inhale y S8 deposito originalmente en los pulrnones. F. Alrnacenamiento de hierro en la hemocromatosis hereditaria. La
tincion can azul de Prusia del hfgado revels grandes depositos de hierro en los lisosornas de los hepatocitos.

a su capacidad para absorber Ia luz ultravioleta, En las pe~~onas Pigmentos exoqenos

blancas, 1a exposici6n a la luz solar aumenta la forrnacion de
melanina (bronceado). La incapaddad h:reditaria par? ~inte-
tizarla es el origen de .un trast~:no. conocido como albmlsn,'o.
La presencia de melanina tambien resulta ~ marcador de ~an~
cer en los melanocitos (melanoma). Este pigmento se estudiara
detalladamente en el capitulo 28.
La antracosis se refiere al almacenamiento de particulas de
carbon en los pulmones y en los nodulos linfdticos regionales
(fig. 1-12 E). La practica totalidad de los habitantes de las ciu-
dades inhala particulas de carb6n organico generadas por la
combusti6n de los combustibles f6siles. Estas particulas se acu-
 12 SECCION I: MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD
mulan en los macr6fagos alveolares y tambien se transportan
hacia los n6dulos Iinfaticos hilares y mediastinicos, donde el
material indigerible se almacena indefinidarnente dentro de los
macr6fagos. Aunque el aspecto a simple vista de los pulmon s
de las personas con antracosis puede ser alarmante, It! enfe rme-
dad es inocua.
Los tatuajes (del samoano «tatou») S obtien en introdu ..
ciendo pigmentos vegetales y metalicos insolubles en 10 piel,
donde los macr6fa cos dermi as los absorben, y permanecen
durante toda la vida.
Hierro y otros metales
Hierro
Un 25 % del contenido tot 1de hierro del organismo se encuen-
tra 1. un reserv orio intracelular formado pOl' las protefnas de
almacenamiento de hierro ferritina y hemosiderina. Aunque
la ferritina este en casi todas las celulas, son. particularmen-
te ricos en ella el higado y la medula osea. La hemosiderina
e una forma parcialmente desnaturalizada de ferritina que se
O"regacon facilidad y se reconoce al microscopic como gra-
nul s pardo-amarillentos en el citoplasma. Lo normal es que
I hemosiderina se encuentre principalmente en el bazo, en la
medula osea yen las celulas de Kupffer del higado.
EI hierro total del organismo puede aurnentar por el incre-
ento de su absorci6n intestinal, como sucede en algunas ane-
mias, 0 por la administraci6n de eritrocitos con hierro en una
transfusion. En cualquier caso, el exceso de hierro se almacena
dentro de las celulas como ferritina y como hemosiderina. El
aumento del contenido total de hierro en el organismo conduce
a la acumulacion progresiva de la hemosiderina, que se deno-
mina hemosiderosis, en Ia que el hierro esta presente por todo
el organismo, como la piel, el pancreas, el corazon, los rifiones
\7 las glandulas endocrinas. Sin embargo, por definici6n, la acu-
. ulacion intracelular del hierro en la hemosiderosis no suele
daiiar las eel ulas.
Si, par el contrario, el aumento de hierro corporal total es
extreme, dafia los organos vitales (coraz6n, higado, testiculos y
pancreas). La sobrecarga de hierro puede deberse a una anoma-
lia genetics de su absorci6n denominada hemocromatosis here-
ditaria (HH) (fig. 1-12 F). Las lesiones tisulares en la Hlf reflejan
principalmente estres oxidativo generado por hierro, como se
describe anteriormente. En la Hl-I, las mutaciones ocurren en
uno de los varios genes responsables del transporte del hierro y
de Ia regulacion de la absorci6n del hierro.
El almacenamiento excesivo de hierro en algunos 6rganos se
asocia tambien a un incremento del riesgo de cancer. La siderosis
pulmonar que se observa entre algunos pulidores de metales va
acompafiada de una mayor incidencia del cancer de pulm6n. La
hemocromatosis aumenta el riesgo de sufrir cancer de higado.
Otros metales
La acumulacion excesiva de plomo, sobre todo en los niiios,
produce retraso mental y anemia (v. cap. 8). El almacenamien-
to de otros metales tambien resulta peligroso. En la enfermedad
de Wilson (v. cap. 20), un trastomo hereditario del metabolis-
mo del cobre, la acumulacion de un exceso de cobre en el higado
y el cerebra conduce a una enfermedad cronica grave de esos
organos.
La calcificacion puede reflejar un desarrollo
normal 0 un proceso an6malo
La sedimentad6n de sales minerales de calcio es, por supuesto,
un proceso normal durante la formaci6n del hueso a partir del
cartilago. El calcio termina entrando en las celulas muertas 0
moribundas porque son incapaces de mantener un gradiente
del calcio pronunciado (v.mas abajo). Esta calcificaci6n celular
FIGURA 1-13. Esteno·sis anrtlca por calcificacion. Visto desde arriba,
resultan evidentes los grandes dep6sitos de sales de calcic (f/echas) en las
valvas y en los bordes libres de la valvula aortica engrosada.
no se suele apreciar salvo que aparezcan inclusiones dentro de
las mitocondrias.
La calcificacion «disirofica» se refiere a la sedimentacitm
macroscopica de sales de calcio en los tejidos lesionados. Este
tipo de calcificacion no aparece simplemente como consecuen-
cia de una acurnulaci6n de calcio procedente de los cuerpos de
las celulas muertas, sino que tambien representa un deposito
extracelular de calcio procedente del torrente sanguineo 0 del
liquido intersticiaL La calcificaci6n distrofica requiere aparen-
temente la existencia de tejido necr6tico, suele resultar visible
a simple vista y oscila de granos gruesos que parecen arena a
material duro como una roca. En muchas localizaciones, como
en los casos de necrosis caseosa tuberculosa del pulm6n 0 de
los n6dulos linfaticos, la calcificacion no tiene consecuencias
funcionales. Sin embargo, la calcificaci6n distr6fica se puede
producir tambien en lugares cruciales, tales como las valvulas
mitral 0 aortic a (fig. 1-13), donde bloquea la circulacion sangui-
nea porque sus valvas se vuelven rigidas y dejan orificios mas
estrechos (estenosis a6rtica y mitral). La calcificaci6n distr6fica
en las arterias coronarias ateroescler6ticas contribuye a la este-
nosis de dichos vasos. Aunque las moleculas que intervienen
en el dep6sito del calcio fisio16gico en el hueso (p, ej., osteopon-
tina, osteonectina y osteocalcina) parece que estan asociadas a
la calcificaci6n distr6fica, siguen sin conocerse los mecanismos
responsables de este proceso.
La calcificaci6n distrofica tambien es importante para las
radiografias diagn6sticas. Por ejemplo, la mamografia se basa
principalmente en la deteccion de caIcificaciones en el cancer
de mama; la presencia de calcificaci6n en el cerebro dellactante
sugiere una toxoplasmosis congenita, que es una infeccion del
sistema nervioso central.
La calcificacion «metastdsica» aparece por la dis torsion
del metabolismo del calcio, a diferencia de la calcificacion dis-
trofica, que tiene eu origen en la lesion celular. La calcificaci6n
metastasica esta asociada a un aurnento de la concentraci6n de
calcio en el suero (hipercalciemia). Por 10 general, casi cualquier
trastomo que aurnente la caIciernia puede acabar con calcifica-
ci6n en lugares inapropiados, como los tabiques alveolares del
pulrn6n, los tubules renales y los vasos sanguineos. La calcifica-
ci6n metastasica se observa en distintos trastornos, que inclu en

lam's
,
fici. .
tt lClenCla renal ere ".~ 1" ','
hiperparatiroidismo. ' 0111ca" a lJl,toxlca '"'i6n por vitamina
La fonnad6n de "lId . .
tales como Ia v ,,", lC\c.t~os e carbonato de al 10 en lugarcs
ducto ' ancre' t~SlcU a 1~hal~ la pelvi renal, la vejiga ' el con-
logica.PEn d ~lco.consbtuye .otra forma de al if a ion pato-
precipuan dee ermtnadas
!.
la ~l ,," ircunstan
',' .,,'ins las un.'~
sal lTI1'11'
,tt.,,;y
U
','
material 0' ru', so u~lOn y n~talizan alrcdedor de fOC09 d "
biliai .q~;,G,llCO. Ql~lenes hayan pad xido ol dolo)' d Ul coli '0
1 iar 0 nefriti 0 confl'l"m''''r n ,qu es t' \ '1pO
, II l.
ti d C 1,1if.rca 1. m ti'. '11'
unas consecu, nciat d s ~gr rdabl '8. '
Hi~~ino hace !eferencia a cualquier material con aspecto
rOllZO homogeneo 81 tefiirse con eosine
El ~erntin~ ~ialino f~e utilizado ell, It S descripciones 10.8i as de
l~s~~nes ~te,rentes SIn C 11.e.. ion entre st. como arterloesclerosis
hia lin hialin aI, oholi '0 n el h gado, membranes hialinas
I
de~ pulmon gotitas hialinas en varies celulas, Las diferentes
lesiones llamadas hialinas no tienen r almente nada en comun,
~l hialino ~1~oh6lico est compu sto por filamentos citoesquele ..
ticos, el hialino ncontrado en las arteriolas del rU16n procede
de la membrana basal, y las membranas hialinas estan formadas
por proteinas plasmaticas depositadas en los alveolos. El ter-
n: ino es. ~nacr6nico y d,e valor cuestionable, aunque todavia se
slgue utilizando .como descriptor morfologico.
.Lahiperplasia es un aumento del numero
de celulas en un 6rgano tejido ° blancas en la superficie de la vejiga.
Los estimulos .que inducen a la hiperplasia y los mecanismos
mediante los cuales estos acttian varian en gran manera de un
tejido y tipo de celula al otro. Un agente que provoca respues-
tas hlperplasicas en un tejido puede 0 no hacerlo en otro, y, de
hacerlo, puede ser mediante mecanismos totalmente distintos.
En I'espuesta a dichos estimulos, las celulas se dividen para
generar un organo 0 tejido que contenga mas que su comple-
mento usual de esas celulas (hipercelular). Las celulas que se
dividen pueden derivar de celulas que ya iniciaron el cielo 0
que pmvienen de progenitoras en reposo. Este proceso puede
ocurrir como una respuesta a un entomo endocrino alter ado,
una demanda funcional aumentada 0 a causa de una lesion cro-
mea. La hlpertrofia (un aumento en el tamano de una celula y / 0
organoi v. mas adelante) puede producirse de manera simulhi-
nea a Ia hiperplasia.
Estimulaci6n ho'rmonal
Los cambios en las concentraciones hormonales pueden pro-
v(Jcar proliferacion de las celulas responsivas. Estos cambios
pueden reflejar influencias en el desarrollo, farmacologicas 0
patol6gicas. Por ejemplo, el aumento normal de los estrogenos
en 1a pUbertad o ,en la fage temprana del cielo menstrual produce
un ntimem mayor de celulas endometriales y estromales uteri-
nas. La administrad6n de estr6genos a mujeres posmenopausi-
cas tiene el mismo efecto. E1 credmLento del pecho masculino,
conocido como gineco1rUl.stia,puede producirse en los hombres
que tengan un :exceso de estr6g,enos (es decir, que lleven a cabo
terapia de estr6genoB a causa de cancer de prostata, 0 cuando
el higado es incapaz de metabolizar los estr6genos end6genos
y produce acumulacion, como sucede ,en caso de fallos hepati~
cos). La produccion ect6pica de hormonas puede ser el primer
sintoma de la presencia de un tumor (es dedr, que cuando los
tumores renales secretan eritropoyetina, se produce hiperplasia
de los eritrodtos en la medula os.ea).
Aumento de la demanda funcional
El aumento de las necesidades fisio16gicas puede productr hiperplasia.
Por ejemplo, a grandes alturas la baja presion del oxigeno atmos-
CAPITULO 1: ADAPTACION, LESION Y MUERTE CELULAR 13
Dy fel'~CO causa hiperplasia compensatoria de los precursores eri-
troides n la rnedula osea yun aumento de los eritrocitos de la san-
gr (poHcitemia secundaria) (fig. 1-14). De esta manera, el aumento
C\
d .1 num 1'0 de elulas comp nsa la reducci6n de oxigeno que
Ileva coda ritrocito. El mimero de eritrocitos vuelve rapidamente
('\1·1'\1 ... ~
,U, \,.,i:'J
p \
\:?
a ]0 normalidad al r egresar al nivel del mar. Del mismo modo,
In irdid, roni a d sangre, como en el sangrado menstrual
,1 x ~~8ivo,tambien causa hiperplasia de elementos eritrocitarios.
1a apacidad de respu sta inmunitaria a muchos antigenos
pu de onducir a Ia hip rp lasia linfoide (p. ej., las amtgdalas y
nodules Iinfaticos inflamados que se producen con la faringitis
~streptococica). a hipocalcemia que se produce en la insufi-
1. - ncia rena] cronica provoca un aumento de la demanda de la
hormona paratiroidea con el fin de aurnentar el calcio en la san-
gr .El resultado es la hiperplasia de las glandulas paratiroideas.
Lesiones cronlcas
Una lesion persistente puede conuertirse en una hiperplasia, Una
inflamaci6n que permanece mucho tiempo, 0 una lesion fisica 0
quimica cronica a menudo se acompafia de una respuesta hiper-
plasica. Par ejemplo, la presi6n provocada por los zapatos que
no se ajustan bien produce hiperplasia en la piel del pie, que se
conoce como callosidades 0 callos. El engrosamiento resultante de
la piella protege de la presion constante. La inflamaci6n cronica
de la vejiga (cistitis cronica) a menudo provoca hiperplasia en
el epitelio de la vejiga, la cual se puede percibir como placas
La hiperplasia inapropiada puede ser en sf daiiina, como
ejemplo se pueden mencionar las consecuencias desagrada-
bles de la psoriasis, que se caracteriza por una hiperplasia evi-
dente de la piel (fig. 1-14 D). La estimulacion excesiva de los
estrogenos, ya sea por fuentes exogenas 0 por medicaci6n,
puede dar lugar a una hiperplasia del endometrio.
La variedad de mecanismos celulares y moleculares que son
responsables de la actividad mitotic a aumentada que carade-
riza las respuestas hiperplasicas se relaciona daramente con el
control alterado de la proliferacion celular (v. caps. 3 y 5).
La metaplasia es la conversion de un tipo
diferenciado de celula en otro
La metaplasia es por 10 general una respuesta adaptativa a
las lesiones persistentes. Es decir, que UJ:l tejido asumira un
fenotipo que 10 proteja de la mejor manera posible del dano. A
menudo, el epitelio glandular es reemplazado por epitelio esca-
.moso. Las celulas de revestimiento cilindrico 0 cuboidal que
estan comprometidas con la produccion de moca pueden no
tener la resistencia adecuada a los efectos de la irritacion cronic a
o a algUn producto quimico pernicioso. Por ejemplo, la exposi-
cion prolongada del epitelio bronquial al humo del tabaco pro-
voca metaplasia escamosa. Una respuesta similar se asocia a la
infeccion cr6nica del endocervix (fig. 1-15), Hasta el momenta se
desconoce si la metaplasia resulta de la diferenciacion alterada
de las celulas en maduracion 0 si responde a un cambio a un
linaje distinto en el compromiso de las celulas madre del tejido.
El proceso no se restringe a la diferenciaci6n escamosa.
Cuando el reflujo de contenidos gastricos muy acidos hacia la
pardon inieri01' del esofago se vuelve cronico, el epitelio esca-
moso del esofago puede ser reemplazado por mucosa glandu-
lar (es6£ago de Barrett). Este efecto puede considerarse como
una adaptacion con el objetivo de proteger el es6fago de lesio-
nes provocadas por el acido gastrico y la pepsina, a los que la
mucosa glandular es mas resistente.
La metaplasia tambit~n puede consistir en el reemplazo de un
epitelio glandular por otro. En la gastritis cronica, la inflamaci6n
cr6nica provoca el reemplazo de las glandulas estomacales atro--
fiadas por celulas parecidas a las del intestino delgado. El va",
lor adaptativo de una metaplasia intestinal de este tipo no est.
14 SECCION I: MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD

FIGURA1-14. Hiperplasia. A. Medula 6sea normal de adulto. La rnedula osea normocelular muestra la proporcion normal de grasa en las celulas hema-
topoveticas. B. Hiperplasia de la rnedula osea. Ha aumentado la cantidad de celulas y ha disminuido la grasa relativamente. C. Epidermis normal. E[ grosor
epiderrnico es modesto (corchete) comparado con la dermis (v. mas adelante). D. Hiperplasia epidermica en la psoriasis a los mismos aurnentos que en C. EI
engrosamie to de la epidermis se debe al aumento del nurnero de celulas escamosas.

claro, La metaplasia del epitelio transicional en epitelio glan-
dular ocurre ruanda la vejiga presenta inflamacion cronic a (cis-
titis gland ularis ).
Aunque la metaplasia se puede considerar adaptativa, no
es necesariamente inocua. Por ejemplo, la metaplasia escamosa
puede proteger un bronquio del humo del tabaco, pero tambien
perjudica la produccion de moco y el aclaramiento ciliar. Los dis-
tintos tipos de cancer pueden desarrollarse en el epitelio meta-
plasico: a menudo surgen en estas areas tumores malignos en el
pulmon, el cuello uterino, el estomago y la vejiga. Sin embargo,
si la lesion cronica desaparece, los estimulos para que proliferen
las celulas son escasos, y el epitelio no desarrolla cancer.
Par 10 general, la metaplasia puede revertirse en su toialidad. Si
se retira el estimulo nocivo (p. ej., cuando se deja de fumar), el
epitelio metaplasico finalmente vuelve a la normalidad.

La displasia es un trastorno del crecimiento

y de la maduraci6n de las celalas
Las celulas que componen un epitelio suelen presentar tamafios,
formas y ruicleos similares. Ademas, se disponen de un modo
regular; por ejemplo, un epitelio escamoso progresa desde celu-
las ~asales redondeadas ~ celulas superficiales planas. En la dis-
plasm, es!e aspecto monotone se ve alterado por: 1) variaciones
del tamano y de la forma de las celulas: 2) aumento de tamano,
 CAPITULO 1: ADAPTACrON, LESION Y MUERTE CELULAR 15

1"Ao.,~ ... ,.::;;..,:.~,.,c::::... ~...;.;.tJ~v..;.,

·
......:t.wI"1i'::!l!'i1"''', r
.
F,IGURA" ..~6~ Displasia. A. Epitefio cervical no dlsplasico. Un cuello uterino normal no muestra actividad mitotica par encima de las capas mas basales,
~I ~,,' ~ I 11~. t, ,U,I~~ i f: pit Ii.), c· n un aplanarniento de las celulas y un decrecimiento progresivo de los nucleos (puntas de fleeha). B. En la misma
It" I It It. k' I' I diu II uterine carece de polaridad normal, las celulas individuales muestran nucleos hipercrornaticos y una proporcion
"I ~ It l ...r r I norm, L Cornparese. par ejemplo, el tarnatio y la hipercromicidad de los nucleus de las celulas displasicas (fleehas rectos) con
L" '" I f n I a' normalas a una altura comparable en el cuello uterino normal. La disposicion celular en el epitelio displasico se muestra
n r n In dlde de la rnaduracion histol6gica apropiada. desde las capas basales hasta la superficie. Las figuras mit6ticas ubicadas muy por
I (ft ha curvas) son habituates.

ad e hiF ercromatisrno del mlcleo, y 3) distribucion REACCIONES AL ESTRES PERSISTENTE

Ia de 1 s celulas en el epitelio (fig. 1-16). La displa-
dumas a rnenudo en el epitelio escamoso hiper-
m se 01.: serx a en la queratosis actinica epidermic a
1 luz s lar yen areas de metaplasia escamosa, como
I
en el b nqui 'en el cuello uterino, aunque no es exclusiva
del epiteli es am so. Por ejemplo, se producen cambios dis-
, Iasi 0 en las celulas cilindricas de la mucosa del colon de la
litis ul e sa, en el epitelio metaplasico del esofago de Barrett
[v. p.1· en la glandula prostatica de la neoplasia intraepite-
Iial prostatica y en el urotelio de la vejiga (v. cap. 23).
AI igual que la metaplasia, la displasia es una respuesta a
tfmulos nocivos persistentes y normalmente remitira, por
','[emplo, al dejar de furnar 0 al desaparecer el virus del papi-
IODla humane del cuello uterino. No obstante, la displasia com-
parte muchas caracterfsticas cito16gicas con e1cancer, por 10 que
Ia linea de separacion entre ambos acaba siendo, de hecho, muy
fina, Puede resultar dilicil distinguir entre la displasia grave y
un cancer precoz del cuello uterino. La displasia es una lesion
preneoplasica, en el sentido de que constituye una de las eta-
pas neeesarias durante la eoolucion celular hacia el cancer. De
hecho. la displasia esta incluida entre las clasificaciones morfo-
Iogicas de las etapas de la neoplasia intraepitelial en numero-
s organos p. ej., cuello uterino, prostata, vejiga). La displasia
grave e considera una indicacion para un tratarniento preven-
ti 0 agresiv 0 con el que (1) curar Ia causa subyacente, (2) eliminar
el agente nocivo 0 3) retirar quinirgicamente el tejido agresor.
Al igual que en el desarrollo del cancer (v. cap. 5), la displa-
sia surge a raiz de mutaciones secuenciales en una poblacion de
celulas en proliferacion. La fidelidad de la replicaci6n del ADN
no es total y es inevitable que a veces se produzcan mutacio-
nes. Cuando una determinada mutacion confiere una. ventaja de
crecimiento 0 de supervivencia, tendera a predominar Ia proge-
rue de la celula afectada, A 5U vez, su proliferacion continua da
pie a nuevas mutaciones. La acumulacion de tales mutaciones
distancia progresivamente 1a celula de las restricciones regu-
ladoras normales. La displasia es la expresion morfo16gica de
una distorsi6n de la regulaci6n del credmie1tto. Sin embargo,
a diferencia de las celulas cancerosas, las celulas displasicas no
son completamente autonomas y, con un procedirniento inter-
'\encionista, 1a apariencia del tejido todavia podria volver a la
normalidad.
V A LA LESION CELULAR
A menudo la respuesta al estres persistente solo puede ser la
muerte 0 la adaptacion de 1a celula. Por 10 tanto, a nivel celu-
lar es mas adecuado hablar de adaptacion cronic a que de lesion
cronica. Las respuestas adaptativas principales son Ia atrofia, la
hipertrofia, la hiperplasia, la metaplasia, la displasia y las acu~
mulaciones intracelulares. Ademas, las respuestas adaptativas
podrian llevar asociada la aparicion de algunas formas de neo-
plasias.
La atrofia V la hipertrofia son las dos caras
de una misma moneda
La atrofia
La atrofia es una disminucion del tamafio 0 una perdida de funcicn de
las celulas 0 de los organos, que se puede producir en circunstan-
cias tanto patologicas como fisiologicas. Asi, por ejemplo, la
atrofia puede deberse a 1a fa1ta de uso del rmisculo esqueletico
o a la perdida de las sefiales hormona1es que siguen a la meno-
pausia. Tambien puede ser una respuesta adaptativa para que 1a
celul~ se adapte a los cambios del entomo, al mismo tiempo que
mantiene la viabilidad. No obstante, 1a atrofia mas frecuente se
debe a fenomenos perjudiciales, como los de algunas enferme-
dades cronic as y el envejecimiento biologico (v. mas adelante),
Hay que distinguir la aircfia de un organa de la atrofia celular. La
reducd6r: del tamafio de un organo puede tener su origen en
una atrofia celular reversible 0 en la perdida irreversible de celu-
las. Por ejemplo, si una extremidad inmovilizada vuelve a rea-
lizar actividad fisi<:_a, las celulas del musculo atrofiado podrian
recuperar su tamafio y funcionamiento habituales, En cambio,
la atrofia cerebral de la enfermedad de Alzheimer' se debe a la
2 Aunque ~as enfermedades que llevan los nombres de Alzheimer, Parkin-
son, Cushmg,. etc: se nombran co~ frecuencia como posesivos (p. ej., enfer-
medad ~eA~~e~er 0, de .rarkmso~), la con~~nci6n medica indica qu ~
estas se Iden~flcaran sm dlCho poseslvo (ClasslfIcation and nomenclaturt'
of morp~/010g1cal defects, Lancet 1975;1:513). En este texto se igu· di ~h..1
convenClon.
 E E FER ED 0
m erte .e muchas celulas: no se puede restaurar el tamafio del
,"rzam fiz. 1-1/ . La atrofia se produce en diferentes circunstan-
cias, xrmo se describe en la tabla 1-2.
1 . erir consisie en un aumenio del tamaiio celular a de un 6r-
o ,-,1 como de su capacidad funcianal. Cuando aumentan las
seiia1es troficas 0 1a demanda funcional, los cambios adaptativos
que satisfacen estas necesidades hacen aumentar el tamafio de
las celulas ipertrofia) y, en algunos cas os, aumentar la canti-
dad de eelulas (hlperplasia; v. antes). En algunos 6rganos (p. ej.,
corazon, mUscuIo esqueletico), estas respuestas adaptativas se
- -
TABlA 1-2 · ~. '.
AFECCIONES ASOCIADAS A LA ATROFIA
Enfemledad
o afeceion Ejemplos de afecciones con atrofia
Eovejeeimiento La mavorta de los organos no estan en conti-
nuo recambio: la situation mas frecuente para
que se produzca una atrofia
Enfennedad ereniea EI prototipo para que se produzca la atrofia en
una enfermedad cronica es el cancer; tarnbien
aparece en la insuficiencia cardfaca conges-
tiva. en la enfermedad pulmonar obstructiva
cronica. en la cirrosis hepatica yen el SIDA
Isquemia Hipaxia, disrninucion de la disponibilidad de
los nutrientes. estenosis de la arteria renal
Desnutrici6n Atrofia generalizada
Oi.sminucion de la lnrnovfizacion de una extremidad,
como en el caso de las fracturas
demanda tuncional
Interrupcion de las Atrofia par desnervacion tras una lesion
del nervio; efecto de la menopausia sobre
se,fiafes tr6ficas
el endometrio y otros 6rganos
Aumento de ta presion Ulceras de decubito. congesti6n pasiva
del hfgado
FIGURA 1-18. Hipertrofia del miocardio. Corte transversal del corazon de
un paciente con hipertension de larga duracion, que muestra una importante
hipertrofia concentrica del ventrfculo izquierdo.
consiguen principalmente aumentando el tamafio de las celulas
y el consiguiente aumento de la masa del6rgano (fig. 1-18). En
otros 6rganos (p. ej., rifion) pueden aumentar tanto el nUmero
de celulas como su tamafio.
La homeostasis normal determine
la masa celular individual
El tamafio de la celula refleja un equilibrio entre fuerzas ana-
b6licas y catabolicas. Aunque rnuchos tipos distintos de celulas
pueden desarrollar atrofia e hipertrofia, el tejido que se ha estu-
diado mas ampliamente es el rmisculo esqueletico y se utiliza
como referente paradigmatico -de estes mecanismos. En este
6rgano, los miocitos pueden edapterse a una mayor demanda
~ .....
funcional mediante el aumento de la sintesis de protefnas mus-
", culares y una disminuci6n .de su degradaci6n. Por el contrario,
la atrofia muscular (disminuci6n de tamafio y funciones) puede
tener muchas causas y conducir a una reducci6n de la sfntesis
y al aumento de la degradaci6n de las proteinas contractiles.
Dentro de una celula, las vias de sefializacion que controlan la
hipertrofia y atrofia estan estrechamente interconectadas.
Las condiciones que provocan la atrofia suelen ser
opuestas a las que estimulan la hipertrofia
Condiciones que provocan la atrofia
Reduccion de la demanda funcional
Una forma habitual de atrofia es la que aparece despues de
reducir la demanda funcional. Por ejemplo, tras la inmoviliza-
ci6n de una extremidad con una ferula de escayola como parte
del tratamiento de una fractura 6sea, 0 despues de permanecer
mucho tiempo en cama, se atrofian las celulas musculares de la
extremidad y se pierde potencia muscular.
Aporte insuficiente de oxigena
La falta de riego sanguineo de los tejidos se denomina is que-
mia, y esta causada por la ausencia de oxigeno. Si la isquemia
no es suficiente para acabar con las celulas, las que estuvie-
ran afectadas podrian ser viables, pero su funcionamiento se
veda afectado. En tales circunstancias, es habitual que se pro-
duzca una atrofia celular. Se puede observar con frecuencia alre-
dedor de los bordes mal perfundidos de la necrosis isquemice
(infarto) del corazon, del cerebro y de los rifiones tras la oelusi6n
vascular de estos 6rganos.

n uf . neia de nutrientes
L 1inanici . n y Ia de snutricic n conducen al de a t de1111Uscul '
esqueleuc r del tejido adipose 10 que .e manifis ta a1 micros-
COPI 11'1..0a ~ fi celular, Es llamatr; ,qu la reduction d la
m~~ se, particularm nte not ble en las "'luI (p. j., en los
n~OC:l~s y 10 adip cit s qu no resultan vit 1 P r la up r-
vrvencia del c rganism
lnterrupclon de las senates troficas
L~s.ftmci nes de muchas c ilulas dep nden d las s nale s trans-
mitidas p r mediad res qufmi 0 (p. ej., p r tran misi6n h r-
monal y el neuromus ul r qu" Worman de 10 rue e pide a: las
ehJlas. Si se elirnina la Fuente de la serial (p, ej., por extirpacl6n
de una ghin Iula end crina p r desn r acic n , las celulas que
dependen de. tal estimul e atrofiaran, i s extirpa quirurgi-
camente la aden hipofi is se pierde por una isquemia (p. ej.,
sindr me de Sheehs n, v, cap. 14), la perdida de la tirotropina
T H de Ia hormona adrenocorticotropa (ACTH, tambien de-
f A menudo, las personas afectadas con enfermedades cronicas
nominada corticotropina) de 1a folitropina (FSH) provoca Ia
atrofia del tiroides, de la corteza suprarrenal y de los ovarios,
respectivamente.
La atrofia debida a alteraciones de los niveles de horrnonas no
se limita a afeccionespato16gicas; el end orne trio se atrofia cuando
Ia concentraci6n de estr6genos disminuye despues de la meno-
pausia (fig. 1-19). Incluso las celulas cancerosas podrian atrofiarse
hasta cierto punto si no reciben sefiales hormonales. El officer
de prostata dependiente de androgenos y el cancer de mama
que expresan receptores de estrogeno remiten parcialmente tras
administrar antagonistas de la hormona. Si el dano neurologico
(p. ej., por lesi6n traumatica de la medula espinal) conduce a la
desnel\ acion del mlisculo, los mlisculos afectados se atrofian.
.Lesion celular persistente
La lesion celular persistente suele deberse a las infecciones vfri-
cas 0 bacterianas prolongadas 0 trastomos inmunitarios y gra-
nulomatosos. As!, la atrofia de la mucosa gastrica se produce
durante la gastritis cronica y la atrofia de las vellosidades de la
mucosa del intestino delgado acompana a la inflamaci6n cr6-
niea de Laenfermedad ceHaca (v. cap. 19).
Aumento de fa presion
La atrofia puede deberse induso a una lesi6n fisica, como la
presion prolongada en puntos inadecuados. El reposo prolon-
gado en cama puede conllevar una presion continua de la piel,
que la atrofia y genera las consiguientes uIceras 0 escaras de
FIGURA 1-19. Atrofia del endometrio. A. Corte del utero n~rmal de una mujer en edad fertil ~ue revela un endometrio grueso. forma/do por glandulas ?rolife-
rativas en un estroma abundante. B. EI endometrio de una mUJer de 75 alios (mostrado con el mlsmo aumento) es delgado y contlene solo unas pocas glandulas
atrofiadas y qufsticas.
CAPITULO1; 0 'PTACID I lESIO Y
decubito. La insuficiencia cardiaca hace aumentar Ia ~~c:;ii}:,": c
los sinusoides del hizado porque el coraz6n no es capel? c,-: ~,;:;r:-
'bear con eficacia el r~tomo venose del organa. En COiL)'E-C'- er ::3,
se atrofian 13. celulas del centro del lobulillo del .higad '.Y. qu~
estan rxpuesta a 1a mayor presion.
Envejecimiento
Adem! d la p / rdida prorninente del rruisculo esqueletico y
del tejido adip 0, uno de los distinrivos del enveiecimiento I
(v, cap. 10) e la di sminucion del tarnafio y del numero de celu-
las que no s dividen, como las del cerebro y las del corazon. EI
taman. de t .do los organos parenquimatosos disminuye con la
edad. El tamafto encefalic disminuye invariablemente y, en las
pers nas muy ancianas, el tarnafio del corazon puede reducirse
tanto que ha recibido el nombre de atrofia senil.
Enfermedad cronlca
debilitantes (v. mas adelante), comoel cancer.la insuficiencia car-
diaca congestiva 0 el sindrome de inmunodeficiencia adquirida
(SIDA), muestran una atrofia generalizada de muchos tejidos,
La perdida de tejido supera 10 esperable debido a una simple
disminucion de la ingesta caloric a y es el reflejo de las alteracio-
nes de las citocinas y de otros mediadores.
Condiciones que provoean hipertrofia
Las situaciones que se asocian con el aumento en el tamafio de
las celulas y de los organos son en muchos casosl aunque no
en to dos, inversas a las que provocan 1a atrofia. De aqui que
el aumento en la demanda fundonal 0 el aumento de las sena-
les tr6ficas (v. mas adelante) causen aumentos adaptativos en
el tamano de las celulas 0 delorgano. Por des gracia, aunque 121
falta de nutrientes provoque arrofia tanto del musculo como del
tejido adiposo, el exceso de estos solo provoca un aumento en
esfe ultimo.
Aumento de la demanda funcional
El musculo esqueletico humane esta formado por una comb ina-
cion de fibras de contraccion lenta (tipo I) y de contraccion nipida
(tipo II). Cada una responde a diferentes tipos de demanda fun-
donal. Un corredor de maraton sometido a entrenamiento de
resistenda con cargas ligeras aumentara la fuerza de las fibras
de tipo 1. Esto no suele estar asodado a1 aumento de la masa
muscular (v. mas adelante). Para que haya un fundonamiento
 s :'.'"'ON I: MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD

t AMP:ATP tAMP cinasa }

t Entrenamiento
:1 de resistencia
~ { t [Ca2+]
I
------. t Moleculas
seiiallzadoras·
\
t

Mitocondria
~ ®
t Replicaci6n del ADNmit'

} t Transcripci6n del ADNmit

t Produccion rnltocondriat
de energfa

FIGURA 1-20. Mecanismos de la hipertrofia muscular. Entrenamiento de resistencia. 1. EI tortalecimiento muse lar
para la resistencia coni leva el ejercicio repetido 0 prolongado con cargas pequefias y conduce a un aumento de la proportion
de monofosfato de adenosina por trifosfato de adenosina (AMP:ATP), 10 que desemboca en un aumento de la actividad AMP
cinasa. Tal entrenamiento tarnbien incrementa la concentraci6n citos6lica de calcio ([Ca2+]i), que hace aumentar una serie de
intermediarios de la sefializacion celular. 2. La consecuente activaci6n del peroxisoma incrementa la cantidad de TFA (e!
factor de transcripci6n que activa la producci6n de energfa mitocondrial). A su vez, el aumento de TFAM acti ala repticacion
y la transcripci6n del ADN mitocondrial (ADNmit). 3. La consecuencia es un aumento del contenido muscular de cadenas H
de la miosa lenta y mejora la resistencia sin que haya hipertrofia de las celulas musculares.

correcto, las fibras tipo I dependen principalmente del metabo- Mecanismos de la hipertrofia cel.ular
lismo aerobio, mediado por las mitocondrias. Por 10 tanto, el
entrenamiento de resistencia aumenta la actividad aer6bica de Si bien el estimulo para crecer en tamafio consiste e-n aumentar
las fibras tipo I y, asi, el consumo de oxigeno (fig. 1-20). El entre- la carga de trabajo 0 los mediadore endocrine 0 neuroendocri-
namiento de !esistencia aumenta el consumo de ATP y la libe- nos, hay una serie de procesos que normalmente contribuyen a
racion de Ca£.T desde el reticule sarcoplasmatico, conduciendo generar hipertrofia eel ular.
ala activaci6n del monofosfato de adenosina cinasa (AMP) y la Cuando se estimula a las celulas para ue aumenten su rna-
consiguiente fosforilaci6n de la AMP. La consecuente activaci6n sa, una de las primeras re pu sta e el aumento de la degrada-
del factor A de transcripci6n mitocondrial (TFAM) aumenta la cion de determinadas pr teinas celulan s (v. protea orna mas
>

replicacion y transcripcion del ADN mitocondrial (fig. 1-20). adelante). Especificarn nte, se degradan Ia protema que n
POl' e1 contrario, el levantamiento de pesas con cargas de contribuyen a las necesidade especifica de 1 ' hipertrofia. al
F'5'J gran,ce~_Iconduce a la hipertrofia de las fibras de tipo II y mismo tiempo que tiend c aumentar I. producci6n de las que
aurner. ~:::.a rr.asa muscular. Estas fibras favorecen la gluc6lisis favorecen la hip rtrofia.
a~2.r-[:)~,:c;:;.':_03 mecanisrnos que median la hipertrofia de las
L'J;-.3'_, r;,.~~)':.1~<m mas cornplejos que los de las fibras de tipo I y Mec nism d CI n I hipe rofi
jY·~i,.-i. ~--;1 {';-, "... Fa relacion directa sobre el equilibrio entre Ia hiper .. Aunque vari n las s ·n,l ,5 ue d encad n n la r .pue tas
<.-.'0['0 ~' :.:h/:;t Wg. 1-21). hipertroficas, segun el tipo elular y las circunstan las, el ejemplo
de hipertrofia del muscul esqueletico ilu tr .algun s principios
,,~ " _. . . t: : ~,. '.. ~. le troficas
g neralesfundamentalesquescaplican mucho tipos de celulas:
LA.';-~i::L: du~; j J S 6rgan s que responden a los mediadores 801u-
bres. ...c i to la tir ides TSH) 0 de la mama (estrogenos y proges- • Estimulacion de factores de creclmiento: cada tejido respon-
tt1gtc:nc,;j)/(:xp(r"mental la hip ertrofia cuando los niveles de hor- d a diferentes 5 nales. n mu ho casos, determinados fac-
monas trofica aumentan. tore de r irniento he; n d iniciadores clave de la hiper-
trofic (p. J., 1 factor de ere imiento insulinoide I [IGF-I]
P·~~)e id en el mil culo: v. mas adelante).
AI igual que el envejecimiento esta asociado can la atrofia mus- • Estirnulacidn neuroendocrina: en algunos tejidos, la senali-
cular, la aparicion de la pubertad, especialmente en los nifios, zaci n adr nergica puede ser importante para iniciar 0 facili-
conduce a una mayor masa muscular. El aumento de los andre- tar la hipertrofia.
genos y la hormona del crecimiento (GH) eleva los niveles de • Canales ionicos: los flujos de iones pueden activar la ada.p-
mediadores derivados (v. abajo) y, en consecuencia, aumenta la taci6n a una mayor demanda. La actividad del canal del cal-
masa del musculo y otros tejidos. cio, en particular, podria estimular numerosas enzimas po -
 CAPITULO 1: ADAPTACION, LESION Y MUERTE CELULAR 19

Hipertrofia lnduelda
por resistencia

t Aid

I r-», ;·complejo

'>""lmTORC1

@
® ®
t Srntesis de
proteina I

A Fibra hipertr6fica Fibra atr6fica

Ejercicio

t Usode ATP
J
!
AMP --+ tAMP cinasa

® FIGURA1-21. lnterrelaclen entre la atrofia muscular y la hipertrofia. A.

Centralidad de la Akt tanto en la atrofia como la hipertrofia. 1. En la hi-
pertrofia inducida por resistencia. la union del factor de crecimiento similar a la
t PGC-1a insulina I (IGF-I) a su receptor estimula la actividad de Akt, que conduce a la 2,
la activacion de los complejos mTOR y los consiguientes aumentos en la sfntesis

J
t lranscrlpcl6n de
de protelnas. 3. Por el contrario. en la atrofia, la transtormacion del factor de creci-
miento transformante ~ (TGF-~), al unirse a su receptor, desencadena la actividad
Srnad, que a su vez inhibe la Akt. 4. Los Smad tarnbien estimulan un factor de
ADN mitocondrial transcrlpcion (FOXO). EI FOXO tarnbien es inhibido por el complejo mTOR activado
par Akt, TORC2. EI bloqueo de FOXO alivia la inhibicion del complejo mTORC,
TORC1, 10 que conduce a una mayor produccion de protefnas durante la hipertrofia.
~.~iiiiiiiiiiiiiiiii'iir: 5. AI mismo tiempo, FOXO aumenta la deqradacion de protefnas, caracterfstica de
la atrofia. B. Mecanismo independiente de Akt de la hipertrofia muscular
y la prevencion de la atrofia. 1. EI ejercicio requiere de trifosfato de adenosina
(ATP), que luego se convierte en monofosfato de adenosina (AMP), ya su vez esti-
mula la AMP cinasa. 2. La AMP cinasa activa la PGC-1 ex(un factor de transcripci6n
coactivador que regula al alza la produccion de energfa), 10 que lIeva a un aument
de la transcripcion de ADN mitocondrial. 3. EI resultado final es que aurnent I
B nurnero de mitocondrias.
20 SECCION I: MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD
terior S (p. ej., calcineurina) produciendo hipertrofia, una
\ ez rna en el coraz6n.
I
• Otros mediadores quimicos: segun el tejido, factores como
el 0 'ida nitrico (NO.), la angiotensina II y la bradicinina
mant ndrian las respuestas hipertroficas celulares.
• Aporte de 0 Igeno: clararnente, a1 aumentar la d -manda
fun ional de las celulas, se requier W1 mayor porte de ener-
gia. La angiog nia s . stirnula cuando se percibe un ~e~~it
de oxigeno en los tejid s podria ser un compon nte m .18-
pensable ie la hip' rtr fia ad ptativ.a. .
• Antagonistas de Ia hipertrofia: al igual qu alqtUl?s rneca-
ni511108fom ntan L; hi rtrofia celular, otros la inhiben. Los
f tore natriuretic os auricula re una concentracion elevada
I'
de N .) 11111 .hos tr. s factores frenan 0 impiden la adapta-
ion elular mediante hipertrofia.
Vias efectoras en la hipertrofia
ualquiera qtt' sea el me anismo que ini~ie la senalizac~6n que
estimulara Ia hipertrofi p cas son las VIas que transmiten los
I
efectos de tal sefializaci ~n:
• Aumento de la degradaci6n de proteinas: varias vias pro-
teohticas contribuyen a la hipertrofia, incluyendo el sistema
de 1a ubiquitina-proteasoma (SUP), la activaci6n de las pro-
teasas intracelulares y 1a autofagia (v. mas adelante).
• Aumento de la traduccion de proteinas: poco despues de
que se reciba una senal prohipertr6fica, aumenta la pro~u~-
cion de detemunadas proteinas. Esto se produce muy rap 1-
damente, sin cambios en la cantidad de ARN, a traves del
aumento de 1aeficacia traductora. En las primeras fases de la
hipertrofia, a menudo se estimula la actividad de l~~ inicia-
dores de la trad ucci6n y de los factores de elongaClon para
que aumente rapidamente la cantidad de proteinas ~ecesa-
rias para satisfaeer el incremento de la demanda funelOnaL
• Aumento de la expresion genica: la eoneentracion de las
pmtefnas clave tam bien aumenta por la activacion de la
transcripci6n de sus correspondientes genes. Muchas de las
vias de seiializacion activadas por las citocinas, los neuro-
transmisores etc., activan a su vez un abanico de factores
l
de transcripci6n. Asi, por ejemplo, la fosfatasa ealcineurina
desfosforila el factor de transcripcion NFAT (nuclear factor
o/activated T cells, factor nuclear de linfocitos T activados),
can 10 que se facilita su traslado al nucleo. Como resultado,
aumenta 1a transcripci6n de los genes diana. La hipertro-
fia tambien puede conllevar un aumento de los genes que
codifican los factores de transcripci6n que estimulan el ereci-
miento, como Fos y Myc.
• Superrivencia: durante 1a hipertrofia se produce 1a inhibi-
ciOOde la muerte celu1ar. La estimulaci6n de varios recepto-
res activa varias enzimas (Akt, PI3K Yotras; v. mas adelante)
que favorecen la supervivencia celular, en buena parte al
inhibit la muerte celular programada (v. mas ade1ante).
• Matriz extracelular: en algunas situaciones, 1a hipertrofia
puede implicar cambios en la relaci6n de una celula con su
entomo, como la reorganizad6n de Ia matriz extracelular.
• Atracci6n de celulas satelite: la hipertrofia del musculo es-
queletico atrae a las o~lulas satelite perimusculares para que
se fusionen con los sincitios de los miodtos y propordonen
mas nudeos, ya que se necesitan para mantener Iiincesante
sintesis de proteinas que requiere el musculo en credmiento.
'La atrofia y la hi.pertrofia impactan en vias
de seiializaci'on similares
Los mecanismos moleculares presentes en la atrofia
El tamaiio de las celulas y los 6rganos refleja un equilibrio entre
los procesos anab6licos y catab6licos e implica cambios tanto en
la . roduccion como er la Ie -true ion (k ',0: u>w t1tJ.ly'~nt11 I}11..
lares. En su sentido :.1, basico, la ai (I, PJ i-. Ll11.-:. ~e '1 tr tUrf1.
cion reversible de bs (' cHvidaJcs _ .11~J('d"'i 'jlli' faciI!Ca ~u p,ropiii
supervivencia y acLJpLhjJ{l, a ("(iI d! 'I( Ii ': d(> tun dt,!mlfl. :fd,(J,
La atrofia sc hi; :'jll (li8..1n Jn~lj( "'f~ "II IOf, tcpd~)s adJ
t . :!' .: 4).
n
sos ye ". el museu» (' ,. I ll,'d:( I Y;J 'it ~.PJ",lond 'I
,. I i ',' v , ~L _' ;, < " . _, ra
J .am In
(n , .
a los cambios en hI l;I.~rn~1tII~ (J': ·L ~,~,rl(,mll;nlu d .. ,. 1'§1f! Y
fu rza contractil, rl,.,r\fJ_ v:j,1: ;: '.•.:. '"I j();: I lIJ~ ulos esq t1 Hi·
cos, cuando un musc.ulo .,t' I' rJifjijj~,,!J t,,;cc:ldad. . ~tra ..
ci6n disminuye «(dc~carg'j,)) ! los n Jkli(JfJ activan mec t11Sm08
adaptativos:
• Sefializaclon: la protefna quina-a Akt {~H central en Ia atr fia.
.1) La falta de usc muscular aume ta la miostatina ~xt:ac -
lular, una proteina de la familia .~el factor ~e cr~curu ~t(}
transformante ~ (T .~). 2) La uruon de Ia miostatina activa
su receptor, que inhibe Ia Akt. 3) Un factor d~ transcrip ion,
FOXO, que normalrnente se frena por Akt, s lib ra a causa d·
dicha supresion, 4) La activacion de FOX aurnenta la pro..
dueci6n de ligasas de ubiquitina (E3), que median l~ degrada,
cion de proteinas musculares por proteasomas (fig. 1-21 A,
lade dereeho). En este contexto, la inactivacion de mutacio ..
nes del gen de 1amiostatina en e1ganado se caracteriza por un
aumento masivo de 1a masa muscular (doble ffiuscuJatura),
10 eual subraya la interacci6n de 1a atmfia con la hiperiro'fta.
• Sintesis de proteinas: poco despues de que un musculo se
libera de su obligaci6n de contracci6n (descarga),la slntesis
de ciertas proteinas disminuyei al ritismo tiempo,la produc-
cion de otras proteinas que median esta adaptaci6n puede
aumentar.
• Degradacion de proteinas: las vias de degradaci6n espe-
cificas relacionadas can la ubiquitina (v. mas adelante) se
activan como parte de las respuestas atr6ficas. La degrada-
cion proteasomica de la actomiosina del milscul0 aumenta
notablemente por la escision previa de actomiosina, causada
por la caspasa 3 0 la calpaina, que t~bien participan.~ ~
apoptosis (v. mas adelante). Estas enzrmas causan la disml-
nucion de ciertas proteinas contnictiles y en los factores de
transeripci6n espeeificos que impulsan 1a expresi6n de genes
de la proteina contractiL Si se mantiene el estado atr6£ico,
las celulas aleanzan un nuevo equilibria en el que la masa
permanece reducida y las tasas de sinresis y degradadOn de
proteinas se realinean.
• Uso de la energia: una disminucion selectiva en el uso de los
acidos grasos libres (al contrario de la glucosa), como fuente
de energia para los musculos, ocurre durante 1a respuesta a
la descarga.
La atrofia eSt por 10 tanto, Utla respuesta activa adaptativa,
mas que un bloqueo pasivo de los pro-cesos celulares. Asimismo,
es reversible; si el entomo que ,existia antes de que se desarro-
llara la atrofia se restaura, los miodtos recuperan su tamafio Y
fundon previos.
Mecanismos moJecuJa
En el ptmto de apoyo entre la at f;.~: p: :).,;. ; . J,:(1 se encuen-
r ~:"
tra 1a pro'teina. cilla'sa Akt. Con I ell:~ . :.i .. -.. :.i'· resistencia
L
Ia sintesis de IGF-I extracelular se U ,t'Jn. ..c:. r. 0 IGF-I se J
une a su receptor de la membrana el "a _!. ri '"'~a ~musculares y
tipo II, inicia una eascada de sefializaei6 1 qt e OJ ~O~ce a la acti-
vadon de Akt. Este evento estimula mTOR (didTla de 1a rapa-
micina en los mamiferos), que regula la sintesis e las proteinas
(fig. 1-21, lado izquierdo, tambien v. mas adelante).
Ademas de los mecanismos relacionados con la hipertrofial
atrofia, un sistema indepenruente de Akt involucra a PGC-la.
Esta molecula es un regulador de los fadores de transcripd6n
y un integrador maestro de seftales exogenas que provocan la
biogenesis mitocondrial. El ejercicio aumenta la expresi6n de

con ei cancer y Ia cornunicacion
os el musculo
e ufren an er gastrico 0 pan-
e a uellc s que tienen cancer pul-
~ . a .e teii 0 adipose y de miisculo
a .- . ucic n involuntaria de peso),
. res e sufren anceres avanzados. La
r) a utilizad6n de Ia energia del
ue provucan la atrofia museu-
~.l..J',-, • .Ll' mentalmente 1a lip6lisis, 1a masa mus-
. 5 en los que se presenta perdida de
Insaficiencia cardfaca congestiva (ICC): en la caquexia car-
muscuiares de tipo I (ricas en mitocondrias)
~ _ ~ 'i"r;i.- atecta . Esta susoeptibilidad unica de las fibras
-~.TC se . ebe a que una entrega de oxigeno defi-
se sacrifiquen las fibras musculares que
. eno.
l3lJtenne(:iad p. tonar ebstructiva eronica :(EPOC).
e _., se introdujera una terapia antirretroviral
_,.. e peso sin motivo aparente era la pri-
. e ia a arieion del SIDA en 1 de cada 3 pacientes.
~~,,-:'..u' . 12 re ..'ejar e1 gran gasto de energia nece-
SOitJr€:rJ. onerse a continuas respuestas inflamatorias
( J. cap.. )/ incluyendo 1a produccion perma-
~. rze £ .' do es inflamatorios y una producd6n hepa-
_.. LGF- r . dirigen a las proteinas hacia un gran mlmero de otras fundones
, ..tis reumatoide _AR): Ia AR" la enfermedad autoinmune
,- ~ c' te hallada en los adultos (v. cap. 11), esta
la producoon aumentada de muchas dtocinas
. ej., e. factor de necrosi tumoral a [TNP ...a], 1a
41 IL-l], IL-6 caps. 2 y 4 . j • don de proteinas dirigida por Ub se encuentran las siguientes:
.ejerimie-nw; a perdida de masa muscular en el enveje-
............. , 0 sarcnpenia, es uN rsal y distinta de 1acaquexia
,....................
C ' erm dad. A diE renda de la perdida
. t de las . ras de tipo I de 1a ICC, 1a sarcopenia
!a 0 tada co € vejecimi nto afecta a las fibras muscu-
co ,acdon rapida . La patogenia de let sar~
o conocida pero incluye 1) reducci6n de 1a
1
e _ roteinas, 2; la perdida de unidades matoras de
:a espinal 3 p.roducci6n y respuesta alteradas frente
a ~ ormonas anab6licas y las dtocinas. Curiosamente, el
tratamiento de pacientes de edad avanzada con inhibidores
de la enzima convertidora de a_ngiotensina (v. caps. 2 y 8).,
pero no otros tipos de agentes antihlpertensivos, tiende a
CAPITULO 1: ADAPTA ION, LESION Y MUERTE CELULAR 21
prE'S rvar la fu rza muscular, 10 que sugiere que el sistema
de Ia t ngiot· nsina pu d [ugar un papel en la sarcopenia,
Renovacion de las celulas pcsmiteticas
1Iistr ri am mt s \ onsid arabs qu las n uronas, los rniocitos
ardlacos las lul ti :1 1 mus ulo squel tico no podian rea-
mitosis, por 10 qu dur nt toda Btl vida permanecerian
liz,' r 11.1
(11 Btl 8 e do dif r n i" do original.
1 . ste vision suele conllevar
que las 1 uronas y 1 s rnio itos no s pu d n reemplazar y, por
10 tanto, qu ,:;1 er bro. 1 cor z6n y 1 musculo esqueletico
n " pu, en r spc nd r 1 perdida de celulas ni afiadir celulas
uan do c.urn nta Ie , manda, E ta conclusion hoy en dia se con-
sid ra one ta 8610 n part .
EI concepto de celulas posmit6ticas
y 18 diferenciaci6n terminal
Las neuronas y los miocitos cardiacos no se pueden dividir
pOl' mitosis, pero las celulas progenitoras comprometidas en el
cerebro y el corazon pueden proliferar y diferenciarse en res-
puesta a la perdida celular y ala lesi6n 0, en el caso del museu-
10 estriado, al aumento de la demand a funcional. Por 10 tanto,
hay una tasa de perdida y reemplazo natural, aunque bajo, de
celulas que antes se consideraban irremplazables. Si la cinetica
de dicho reemplazo favorece la perdida de celulas, resulta en la
atrofia de organos como el corazon, el musculo y el cerebro a
edades muy avanzadas. Si la actividad de celulas progenitoras
predomina (p. ej., en el musculo esqueletico), puede resultar en
hipertrofia.
LA UBIQUITINA V EL SISTEMA
DE UBIQUITINA-PROTEASOMA
La ubiquitina y la ubiquitinacion inician
la deqradacion de proteinas
La ubiquitina (Ub) es una proteina formada por 76 aminoacidos
que se ha conservado evolutivamente y es fundamental para
multiples funciones celulares. Estas actividades se llevan a cabo
mediante una conjugacion Ub reversible con proteinas diana y
se pueden dividir en vias proteolfticas y no proteoliticas (de tra-
fico). La molecula de Ub contiene siete residuos de Iisina, y su
selectividad funcional es proporcionada por diversos patrones
de asociacion a estos aminoacidos. La union a algunas lisinas
conduce al paso de la proteina marcada al proteasoma para su
degradacion, Sin embargo, otros patrones de asociacion de la Ub
(fig. 1-22). El destino de las proteinas Ub conjugados entre las
diferentes vias se determina por el numero de residuos de Ub
conjugados y el sitio clonde ocurren los vinculos de conjugacion
de Ia molecula de Db. Entre las diversas funciones de clasifica-
• Endocitosis .
• TrMko intracelular.
• Regulacion y transcripci6n de histonas.
• Control de ddos celulares.
• Autofagia (v. mas adelante).
• Reparaci6n de ADN dafiado.
• Sefializaci6n de celulas.
Una mayor aclaracion respecto a estos mecanismos relado-
nados con la Ub se encuentra fuera del alcance de esta discusi6n
que esta enfocada a la via de la Ub relacionada con la proteolisis:
que consiste en dirigir las proteinas a los proteasomas degrada-.
tivos (fig. 1-23).
38 SEC '
CION I: MECANISMOS DE LA ENFERMEDAD

Arteria
(p. ej., coronarta)

CD

GJ uc61iS1is
aerObics --'li-"i'"'"'r"·K+

t anaer6bica
G~luc6lisis
! ~--Na+

t-ATP
~
t Lactato
®
.~

~ pH

~ Lesion de la
~membrana
Intercambio Na+/K+ / celular

PLA2

t
.
Intercamblo Na lea
+ 2+ Ai/@)

.;j6n vascular
FIGURA1-38. Mecanismos por los que la isquemia conduce ala muerte celular por necrosis. 1. La perdida de oxfgeno causeda r/:
. < 1osina).
2. La
afecta a la funci6n mitocondrial, con la consiguiente disminuci6n en la producci6n de energfa mediante procesos anaerobios (ATP, tri ;m:J;:.\·~~'.
disminuci6n de ATP afecta a los intercambiadores i6nicos que dependen del ATP.3. La perdida de los procesos aerobios hace que ~a ~JIU~~,'
. I ..
·~ bia pred .
mine, dando lugar a la acidosis intracelular, 10 cual eventualmente provoca un aumento de Ca2+ citos6lico. 4. Entonces, se activan fast''.;: .: ,
Ca2+, 10 que provoca la perdida de la integridad de la membrana V, par 10 tanto, la necrosis. I i~