EFEK JANGKA PANJANG DARI

PEMAPARAN ESTROGEN LINGKUNGAN

SEJAK MASA AWAL KEHIDUPAN PADA
FUNGSI OVARIUM : PERAN DARI
EPIGENETIK
Herlin Ajeng Nurrahma
18/ 433368/ PKU/ 17281
 ABSTRAK
Estrogen memiliki peran penting dalam perkembangan dan fungsi dari otak dan saluran
reproduksi

Pemaparan estrogen lingkungan dapat mengganggu perkembangan neural dan saluran

reproduksi yang akan merubah neurobehaviour dan fungsi reproduksi

Banyak zat kimia diketahui memiliki aktifitas estrogenic yang dapat mempengaruhi
produksi estrogen dan dapat merubah jalur pensinyalan estrogen di dalam tubuh

Pada review di bawah ini, regulasi epigenetic dari ekspresi gen diteliti sebagai salah satu
terget yang berpotensi sebagai racun lingkungan yaitu bahan kimia estrogenic

Dapat diketahui bagaimana estrogen lingkungan dapat merubah ekspresi gen melalui
efek pada epigenetic yang dapat merubah secara permanen fisiologi ovarium

Kata kunci : estrogen, methoxychlor, BPA, DEHP, ovarium, epigenetik

 PENDAHULUAN
Neurog
enesis
Synaptogenesis
Neuroge
Steroid Kemati Prolifer
nesis gonad an asi

Estradiol Perkem
bangan
(E2) Regulasi
Otak
dari
ekspresi Diferen
neutrophin Migrasi
siasi
Sexual
differenti
ation di Densita
s/pene
otak balan
Estrogen Berperan dalam pembentukan pla synaptic yang dapat
bertahan saat dewasa dan berperan dalam jaringan neural dari
di fisiologi regulasi steroid dan perilaku

dalam Menekan formasi dari sinaps dendritic spine pada nucleus

arcuatus
Otak
Meningkatkankerja dari neotransmiter GABA dengan cara
menghambat kerja enzim asam glutamad dekarboksilase

GABA bereaksi pada reseptor GABA-A di astrosit dan

menyebabkan proses pertumbuhan dan percabangan sehingga
menyebabkan berbentuk seperti bintang
Pada hypothalamus bagian preoptic dan ventromedial →
perkembangan dan stabilisasi dari sinaps dendritic spine →
glutamate dan reseptor ionotropic glutamat
Paparan Bisphenol A (BPA) mengurangi hambatan aktifitas GnRH pada
Rfamide-related peptide-3 (RFRP3) → perubahan pubertas pada hewan
coba

Paapran estradiol benzoate (EB) atau methoxyxhlor (MXC) → penuaan

pada organ reproduksi yang berhubungan dengan pemograman ulang
dari gen hipotalamus ( Ekspresi dari Esr1 dan Kiss1)

Paparan estradiol valerate (EV) pada postnatal day 1 di

tikus→peningkatan dopamine di striatum, substansia nigra, dan ventral
tegmental area → aktivitas locomosi terganggu
 Efek negative dari estrogen lingkungan akan
mempengaruhi organ lain yang sensitive
terhadap estrogen seperti uterus dan ovarium
Ovarium berisi Theca eksterna Fasenya diatur

Tahapan perkembangan

Folliculogenesis
folikel
folikel dengan dan interna oleh faktor
berbagai fase (produksi yang berasal
perkembangan androgen) → dari oosit (
dan stroma membrane BMP-15, GDF-9,
basement → FSH, LH dan
sel granulosa beberapa
(tempat sintesis faktor
Ez dan AMH) → pertumbuhan)
oosit
 Pada tikus, primordial gemr celss (PGCs) tiba di

perkembangan dan fungsi ovarium

ovarium dan membelah menjadi PND10.5 dan
PND13.5 (oogonia) → meiosis 1 menjadi oosit →
perkembangan oosit akan dikelilingi oleh jaring oosit
mengandung estrogen pada → jarring oosit hancur dan diganti oleh preganula sel
Efek pada paapran bahan
→ terbentuk folikel primordial

Pembentukan folikel/ Paparan pada E2 atau bahan estrogenic akan

menunda proses pembentukan folikel → masa
follicular assembly reproduksi memendek

Folikel primordial terbentuk → akan terhenti prosesnya

sampai masa pubertas. Setelah mencapai pubertas →
folikel primer → sekunder → antral

Pertumbuhan folikel Paparan bahan kimia estrogenic seperti BPA, MXC

dan EV akan menghambat pertumbuhan, dimana
perkembangan folikel tidak bergantung pada
pengaruh gonadotropin → sehingga mudah
diganggu oleh bahan kimia estrogenik

Pematangan folikel Paparan bahan estrogenic akan mempengaruhi

dan ovulasi proses pematangan folikel, → terbentuk kista folikel →
polikistik ovarian syndrome

Paparan estrogenic saat pubertas pada tikus → telur

yang diovulasikan lebih sedikit yang berespon
terhadap gonadotropin eksogen
 Mekanisme Epigenetik dan Perannya
terhadap perkembangan dan fungsi
Ovarium
Non-
Conrad Waddington, coding
1942 → cabang ilmu
biologi yang Modifikasi RNA
mempelajari Metilasi DNA
penyebab interaksi Histone diklasifikasi
antar gen yang akam
berdasarkan
Epigenetik membentuk fenotip
metilasi dari modifikasi pada post-
translasi dari
ukuran → micro
Sekarang →modifikasi cytosine pada berbagai asam RNA (21-25
DNA yang dapat CpG nucleotide) , small
merubah ekspresi gen amino termasuk
tanpa merubah urutan dinukleotida asetilasi dan metilasi RNA (100-200
(sekuens) DNA dari lysine nucleotide) dan
long RNA (>200-
10.000
nucleotide)
1. Pemrograman ulang dari sel
punca epigenetik
Paparan bahan kimia seperti BPA
akan mengganggu pembentukan
PGC percetakan sehingga merubah
Embrio pola percetakan → perubahan
terjadi tahap
preimplantasi selanjutnya dari ekspresi gen → dapat terlihat dari
perkembangan plasnta
Penghapusan secara embrionik. PGC mulai
global dari pola berdeferensiasi →
metilasi DNA dalam bermigrasi dan
genom ibu dan ayah memasuki gonad
di semua lokus kecuali →berdeferensiasi Enzim yang penting saat metilasi
pada intracisternal A menjadi testis atau
partikel (IAPs) DNA adalah de novo DNA
ovarium (PGC
mengalami remetilasi)
methyltransferase (DNMTs) akan
berperan dalam pembentukan
histone dan non-coding RNA
 2. Pembentukan Folikel dan
Perkembangannya
Folikel diregulasi oleh Sel granula→
Sel somatic utama
berbagia mekanisme mengekspresikan
berhubungan langsung
epigenetic: Metilasi DNA, Streodogenic factor 1 (Sf1) →
dengan folikel (granulosa dan
modifikasi Histone, non- paling banyak di metilasi di
sel theca)
Coding RNA hati atau ginjal

Pada sel theca →cytochrome

P450 17A1 (CYP17A1)
Saat dewasa, sel granula
meningkat → meningkatnya
akan menurunkan regulasi
androgen
dari inhibin α selama DNA Metilasi → silencing
luetinization yang diregulasi CYP19A1 pada corpus luteum
berbeda dengan di sel theca
oleh modifikasi histone pada
bovine → peningkatan LH
gen promotor
akan menurunkan CYP17A1
dan kadar mRNA.
 Mengganggu pemograman
Epigenetic ulang dari sel punca wanita
dan pembentukan
ovarium yang percetakan pola maternal
berhubungan
dengan factor
lingkungan akan Diferesnsiasi awal dan
adaptasi selanjutnya dari
menghasilkan komponen somatic ovarium
efek negatif menjadi beberapa tahap
folliculogenesis dan fungsi
korpus luteum
3. Efek dari bahan estrogenic lingkungan pada
regulasi epigenetic di ekspresi gen ovarium dan
hubungannya dengan fungsi dan
perkembangan ovarium
Paparan bahan kimia di
awal kehidupan seperti Perubahan ekspresi
Perubahan secara
MCX, BPA, EB, dan DNMT pada berbagai
potensial epigenome
diethylhexyl phthalate jaringan
(DEHP)

Bila pengikatan
terhadap faktor Metilasi dari pulau CpG
Mempengaruhi pola
stimulasi transkripsi di → mengurangi faktor
dari metilasi di regio
blok, maka regulasi gen trnaskripsi yang akan
promotor gen
akan turun. Begitu pula berikatan dengan DNA
sebaliknya
Paparan MCX saat dewasa

Mempengaruhi perubahan ekspresi dari gen

penting seperti ESR2 di ovarium

Hipermetilasi dari regio promotor Esr2 pada ovarium

dewasa dengan mengurangi protein ESR2

Kelainan perkembangan folikel

Mempengaruhi siklus estrous

 Mempengaruhi regulasi
Paparan MCX pada periode insulin growth factor-1
neonatal receptors (IGF-1R) saat
dewasa

IGF-1R memulai regulasi dari

jalur P13K/AKT dan MAPK
IGF-1R mempengaruhi FSH →
yang berhubungan dengan
perkembangan folikel yang
perlindungan sel dari Fas-L
dipengaruhi oleh FSH
pada apoptosis dan stimulasi
proliferasi sel granula
 Pik3r1, Prkar2a, Pak3, Mengalami hipermetilasi
dan Foxo3a di ovarium saat terpapar MCX

Penurunan metilasi saat

terpaapar DEHP

Gen lain yang penting

Igf2 dan Peg 3 di oosit
saat jalur pensinyalan
Mengalami perubahan
pola metilasi saat
terpapar BPA

Paparan BPA 10
mg.kgBB tiap hari akan
Snrpn, Ube3a, Igf2,
mengakibatkan
Kcnq1ot1
abnormalitas plasenta
pada tikus
 KESIMPULAN
Paparan bahan estrogenic dari lingkungan akan berdampak
pada perkembangan dan fungsi dari ovarium, saluran reproduksi
dan jaringan yang sensitive terhadap estrogen lainnya seperti
otak

Pada penelitian selanjutnya:

1. mencari penyebab diantara perubahan epigenetic dan
ekspresi gen pada perubahan fungsi ovarium
2. memastikan bahwa bahan kimia ini akan mempengaruhi
perubahan epigenetic, ekspresi gen dan disfungsi ovarium
3. memastikan bahwa pada wanita memiliki kelainan
reproduksi dengan pola perubahan epigenetic yang mirip
dengan hewan coba

Kemungkinan akibat dari bahan kimia estrogenic dapat

diwariskan melalu program ulang epigenetic dari sel punca
yang mempengaruhi perkembangan folikel harus diuji di masa
datang