Med Clin (Barc).

2014;143(Supl 3):19-22

ISSN: 0025-7753

MEDICINA CLINICA www.elsevier.es/medicinaclinica

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Volumen 143 – Extraordinario 3 – Diciembre 2014

Esclerosis múltiple
Editor invitado: Alfredo Rodríguez Antigüedad

Introducción Tratamientos orales en esclerosis múltiple

A. Rodríguez Antigüedad 1 J.E. Meca-Lallana, R. Hernández-Clares y E. Carreón-Guarnizo 23

Descripción actual de la esclerosis múltiple Anticuerpos monoclonales para el tratamiento de la

J. Río y X. Montalbán 3 esclerosis múltiple
V. Galán Sánchez-Seco, I. Casanova Peño y R. Arroyo González 30
Esclerosis múltiple: impacto socioeconómico y en la
calidad de vida de los pacientes Situaciones especiales en la esclerosis múltiple

www.elsevier.es/medicinaclinica
G. Izquierdo Ayuso 7 M. Mendibe Bilbao 35

Comorbilidad en esclerosis múltiple y su abordaje Tratamiento sintomático y del brote de esclerosis

asistencial múltiple
B. Casanova Estruch 13 J.M. Prieto González 39

Tratamiento actual de la esclerosis múltiple Retos futuros de la esclerosis múltiple

J.A. García Merino 19 O. Fernández 44

Tratamiento actual de la esclerosis múltiple

J. Antonio García Merino
Unidad de Neuroinmunología, Servicio de Neurología, Hospital Universitario Puerta de Hierro, Majadahonda, Madrid, España

RESUMEN

Palabras clave:
Esclerosis múltiple Desde la introducción del interferón beta 1b para el tratamiento de la esclerosis múltiple, el número de
Tratamiento medicamentos disponibles para esta enfermedad ha ido aumentando progresivamente. En la actualidad, en
Brotes España se dispone de 11 medicamentos aprobados, cuyas indicaciones dependen de determinadas caracte-
Resonancia magnética rísticas clínicas. En el presente artículo se revisan dichas indicaciones y se hace mención, asimismo, de
Progresión otros medicamentos sin aprobación oficial, pero de los que hay experiencia en esclerosis múltiple.
© 2014 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Current therapy of multiple sclerosis

ABSTRACT

Keywords:
Multiple sclerosis Since the introduction of interferon beta 1 b for the treatment of multiple sclerosis, there has been a
Treatment progressive increase in the number of drugs available for this disease. Currently, 11 drugs have been
Flares approved in Spain, and their indications depend on specific clinical characteristics. The present article
Magnetic resonance imaging reviews these indications and also discusses other medications without official approval that have also
Progression been used in multiple sclerosis.
© 2014 Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Introducción tratar aspectos de la EM no controlados por los fármacos anteriores,

En la actualidad se distinguen 3 áreas diferenciadas en el trata-
miento de esta enfermedad. Una se refiere a la modificación del cur-
so evolutivo de la esclerosis múltiple (EM), otra está destinada al
tratamiento de los brotes y la tercera está constituida por el trata-
miento de los síntomas. Este artículo solamente tratará de la primera
de estas áreas terapéuticas, ya que las 2 últimas se abordan en un
artículo posterior.
Es bien sabido que el cambio fundamental en la terapéutica de la
EM ocurrió hace poco más de 20 años, cuando un ensayo clínico de-
mostró que el interferón beta (IFNB) era capaz de reducir la frecuen-
cia de las recaídas, al tiempo que disminuía claramente la actividad
medida en resonancia magnética (RM). Pronto siguieron apareciendo
otros estudios que demostraban, asimismo, la eficacia de otras pre-
paraciones de IFNB. El primer medicamento que se aprobó fue el
IFNB 1b (Betaferón®), seguido poco después del IFNB 1a intramuscu-
lar (Avonex®) y del IFNB 1a subcutáneo (Rebif®). El siguiente fármaco
aprobado fue el acetato de glatirámero (AG) (Copaxone®). Los IFNB y
el AG han constituido la herramienta fundamental para tratar a pa-
cientes con EM recidivante remitente (EMRR) hasta el momento ac-
tual. Más adelante se han ido aprobando nuevos medicamentos para
Correo electrónico: jgmerino@salud.madrid.org
como la mitoxantrona (Novantrone®), el natalizumab (Tysabri®) y el
fingolimod (Gilenya®). En el último año se han aprobado 3 nuevos
fármacos, aún no comercializados en España: teriflunomida (Auba-
gio@), alemtuzumab (Lemtrada®) y dimetilfumarato (Tecfidera®). En
las líneas que siguen se resumen las indicaciones de uso de cada uno
de estos medicamentos de acuerdo con la forma clínica de EM. En la
tabla 1 se resumen las indicaciones, dosis y vías de administración de
cada uno de los medicamentos.
Esclerosis múltiple recidivante-remitente
Todos los medicamentos aprobados para esta indicación cuentan
con recomendación de clase A basada en ensayos de tipo I, lo que ha
conducido a su aprobación por la Agencia Europea del Medicamento
(EMA). Además de los anteriores, en España está autorizada la aza-
tioprina (Imurel®), que no cuenta con el mismo grado de evidencia
científica.
– IFNB y AG. Son el tratamiento fundamental de la EMRR y siguen
siendo considerados medicamentos de primera elección. Los estu-
dios que condujeron a su aprobación se publicaron entre 1993 y
19981-4. Todos ellos han demostrado una reducción modesta pero
significativa del número de recaídas y su indicación se basa funda-
mentalmente en este aspecto. En líneas generales se considera que

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Tabla 1 – Azatioprina. Es un fármaco que cuenta con una muy larga experien-
Medicamentos aprobados para la esclerosis múltiple (EM)
cia, ya que antes de la disponibilidad de los IFNB era uno de los
Nombre Dosis Vía Notas pocos medicamentos utilizados para el tratamiento de la enferme-
dad. No cuenta con el mismo nivel de evidencia que otros de los
Tratamiento inicial de la
medicamentos aprobados, entre otras razones porque muchos de
EMRR
los ensayos clínicos se realizaron antes de la disponibilidad de RM
Betaferón® IFNB 1b 250 g a s.c. y cuentan con metodología desfasada. Hay sugerencia de eficacia
días alternos
frente a los brotes según indican los metaanálisis realizados5, pero
Avonex® IFNB 1a 30 g por i.m. es un medicamento con cierto riesgo oncogénico. Como otros in-
semana
munosupresores, podría incrementar el riesgo de desarrollar leu-
Rebif® IFNB 1a 22 o 44 g s.c. coencefalopatía multifocal progresiva en caso de ser necesario uti-
× 3/semana
lizar natalizumab6.
Copaxone® 20 mg diarios s.c. – Natalizumab. Es un anticuerpo monoclonal que en estudios frente a
Aubagio® 14 mg diarios Oral placebo o comparador activo demostró eficacia marcada en la pre-
vención de recaídas7,8. Fingolimod demostró asimismo una clara
Tecfidera® 240 mg 2 veces Oral
al día eficacia en esta forma de enfermedad9,10. Sin embargo, por su perfil
de seguridad, la aprobación de ambos medicamentos se condicio-
Tysabri® 300 mg cada i.v. Con inicio agresivo
4 semanas nó a pacientes en quienes los medicamentos inmunomoduladores
(IFNB o AG) se habían mostrado ineficaces o habían generado into-
Gilenya® 0,5 mg diarios Oral Con inicio agresivo
lerancia; es decir, se han clasificado como medicamentos de segun-
Lemtrada® 12 mg día × 5 días i.v. Con inicio agresivo da línea, con la excepción del caso de pacientes con formas de ini-
primer año
cio agresivo con evidencia de actividad inflamatoria y deterioro
Imurel® 2,5 mg/kg Oral Opcional rápido de la función neurológica, en quienes podían ser utilizados
diariamente
de primera intención.
Tratamiento de la EMRR – Teriflunomida, dimetilfumarato y alemtuzumab. Han demostrado
tras respuesta inadecuada grados variables de eficacia en la prevención de los brotes, tanto
Tysabri® 300 mg cada i.v. Fracaso 1.ª línea frente a placebo como frente a comparador activo11-13. De ellos so-
4 semanas lamente teriflunomida está comercializado en España en el mo-
Gilenya® 0,5 mg diarios Oral Fracaso 1.ª línea mento de escribir estas líneas. Teriflunomida es un medicamento
Lemtrada® 12 mg × 5 días i.v. Fracaso 1.ª línea inmunosupresor que se administra por vía oral y que está indicado
primer año como tratamiento de primera línea o como reemplazo de otros me-
Novantrone® 12 mg/m2 cada i.v. Uso restringido
dicamentos del mismo nivel. Lo mismo ocurre con el dimetilfuma-
3 meses rato, otro medicamento de administración oral. Alemtuzumab es
un anticuerpo monoclonal con un potente y persistente efecto ci-
tolítico sobre células linfoides y una alta eficacia en el control de la
Tratamiento de la EMSP
actividad de la enfermedad; su posicionamiento terapéutico no
con brotes
está definido en España en este momento, pero podría situarse con
Betaferón® IFNB 1b 250 g a s.c.
indicaciones parecidas a fingolimod y natalizumab.
días alternos

Rebif® IFNB 1a 22 o 44 g s.c. Tratamiento tras un episodio desmielinizante único o aislado

× 3/semana

Novantrone® 12 mg/m2 cada i.v. Uso restringido El llamado síndrome desmielinizante aislado (clinically isolated
3 meses
syndrome) ha sido objeto de diversos ensayos clínicos destinados a
Tratamiento de la EMSP retrasar la aparición de nuevos episodios inflamatorios, esto es, la
sin brotes o de la EMPP
conversión a EM. Desde 2000 se han publicado los resultados de los
No hay medicamentos ensayos con IFNB 1a intramuscular, IFNB 1b, IFNB 1a subcutáneo en
aprobados distintas modalidades de uso y AG14-18. Sin excepción, todos los estu-
Tratamiento del síndrome dios han demostrado que la administración temprana de estos medi-
desmielinizante aislado camentos retrasa la conversión a EM, tanto por la clínica como por la
Betaferón® IFNB 1b 250 g a s.c. aparición de nuevos brotes. Por estos motivos, la EMA ha autorizado
días alternos el uso de cualquiera de los IFNB y del AG para tratar este síndrome, a
Avonex® IFNB 1a 30 g por i.m. las mismas dosis que se utilizan para el tratamiento de la EMRR. En
semana la bibliografía especializada existe una controversia acerca de en qué
Rebif® IFNB 1a 22 o 44 g s.c. tipo de pacientes con síndrome desmielinizante aislado debe usarse;
× 3/semana parece razonable hacerlo en quienes, por sus características clínicas
Copaxone® 20 mg diarios s.c. y paraclínicas, se prevé mayor riesgo de recaer y evolucionar desfa-
vorablemente.
EMRR: EM recidivante-remitente; EMPP: EM primariamente progresiva; EMSP: EM
secundariamente progresiva; i.m.: intramuscular; IFNB: interferón beta; i.v.:
intravenosa; s.c.: subcutánea. Esclerosis múltiple secundariamente progresiva

Esta es una forma evolutiva de EMRR en la que se asiste a un de-

los pacientes a tratar deben ser mayores de 16 años, tener una for-
ma de enfermedad activa, ser capaces de caminar 100 m sin dete-
nerse y sin ayuda, y carecer de una serie de contraindicaciones,
entre ellas enfermedad sistémica grave, ideación suicida (IFNB),
embarazo o lactancia.
terioro lento y creciente de la función neurológica sin brotes conco-
mitantes que, sin embargo, pueden coexistir en las primeras etapas
de esta variante clínica. Con IFNB 1b se realizaron 2 estudios, uno
europeo, que indicaba retraso en la prevención de brotes y mejoría
en la discapacidad acumulada, y otro norteamericano, que no fue ca-
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paz de obtener resultados sobre la discapacidad19. Otro estudio lleva-
do a cabo con IFNB 1a subcutáneo demostró que el beneficio se ob-
tenía en los pacientes que cursaban con brotes, pero respecto a la
discapacidad solamente se obtenía un efecto favorable cuando esta-
ba asociada a brotes20. Como conclusión de estos ensayos hay reco-
mendación de clase A y aprobación por la EMA, para utilizar estos 2
IFNB en la forma EM secundariamente progresiva (EMSP) asociada a
brotes.
La mitoxantrona se ha estudiado también en la EMSP con activi-
dad inflamatoria y rápido deterioro. De los ensayos realizados se des-
prende que hay recomendación de clase B para tratar esta variante
clínica asociada a brotes, ya que disminuye su frecuencia y reduce la
progresión21. Su toxicidad, como la cardíaca, el riesgo de leucemia
aguda y la disponibilidad de nuevos medicamentos más seguros, ha
hecho que su utilización haya disminuido drásticamente.
En el momento actual no hay evidencia de que la evolución de la
EMSP sin brotes pueda mejorarse con ninguno de los medicamentos
en uso22, por lo que ninguno de ellos cuenta con esta indicación tera-
péutica.
Esclerosis múltiple primariamente progresiva
Como en el caso de la EMSP sin brotes, ninguno de los medica-
mentos ensayados, entre ellos IFNB, AG y el monoclonal rituxi-
mab23-25, han podido aportar evidencia convincente de mejoría en la
progresión de la enfermedad en esta forma clínica, por lo que no se
recomienda su uso. Pese a esta carencia terapéutica actual, la progre-
sión está siendo objeto de ensayos clínicos con diversos fármacos,
tanto en la forma primaria como en la secundaria.
Criterios para la utilización de los medicamentos en esclerosis
múltiple
La mayor parte de los medicamentos que hemos mencionado
comparten la característica de un alto coste económico, estar fuerte-
mente regulados y ser de administración hospitalaria. Se han esta-
blecido categorías o líneas diferentes según su aplicación con una
primera línea para los 3, el IFNB, el AG y los recientemente aprobados
teriflunomida y dimetilfumarato. Esta primera línea está indicada
como tratamiento inicial de la enfermedad.
Cuando los medicamentos anteriores no controlan eficazmente
la actividad inflamatoria o cuando provocan efectos adversos im-
portantes se recurre a los fármacos de segunda línea, representados
por natalizumab y fingolimod como exponentes principales. Sin
embargo, ambos medicamentos pueden utilizarse como tratamien-
to inicial en casos agresivos, como se ha comentado anteriormente.
Otro representante de segunda línea es la mitoxantrona, actual-
mente en desuso. Aunque no está precisado en este momento, es
probable que alemtuzumab esté incluido entre los fármacos de se-
gunda línea.
No hay un acuerdo sobre qué se entiende por respuesta subópti-
ma o insuficiente a un medicamento, aunque se han hecho algunas
sugerencias basadas en datos clínicos y de neuroimagen26. La res-
puesta inadecuada es el fundamento para sustituir uno de los medi-
camentos iniciales por otro de segunda línea, de distinto mecanismo
de acción y, generalmente, con mayor potencia, pero también mayo-
res efectos adversos. Esta utilización secuencial se conoce como es-
calado terapéutico y es el modo en el que se utilizan actualmente los
medicamentos en EM. A falta de biomarcadores validados que sirvan
para predecir la respuesta a un fármaco o la evolución previsible de
un paciente27, se han elaborado consensos que facilitan la toma de
decisiones a la hora de utilizar uno u otro fármaco en función de la
respuesta clínica. La Sociedad Española de Neurología ha publicado
consensos sobre el uso general de los medicamentos28,29, consensos
que han de ser actualizados con la incorporación de los nuevos me-
dicamentos.
21
Otros tratamientos sin aprobación oficial
La ciclofosfamida es un inmunosupresor muy potente, sobre el
que hay una larga experiencia y que actualmente se reserva a situa-
ciones especialmente graves con falta de respuesta a los medicamen-
tos actuales. El metotrexato se ha usado durante muchos años por la
sugerencia de un posible beneficio en la progresión de la discapaci-
dad. Las inmunoglobulinas intravenosas se han utilizado en ensayos
clínicos controlados sin alcanzar beneficio estadísticamente signifi-
cativo en recaídas o progresión, pero se han recomendado como pre-
vención de brotes durante el embarazo o tras el parto. La plasmafé-
resis se ha utilizado en brotes graves que no responden a la terapia
esteroidea de alta dosis. La terapia combinada, asociando 2 medica-
mentos con mecanismos de acción diferentes para conseguir un me-
jor control de la actividad de la enfermedad, tiene base teórica sólida
y se cuenta con diversos estudios, entre ellos algunos ensayos clíni-
cos controlados; no obstante, no es posible hacer recomendaciones
sobre su uso.
Conflicto de intereses
El autor declara no haber contado con el apoyo de ninguna com-
pañía farmacéutica ni tener conflicto de intereses para la redacción
de este artículo de revisión.
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