Anda di halaman 1dari 18

Kidney International, VoL 46 (1994), hlm.

287-2996

PERSPEKTIF DALAM NEPHROLOGI KLINIS

Trombosis dan hemostasis pada penyakit


ginjal
protein perekat utama von Willebrand factor (vWF)
Hemostasis normal dimulai oleh kerusakan dinding hadir dalam subendothelium atau disimpan di sana
pembuluh darah dengan paparan struktur subendotelial pada
aliran darah dan menghasilkan pembentukan padatan. steker dari sirkulasisangat penting untuk adhesi platelet awal
hemostatik. Langkah pertama dari respons hemostatik ini
melibatkan kepatuhan trombosit pada subendelium [1-3]. dengan mengikat glikoprotein Dengan fibrinogen, lb
Jumlah trombosit yang tersedia untuk proses ini (Gambar.
konstitutif vWF juga hadir bisa di interlink trombosit
Lebih 1A) tergantung ditentukan pada darah merah
diaktifkan membran trombosit [8, 9 ] menjadi agregat
olehplatelet. sel-dimediasi jumlah Hal transportasi, dengan berfungsi sebagai ligan glikoprotein Jib-lila pada
platelet teraktivasi (Gbr. 1B) [10]. Kolagen, hadir dalam sub-
namun, dari circulat- bahkan trombositing terhadap
dothelium, protein Ia-ha, tidak hanya tetapi
dinding pembuluh [1-3]. Pengangkutan ini ditingkatkan
pada hematokrit yang lebih tinggi, peningkatan aliran darah mendukung juga awal penting adhesi stimulus
dan dengankecil dan tidak sel darah merah yang
melalui platelet platelet glikolat agregasi permukaan[6].
lebihdapat dideformasi [3-5]. Adhesi trombosit ke Normal dengan memobilisasi hemostasis glikoprotein
situs cedera awalnya dimediasi oleh interaksi antara juga melibatkan IIb-IIIa inisiasi di trombosit coagu-
lation di situs dari cedera dinding pembuluh yang dimulai
reseptor platelet spesifik dan protein perekat di atau
dengan aktivasi faktor VII mengalir darah dengan faktor
diendapkan pada subendothelium [61. Kualitasplatelet. vasi
jaringan hadir dalam pembuluh dindingdarah.Produk
adhesi, trombosit Namun, aktivasi tergantung dimulai kuat
utama kaskade koagulasi adalah trombin dan fibrinogen.
oleh pada stimuli berikutnya hadir trombosit atau dibentuk
Trombin mengubah fibrinogen menjadiproteolitik fibrin
mengaktivasi di dinding pembuluh tetapi ditopang
yang tidak larut secara, yang pada gilirannya
oleh produk (misalnya, tromboksan dan ADP) mengaktifkan faktor XIII yang menyebabkan ikatan
dilepaskan dari trombosit teraktivasi mereka- diri [6]. silang serat fibrin (Gbr. 1C) [11]. Dengan kolagen, trombin
juga merupakan stimulus utama aktivasi dan agregasi
Aktivasi trombosit menyebabkan ekspresitambahan trombosit [6]. Fibrin mampu menstabilkan agregat trombosit

reseptor dengan subendothelium pada membran trombosit danseluler lainnya elemendalam jaringan tahan tegangan

[7]. Kebanyakan yang penting, mendukung platelet geser.tromologis patologis Pembentukandicegah oleh

Namun, interaksi ini reseptormemediasi interaksi platelet- sistem antikoagulan alami, di antaranya antitrombin III
danprotein C yang bergantung pada vitamin K sistemadalah
platelet yang mengakibatkan agregat secara Formasi.
yang paling penting. Selain antikoagulan sistemsistem Sindrom nefrotik Komplikasi tromboemboli adalah ancaman
fibrinolitik menghasilkan plasmin oleh aksi
utama bagi nefrotik dan ginjal pasien. vein thrombosis vena

dalam terjadi trombosis, paling sering, paru tetapi trombosis


Diterima dan di revisi untukpublikasi bentukFebruari
emboli arteri perifer dan koroner telah digambarkan serta
Oktober 151994 25, 1993 Diterima untuk publikasi 17
[12-17]. Insiden telah diperkirakan sekitar 35% dari semua pasien
Februari 1994 © 1994 oleh International Society of
Nephrology [12]. Pasien dengan glomerulopati membran dan proteinuria
aktivator plasminogen jaringan pada plasminogen . Plasmin
melarutkan bekuan fibrin dan dengan demikian mencegah berat menjalankan risiko tertinggi [16-18]. Sebuah19%
pembentukan trombus patologis. Sistem fibrinolitik diatur secara kejadiandari scan ventilasi / perfusi yang abnormal ditemukan
ketat oleh inhibitor plasminogen dan Cl-aktivator. dan plasmin, padadewasa pasien nefrotiktanpa bukti klinis trombosis

seperti a2-antiplasmin, cs2-macroglobulin, Pembentukan sumbat paru,menunjukkan bahwa kejadian nyata tromboemboli di

hemostatik yang normalkarena re- quires baik kedua proses trombosis nefrotik juga sindrom sering mungkin bahkan

koagulasi akan menghasilkan dan trombosit diperdarahan komplikasi lebih tinggi dari [19]. Renal nefrotik. vena
sindrom Hal ini mungkin asimtomatik dalam banyak kasus, tetapi
komplikasitergantung. proses. Cacat Di sisi lain, hemostasis mungkin hadir sendiri dengan nyeri panggul, hematuria
yang meningkat secara abnormal denganterlepas alirannya produk makroskopik atau dengan unex- plained Kebanyakan yang cepat

trombus yang, atau hemostasis yang tidak terlokalisasi penelitian peledakan pada pra-trombotik fungsi ginjal negara
secara memadai di tempat yang cedera, akan mengakibatkan [12, di 13, nephrosis 16, 17]. telah memusatkan perhatian pada

komplikasi tromboemboli. Kehadiranpenyakit ginjal telah kehadiran kelainan trombosit yang dapat mengindikasikan
dikaitkan denganmendalam efekklinis pada hemostasis mulai peningkatan interaksi dinding trombosit-pembuluh darah.
dari trombosis (dalam kasus duksi nephrosis) perfusi pendarahan Beberapa faktor yang mendukung peningkatan adhesi
ruang komplikasi yang antikoagulan (di uremia). Darah intro- trombosit awal ke dinding pembuluh darah telah diidentifikasi
bisa terkena model dinding pembuluh yang cedera (seperti dalam nefrosis. Trombositosis , meningkatkan ketersediaan
trombosit di dinding pembuluh darah, sering ditemukan pada
matriks sel endotel yang berbudaya atau protein perekat

terisolasi) memiliki CRE diciptakan kemungkinan untuk nefrosis [15}. Penurunan deformabilitas sel darah merah dan
peningkatan faktor von Willebrand (vWF) juga hadir pada pasien
mensimulasikan hemostatik aliran tergantung dan proses nefrotik [20]. Ini adalah kondisi yang terkait masing-masing

trombotik in vitro. Penggunaan darah pasien dalamini dengan peningkatan transpor trombosit ke arah dinding
sistemtelah menghasilkan pemahaman yang lebih baik tentang
pembuluh darah dan dengan peningkatan adhesi trombosit
patofisiologi hemostasis. Ulasan ini akan membahas
[5, 8]. Trombosis lebih lanjut ditentukan oleh pembentukan
pandangan terkini tentang hemostasis pada pasien dengan
agregat trombosit di atas adheren
sindrom nefrotik, gagaldan ginjaltransplantasi ginjal, dan implikasi
untuk terapi.

287
288 Robelink et al: Trombosis dan hemostasis

Fibrinogen
a
• SFibdnogen 4
Fib rin
Gambar. 1. Tampilan skematis hemostasis normal, A. Sel darah merah (RBC) mendukung pengangkutan platelet ke arah dinding kapal; B. trombosit
mematuhi vWF dengan mengikat glikoprotein (GP) lb dan reseptor jib-lila. Aktivasi trombosit berikutnya menghasilkan rekrutmen GPIIbIIIa

pada membran trombosit. Agregat trombosit berkembang sebagai vWF dan fibrinogen yang bersirkulasi ke GPT1blI1a. Aktivasi trombin oleh

koagulasi yang diinduksi faktor-jaringan menyebabkan pembentukan jaringan fibrin, yang mengkonsolidasikan sumbat-trombosit.

Fibrinopeptide A (FPA) terbentuk selama transformasi fibrinogen-fibrin.

trombosit. Studi in vitro pada pasien dengan sindrom nefrotik telah menunjukkan hiperagregregulasi platelet [20-24].ini
Hiperagregregabilitasmungkin memiliki patogenesis multifaktorial, dan berhubungan dengan albumin serum rendah,
hiperkolesterolemia dan hiperfibrinogenemia [23, 24]. Beberapa penelitian telah berurusan dengan mekanisme

hyperaggregability dan dengan relevansiini perubahan terkait. Hipoalbuminemia meningkatkan ketersediaan bebas, biasanya

albumin terikat, asam arakidonat mengakibatkan peningkatan pembentukan proaggregatory agen tromboksan A2 di

Namun, trombosit, trombosit yang menopang hyperaggregability agregasi platelet terhadap rangsangan lainnya, [21,
22, seperti 25, 26]. sebagai ADP, kolagen dan ristocetin, tidak dapat dikaitkan dengan hipoalbu- minemia [23, 24]. Hal ini

menunjukkan adanyaplasma tambahan faktor(s) peningkatan menentukan kadar LDL kolesterol dalam hyperaggregability

vitro. pada pasien nefrotik nyata [27] dapat meningkatkan agregasi platelet vitro, seperti yang diamati pada pasien

dengan ini dengan hipotesis, familial 12 hiperkolesterolemia minggudari lipid menurunkan [28]. pengobatan Dalam

kesepakatan menghasilkan hilangnya hiperagregregulasi spontan pada subyek nefrotik. Namun, peningkatan agregasi pada

asam arakonat bertahan dalam percobaan ini [29].Hyperfibrinogen-, Emia selalu hadir pada pasien nefrotik, merupakan
plasma ketiga konsentrasi faktoryang mungkin sebab fibrinogen, platelet a. hyperaggregability ligan glikoprotein

Meningkatkan Jib-lila reseptorpada platelet teraktivasi (Gbr. 1), memang meningkatkanspontan agregasi plateletdalam

suspensi kaya platelet yang diaduk [20]; apalagi, aggregability platelet ADP-dirangsang itu corre- lated pada terisolasi

dengan trombosit fibrinogen plasma dalam rangka untuk nefrotik mengidentifikasi subyek sebuah intrinsik [241.

platelet Studi kelainan jarang terjadi. Satu studi melaporkan penurunannegatif muatan permukaantrombosit nefrotik terisolasi
dengan kemungkinan peningkatan pengikatan vWF ke glikoprotein lb [30]. Penentu utama interaksi dinding pembuluh platelet in
vivo adalah aliran. Sejauh ini, faktor ini belum diperhitungkan dalam mengevaluasi interaksi dinding pembuluh-platelet

dalam sindrom nefrotik . Oleh karena itu, kami baru-baru ini melakukan studi perfusi dengan darah nefrotik di bawah kondisi

aliran yang jelas [20]. Dua model dari dinding pembuluh cedera, yaitu de-endothelialized manusia digunakan

(Gambar. Pusar 2). Dalam arteri studi segmen normal atau disemprot platelet kolagen adhesi tipe dan 1, hanya
FPAThrombin FVII
GPID
A SM
sedikit peningkatan dalam pembentukan agregat yang diamati [20]. Peningkatan risiko komplikasi tromboemboli akut pada
nephrosis ditingkatkan platelet-kapal karena itu tidak dinding memadai interaksi, menjelaskan yang diharapkan oleh

sangat meningkatkan kepatuhan trombosit oleh vWF tinggi, penurunansel darah merah deformabilitasdan

trombosit hiperagregasi ini mungkin netral terwujud Fering oleh dengan fibrinogen vWF-glikoprotein mengikat untuk

glikoprotein Jib-lila dimediasi jib-lila, perekat sehingga antar pro cesses. Sebaliknya, pada kondisi tegangan geser rendah,

seperti pada suspensi, untuk meningkatkan agregasitrombosit fibrinogen . Mei mengikat, Penambahan Namun, dari ekstra

menjadikuat fibrinogen cukup untuk mengontrol darah (dengan kadar vWF normal) menghambat platelet adhe- sion di

bawah kondisi aliran, tetapi juga meningkatkanaggregatory respontrombosit dalam trombosit plasma kaya dalam
aggregometer [20].Data ini menantang konsep peningkatan vivo platelet-di kapal Interaksi dindingdalam sindrom nephrotie

sebagai berkerut trombosis platelet faktorrisikodominan. aktivasi Namun, mungkin tidak ini bermain

melakukan tidak peran menyiratkan sama sekali bahwa di di- negara prethromboticdari nephrosis in vivo.
Modelterluka dinding pembuluh yangyang digunakan dalam studi perfusi tidak memperhitungkan modifikasi dinding pembuluh

yang dapat terjadi padanefrotik sindromin vivo. Pasien nefrotik memiliki kadar LDI yang tinggi ,, yang mungkin diperkaya

dengan lysolecithiri [27, 31].semacam LDL yang dimodifikasiitu beracun terutama untuk endotelium, dan menyebabkan
gangguan produksi oksida nitrat [32], Baru-baru ini, oksida nitrat telah dikembangkan sebagai penghambat adhesi

trombosit [33]. Oleh karena itu, ada kemungkinan bahwa beberapa pasien dengan sindrom nefrotik mengalami penurunan
produksi oksida nitrat yang selanjutnya dapat menyebabkan peningkatan interaksi dinding pembuluh-platelet in vivo.

Penelitian saat ini sedang dilakukan oleh laboratorium kami untuk mengujiini hipotesis. Kehadiran meningkat di

aktivasi trombosit vivo didukungoleh tingkat pelepasan platelet produk -thrombo- globulin bahkan ketika [24,

membuang 33-38], yang pasien mungkin dengan peningkatan menurun padanefrotik izin pasien dari / 3-thrombogiobuiin
Peningkatan pembentukan karena dari fibrin gangguan mungkin ginjal juga berfungsi menyebabkan [24, pra-trombosis
38]. kondisi botie dari sindrom nefrotie. Untuk mengevaluasi kontribusi pembentukan fibrin terhadap risiko trombotik pada
pasien-pasien ini, darah pasien-pasien ini diedarkan melalui faktor jaringan yang kaya
Rabelink dkk: Trombosis dan hemostasis 289
1
Ruang perfusi untuk arteri
A

Ruang perfusi I LJ I

matriks kultur sel endotel. Pembentukan trombin lokal pada matriks ini melalui aktivasi jalur koagulasi ekstrinsik, memungkinkan st

trombosit, bersama dengantrombin aktivasi trombosit tergantung, dan pembentukan fibrin, semua padasama permukaan yang[39]. Kam
bahwa darah kontrol cenderung membentuksubstansial jaringan fibrinhanya pada tingkat geser vena yang lebih rendah, sedangkan

yang bersirkulasi dalam sistem ini membentukfibrin yang luas endapan, bahkan pada laju aliran tinggi [20}. Peningkatanfibriri gene

terkait dengan peningkatan fragmen 1, 2terpecah formasi, yangdari protrombin selama aktivasi (Gbr. 1C) [20]. Ini menunjukkan bah
aktivasikoagulasi kaskadetidak ditingkatkan pada pasien ini. Oleh karena itu, dalam

F
'ft
-
PS

' -jika ini.


2
kolagen
dengan ECM

F4
Gambar. 2. Gambar skematis dari sistem peifusion. (1.) Arteri de-endotelial terbalik (ditunjukkan oleh kotak abu-abu) dipasang pada batang (A). Darah kemud

kembali dari kanan ke kiri. (2.) Kolagen, atau matriks sel endotel pada coverlips (B) dipasang pada kenop perspex dan ditempatkan di ruang perfusi pe

Selanjutnya darah diperfusi dari kanan ke kiri selama 3 hingga 10 menit. Kecepatan geser bervariasi antara 300 / detik dan 1300 / detik. Setelah perfusi, a
mulut diperbaiki dan disematkan dalam epon. Adhesi trombosit dan pembentukan agregat dievaluasi dengancahaya mikroskop. sel endotel umbilikal (3.) Contoh sel
morfologi en face (atas) dan penampang (bawah) agregat trombosit (a) dan flbrin (F) pada endapan matriks 100100 100

80060I, C ') ci) 40200


I
80 1 . - 60 < o40 20
80

C/ 60 a c
40 200
Gbr. 3. Adhesi trombosit, pembentukan agregat dan darah di fibrin atas deposit yang kaya faktor jaringan setelah peifusi endotel nefrotik sel matriks. mengontr

adalah # P (LI) <0,05, nefrotik ## P mata pelajaran; <0,01 (I) dibandingkan dengan subyek kontrol. Meskipun peningkatan trombosit danagregasi agrega

Vitro, adalah trombosit menurun adhesi pada subyek nefrotik sementara deposit fibrin secara nyata dari [20]). ditingkatkan (disesuaikan, dengan izin, p
fibrinogen-fibrin yang lebih efektif tampaknya merupakan penjelasan untuk deposit fibrin besar-besaran. Penyebab yang jelas adalah
ketersediaan substrat. Kami menemukan korelasi yang kuat antara deposisi fibrin dan hiperflibribogenogenemia, yang dengan demikian me

risiko penting untuk pembentukan trombus, Dalam perjanjian, penambahan fibrinogen untuk mengontrol perfusi juga men

peningkatan deposit fibrin [20]. Peningkatan deposisi fibrin dalam studi perfusi ini dikaitkan dengan peningkatan ad
langsung ke subendothelium (Gbr. 3), menggambarkan lebih pembekuan tergantung hemostasis padanefrotik. pasien peningkatan de

mungkin tidak hanya disebabkan oleh lebih tinggi


290 Rabelink et sebuah !: Trombosis dan hemostasis

mungkin disebabkan oleh peningkatan kadar faktor pembekuan


tingkat fibrinogen, tetapi juga dibentuk dengan adanya
pembentukan trombin meningkat dan selamatrombin V dan VIII, yang sering ditemukan pada sindrom nefrotik [15, 40].
kurang
Penghambatankurang efektif kaskade koagulasi yangjuga akan
penghambatanefektif.Peningkatan pembentukan trombin
merangsang pembentukan trombin dan merupakan penyebab
meningkatnya risiko tromboemboli. Studi tentang kadar plasmatelah dapat telah dapat disebabkan ditunjukkan oleh penurunan
antikoagulan yang terjadi secara alami menghasilkan hasil yang
berkorelasi dengan tingkat yang besarnya plasminogen dari
bertentangan dalam nefrosis. Meskipun peningkatan kadar protein
[48], yang proteinuria [58]. Peningkatan kadar a2-antiplasmin
plasma C, yang menonaktifkan faktor V dan VIII, dan co-faktor
pada beberapa pasien selanjutnya akan berkontribusi pada
S dilaporkan dalam sebagian besar penelitian,bebas (aktif)
keadaan hipofibrinolitik dengan menghambat plasmin dan
proteindapat dikurangi S [41-44]. Akhirnya, penghambatankurang efektif
trombin yangoleh defisiensi antitrombin III akan menghasilkan mengganggu pengikatannya dengan fibrin [59]. Baru-baru ini,
peningkatan aktivitas koagulan dan pembentukan fibrin berikutnya.
hipoalbuminemia sendiri juga telah diidentifikasi sebagai faktor
Beberapa penelitian telah melaporkan penurunan kadar antitrombin
yang mungkin menyebabkan hipofibrinolisis. Albumin tampaknya
III padanefrotik pasien [45]. Namun, [45-47], normal tertentu atau merupakan kofaktor untuk pengikatan plasminogen menjadi

meningkat dalamkehadiran tingkat antitrombin kotor proteinuria fibrin dan interaksi selanjutnya dengan aktivator plasminogen
jaringan [60]. Pasien dengan sindrom nefrotik mengalami peningkatan
III juga telah ditemukan [15, 48, 49] dan a2-macroglobulin, sebagai
kadar lipoprotein (a) dan [Lp (a) j [61-63], yang memiliki kemiripan
inhibitor alternatif trombin, sering meningkat pada nephrosis [48].
struktural yang dekat dengan plasminogen [64]. Memang, penelitian
Namun demikian, meskipun data tentang peningkatan pembentukan
trombin dan aktivitas trombin kadang-kadang bertentangan dalam in vitro telah menunjukkan bahwa Lp (a) dapat bersaing dengan
nefrosis, sangat mungkin bahwa mekanisme ini memang terjadi
plasminogen untuk pengikatannya dengan fibrinogen atau fibrin
pada subset pasien nefrotik. Ini tentunya akan mempercepatfibrinogen
dan dapat menghambat peningkatanbergantung pada fibrin
pembentukan fibrin yang diinduksidan berkontribusi terhadap
plasminogen yang [65, 66].mungkin aktivasi yang Kontribusi oleh
risiko trombotik pasien ini. plasminogen jaringan Lp (a) terhadap aktivator trombotik (t-PA)
Deposisi fibrin in vivo pada subjek nefrotik juga disarankan oleh
peningkatan level fibrinopeptide A yang bersirkulasi danmolekul tinggi risiko pada subjek nefrotik belum ditentukan.
kompleks fibrin dengan berat[38, 50, 51]. Jaringan fibrin Tabel 1. Kelainan trombotik pada sindrom nefrotik

mempromosikan masuknya sel darah merah dan elemen seluler


(1) Peningkatan hiperagregregulasi trombosit in vitro (2)normal di

agregasi Trombosit bawah adhesi aliran dan kondisi hanya trombosit


lainnya, dan dengan demikian pembentukan trombus campuran [2].
Selain itu, endapan fibrin juga hadir dalam lesi aterosklerotik, dan yang sedikit meningkat (3) Hiperfibrinogenemia (4) Peningkatan kadar
diusulkan untuk berkontribusi pada aterosklerosis dengan menyebabkan
fibrinogen-fibrin fibrinogen transisi, sekunder terhadap plasma tinggi
disorganisasi sel endotel , dengan merangsang proliferasi sel otot polos
pembuluh darah, dan dengan memberikan wajah adsorptif untuk akumulasi (5) Kadang-kadang menurun antitrombin III (6)
LDL [52, 53] . Pada pasien nefrotik peningkatan fibrinogen dalam Penurunanfibrinolisis
darah vena renal berhubungan dengan pengendapan fibrin
intraglomerular, dan dapat berkontribusi pada perkembangan cedera
glomerulus [54]. Akhirnya, hiperfibrinogen meningkatkan viskositas terapiuntuk sindrom nefrotik Dalam keadaan
darah [55] dan agregasi sel darah merah [56, 571 pada nefrosis.
klinis, masalah lebih rumit oleh fakta bahwa agregasi trombosit
Perubahan hemorologis ini menurunkanorgan aliran darahdan juga
maupun kadar antitrombin III, faktor pembekuan atau bahkan
fibrinogen tidak memiliki nilai prediksi yang jelas dalam
berkontribusi pada pembentukan trombus campuran. Risiko trombotik
mendefinisikan pasien yang berisiko tromboemboli 118] dan karena itu
nefrosis semakin meningkat dengan menurunnya aktivitas
memenuhi syarat untuk pengobatan. Konsekuensi dari
fibrinolitik. Sebuah penurunan fibrinolisis di nefrotik mana pasien
trombotik mungkin heparin belum dikonfirmasi dalam studi klinis. (2)
pengamatan in vitro (Tabel 1), bagaimanapun, adalah bahwa dalam
Mengurangi pembentukan trombin. Turunan kumarin mengganggu
kebanyakan kasus terapi harus diarahkan pada koagulasi, seperti
pembentukan trombin teraktivasi faktor VII. Karenaprotein
dengan meningkatkantrombin penghambatan, mengurangi
pengikatanobat-obatan ini> 99%, turunan kumarin
pembentukan trombin dan mengurangi fibrinogen , atau dengan
memiliki farmakokinetik yang berbeda dengan adanya
meningkatkan fibrinolisis, daripada diarahkan pada
hipoalbuminemia. Turunan kumarin mungkin merupakan pilihan
penghambatan agregasi platelet. (1) Peningkatan penghambatan
perawatan terbaik untuk mencegah penerapan atau untuk
trombin. Heparin memberikan efek antikoagulannya dengan
mengobati ginjal tromboemboli trombosis vena. komplikasi
membentuk kompleks dengan antitrombin III dan
meningkatkan
Tidak ada [16]. keuntungan ini juga thrombectomy
laju di mana antitrombin III menonaktifkan trombin.
administrasi atau fibrinolitik kumarin[16, terapi 17]. di Hal
Biasanya diperlukan dosis yang lebih tinggi untukheparin.
ini tidak mengalami komplikasi jelas berapa lama lebih
mencapai Ini mungkin memadai tidak hanya antikoagulan yang
antikoagulan harus dilanjutkan. Untuk tujuan praktis
disebabkan oleh penurunan padanefrotik antitrombin pasien III
tampaknya bijaksana untuk antikoagulan pada pasien nefrotik setelah
[67, level, 68]. tetapi juga berhubungan dengan perubahan muatan
kejadian tromboemboli selama proteinuria bertahan [131.
permukaan heparin pada nefrotik sindrom pasien juga [68].
Seperti disebutkan sebelumnya, kejadiankomplikasi
pernah mempertanyakan kegunaan untuk heparin alasanlain:
tromboemboli tionstertinggi di glomerulopathy membran [16, 181,
di nefrotik padanefrotik pasien peningkatan kadar c2-macroglobulin
di mana mereka risiko yang terkait antikoagulasi dengan tinggi
mungkin bertindak sebagai inhibitor trombin [47]. Heparin
terhadap kematian mereka [69, tromboemboli 701. Setelah
menghambat pengikatan a2-makroglobulin kadar antitrombin ke
menganalisis dalam sindrom nefrotik, Bellow dan Atkins
trombin, III secara teoritis yang dengan adanya dapat menganjurkanprofilaksis antikoagulasi Penelitian prospektif pada

mengakibatkan penurunan bersih trombogenik yang dapat pasien pada parameter dengan membran trombin nefropati
menyebabkan efek antikoagulasi cepat [47]. Namun demikian, generasi
pada [71]. - bersamasama dengan parameter transisi

heparin pasien adalah dengan hanya nyata, obat fibrinogen-fibrin yang sebenarnya

tromboembolikomplikasi dan harus ditekankan bahwa efek


Rabelink et al: Trombosis dan hemostasis 291

mungkin memungkinkan kita untuk mendefinisikan pasien dengan


dalamhiperlipidemia mata pelajaran[72], tapi apakah ini juga terjadi
pada subyek nefrotik masih harus didirikan. Hyperfibrinogemia
risiko tromboemboli yang lebih baik. menurunkan (3) Obat
berkorelasi langsung dengan dengan proteinuria converting enzyme
yangadalah fibrinogen yang tersedia menuruntingkat. untuk klinis
[73], yang inhibitor menunjukkan atau NSAID antiproteinuric
Saat ini digunakan. tidak ada Fibrat fibrinogen tertentu telah terbukti
mungkin memiliki terapi efekbene- ficialpada tingkat fibrinogen
menurunkan fibrinogen sebesar 20 sampai 40% tinggi dalam sindrom nefrotik dan dapat menurunkan transisi
fibrinogen-fibrin. Sekali lagi, data klinis tentang kemungkinan ini
kurang. (4) Meningkatkan fibrinolisis. Seperti dibahas di atas, albuminutamaperdarahan kecenderungankarena menurunkan

bertindak sebagai kofaktor untuk pengikatan plasminogen ketersediaan trombosit di dekat dinding pembuluh darah yang

dengan fibrin [601, yang menyiratkan bahwa pengobatan terluka [81]. Begitu anemia dikoreksi oleh darah perdarahan
transfusi gejala [82, menurunkan 83] atau dan dengan erythropoietin
antiproteinurik juga dapat meningkatkan fibrinolisis . Menariknya,

baru-baru ini menunjukkan bahwa peningkatan kadar Lp (a) pendarahan


pada waktu pengobatan mempersingkat. Bagaimana- [84],
pasien nefrotik dapat dikurangi dengan pemberian konversi inhibitor
enzim [74, 75].
pernah, anemia bukan satu-satunya alasan, karena koreksi
hematokrit dalam kebanyakan kasus mengoreksi hanya sebagian waktu
Gagal ginjal kronis perdarahan [83]. Fakta bahwa adhesi trombosit dalam darah normal

Pasien dengan gagal ginjal kronis dapat datang denganartifisial hematokrit yang direduksi secaramasih secara
denganperdarahan kecenderunganserta dengan komplikasi
signifikan melebihi bahwa dalam darah uremik pada hematokrit yang
trombotik.perdarahan Diatesispada pasien dengan gagal ginjal sudah
sesuai [81] jelas menunjukkan adanyatambahan defek hemostatikpada
dikenali pada abad ke-18 [76]. Manifestasi klinis
perdarahansering ringan dan termasuk gejala seperti ecchynio-uremia.
ses, Adhesi trombosit yang sebenarnya ke dinding
komplikasi purpura, epistaksis seperti dan hemopericard
pembuluh darah yang terluka ditentukan oleh protein perekat
dalam plasma atau terikat pada dinding pembuluh darah (seperti vWF),
pendarahangingiva. atau parah pendarahanotak perdarahan terjadi
reseptor trombosit, dan fungsi trombosit itu sendiri (Gbr. 1).
hanya sebelum dialisis tersedia sebagaistandar pengobatan.
Pengikatan vWF ke platelet glikoprotein lb serta reseptor
Perdarahan yang berlebihan setelah trauma dan kehilangan darah
glikoprotein lib-Illa sangat penting untuk kepatuhan normal [8].
selamalainnya, operasi tangan, bagaimanapun, pasien uremik masih
Ikatan vWF ke glikoprotein lb masih utuh pada uremia [85-87],
juga umum telah [Ulasan peningkatan di 76, kejadian 77]. Pada
komplikasi trombotik seperti serangan jantung iskemik, strokedan
danvWF tampaknyasecara fungsional dan struktural
normal[87-90]. Tingkat vWF biasanya meningkat pada uremia [87-90],
trombosis dari arteriovenous fistula [78]. Gejala perdarahan pada
dan ini tentu saja tidak mendukung cacat adhesi. Namun, ada
pasien uremik berkorelasi paling baik dengan waktu
indikasi untuk cacat fungsional dalam interaksi vWF dengan
perdarahan kulit yang berkepanjangan dan menunjukkan defek
glikoprotein lIb-Illa, yang dapat berkontribusi pada cacat adhesi
padaprimer hemostasis(tergantung platelet) [79], yang telah lama
pada tingkat geser yang lebih tinggi [85].ini Interaksijuga
dikenal sebagai trombositopati uremik. Seperti disebutkan
penting untuk agregasi platelet padayang trombositpatuh,yang
sebelumnya, langkah pertama dalam hemostasis adalah adhesi
merupakan langkah berikutnya dalam proses hemostatik. Sebagian
trombosit ke jaringan subendotelial yang terpapar. Jumlah trombosit,
besar studi agregasi trombosit pada uremia telah dilakukan
jumlah dan kelainan bentuk sel darah merah dan aliran
dengan cara in vitro aggregometery. Namun, normal, menurun, serta
menentukan transportasi trombosit ke dinding pembuluh
peningkatan respons agregasi terhadap ADP, kolagen dan
darah. Jumlah trombosit pada gagal ginjal umumnya normal epinefrin telah dilaporkan [91-97]. Beberapa kelainan telah diduga
bertanggung jawab atastrombosit intrinsik defek, termasuk penurunan
padaginjal gagal[80], tetapi anemia merupakan penyumbang kadar trombosit serotonin dan adenodine difosfat, kadar cAMP yang
perfusi dalam dengan uremik trombosit plasma dari [101], kontrol
meningkat, dan kapasitas yang berkurang untuk melepaskan

tromboksan A2 dan meningkatkan Ca intraseluler [91, dan pinjaman subjek lebih lanjut mendukung gagasan bahwa
98— 100]. Namun, yang besar
variabilitas dalam hasil faktor plasma dalam uremia menghambat interaksi dinding
variasi lebih metode yang
menunjukkan yang jauh studi pembuluh darah dan trombosit-platelet.lain Indikasiuntuk
digunakan
diperlukan. Ini juga penting karena studi in vitro ini sulit peran faktor plasma dalamperdarahan uremik
untuk diekstrapolasi ke situasi in vivo di manageserkecenderunganberasal dari studi perfusi dengan darah dari
pasien uremik yang diobati dengan erythropoietin. Platelet adhesi dan
gayamemainkan peran yang dominan. Baru-baru ini, adhesi dan
agregasi dalam darah uremik telah dipelajari dalam kondisi aliran yang
agregasi ment, bahkan dalam saat ini pasien perfusates membaik
sama, seperti yang dijelaskan pada bagian sebelumnya untuk sindrom
telah setelah telah erythropoietin standar memperlakukan untuk
nefrotik [81, 87]. Perfusi darah dari subjek uremik pada segmen arteri
de-endotelial pada aliran terstandarisasi dan pada hematokrit yang
hematokrit [102]. Efek ini dikaitkan dengan netralisasi racun uremik
dinormalisasi menghasilkansama adhesi oleh sel-sel darah merah, atau lebih sedikit produksi racun oleh jaringan
platelet yangseperti
oksigen yang lebih baik. Peningkatan kadar parathormon juga telah
perfusi dengan darah kontrol [87].-ini Pasienpasienmemiliki
peningkatan kadar vWF, dan ketika vWF tambahan ditambahkan untuk diusulkan sebagai faktor yang mungkin dalamperdarahan
mengontrol darah ke tingkat yang sama seperti pada pasien uremik,
uremik kecenderungan, karena parathormon menghambat agregasi
cacat adhesi yang jelas menjadi jelas dalam darah dariuremik
trombosit secara in vitro [103]. Akhirnya, perhatian telah diambil
pasienpasien ini [87]. Oleh karena itu, mengatasinya muncul
untuk perandinding pembuluh endotheliumitu sendiri dalam
platelet yang adhesi meningkat cacat. Kadar vWF Trombosit
kecenderungan perdarahan uremik oleh studi Remuzzi dan rekan
dalam adhesi lebih tinggi, tetapi tidak normal, ketika trombosit normal
dibentuk kembali dalam plasma dari pasien uremik [81]. Ini
[104, 105]. Mereka menunjukkan peningkatan produksi
menunjukkan bahwa, selain cacat platelet intrinsik, faktor
prostasiklin oleh jaringan pembuluh darahuremik pasien.
plasma berkontribusi terhadap cacat adhesi. Kami juga
Metabolit jalur asam arakidonat ini merupakan inhibitor ampuh
menemukan pengurangan pembentukan agregat selama agregasi platelet in vitro. Baru-baru ini,ini pengamatantelah
mendapatkan dorongan dari penemuan bahwa produk sekresi
perfusi darah uremik di atas matriks kaya faktor jaringan [101]. endotelium lain, oksida nitrat, juga mampu.

Cacat agregasi ini juga yang hadir adalah selama dilarutkan


292 Rabelink et a !: Trombosis dan hemostasis
Hyperfibrinogenemia Peningkatan pembentukan
Tabel 2. Faktor-faktor yang berkontribusi terhadap cacat hemostatik pada trombin Kadang-kadang menurun antitrombin III.
uremia
(5) Aktivasi koagulasi selama hemodialisis
(1) Penurunan trombosit transportasi ke dinding pembuluh darah, sekunder
akibat anemia (2) (3) Cacat platelet intrinsik pengikat cacat dari vWF ke

glikoprotein Ilbilla (4) (5) Uremik Peningkatan toksin produksi (PTH, hambatan adhesi trombosit dalam kondisi aliran [33]. Itu nitrat lagi
tengah NO dan molekul) prostasiklin oleh dinding pembuluh darah oksida Remuzzi pembentukan et al dalam yang tikus
Tabel 3. Faktorfaktor -yang berkontribusi pada keadaan uremia pra-trombotik
menunjukkan. modeluremia bahwa penghambatan
(1) Peningkatan kadar vWF (2) (3)3) ((4)
sepenuhnya dari dinormalisasi kecenderungan perdarahan bleeding
pada However, tendency DDAVP in all does uremic not
tikus ini [106] Peningkatan level intraplatelet cGMP, pembawa kedua patients effectiveness [114, due 115]. to depletion Moreover, of
nitric oxide, pada pasien uremik memberikan dukungan lebih lanjut
untuk peran nitric oxide dalam defek adhesi trombosit multifaktorialrepeated
dari vWF stores doses [107]. of DDAVP Cryoprecipi- lose
uremia [107, 108]. tates, which are rich in vWF and fibrinogen, have also been proven to be
Paradoxically, the platelet adhesion defect in uremia is
effective in shortening the bleeding time in uremia [116— 118].
accom- panied levels of by fibrinogen a pre-thrombotic while at
However, the possible transmission of HIV and hepatitis viruses
the state. same Uremic time thrombin subjects have formation
is a major concern. (3) Removal of the plasma factor that inhibits
higher is increased [109, 110]. In addition, antithrombin III
platelet-vessel wall interaction. Before hemodialysis became
may be de- creased in some patients [110]. Subsequently increased
plications were an almost invariable aspect
in vivo fibrinogen-fibrin transformation is reflected by increased available, bleeding com-
fibrin- opeptide A formation in these patients. Activation of of uremia. Removal of a plasma "toxin" contributes to a large
coagulation is even more prominent in uremic patients who are
treated with hemodialysis [109]. Uremic patients also have increased
extent to the current reduction of these complications in renal
plasma levels of Lp(a) [111], which may perhaps impair the fibrinolytic
failure. Hemodialysis and of in peritoneal vitro platelet dialysis
system Lp(a) in [65, hemodialysis 66]. Interestingly, patients
function are also [91, accompanied 96, 119]. There by are an no
Goldwasser to be predictive et a! for recently occlusion found of
improvement differences
vascular access [112]. The defects that may contribute to the
between efficient hemodialysis and peritoneal dialysis in inlprov- ing

bleeding tendency in uremia have been summarized in Table 2. the renal bleeding tendency [96]. As discussed before, increas- ing
Most of the therapeutic options in the bleeding tendency in uremia
are summarized as follows. (1) Stimulation of platelet transport to the and/or the hematocrit production may of also uremic have
vessel wall. Red blood cells are an important determinant of toxins a beneficial that play effect a on role clearance in the
platelet transport to the vessel wall. Reduction of bleeding time hemostatic defect. could (4 Improvement be achieved of by the
can therefore be achieved by increasing the hematocrit over 30% platelet intrinsic transfusions. platelet defect. However, Theoretically,

by blood transfusion or erythropoietin treatment [82—84]. (2) reconstitu- this tion experiments showed at most a partial

Stimulation of the adhesion of platelets to the subendothelium. As normalization of the adhesion defect [81], while others could not find
any improvement in platelet-vessel wall interaction [93]. There are no
discussed before, the vWF-mediated platelet adhesion to
data available on the clinical usefulness of platelet transfusions in
subendothelium is probably intact in uremia. In agreement with
uremia. for (5) clinical Removal use of yet, NO-.synthase inhibitors
these experimental observations, the administration of desmo- products.
of NO-synthase Although may not prove available to be
pressin acetate (DDAVP), which causes an increased release ofuseful in alleviating the bleeding tendency of uremia in the near
future. It should be noted, however, that their clinical applicability may
vWF from storage sites, has a beneficial effect on the bleeding
be limited by side effects such as hypertension. estrogens (6)
tendency. DDAVP, given as an intravenous infusion of 0.3 tg/kg, can
Conjugated has been estrogens. reported Finally, to give
temporarily correct the prolonged bleeding time without
administration a substantial of reduction conjugated of bleeding
appreciable increase vWF side-effects and improve [88, 113].
mechanism time by for which a prolonged conjugated (up to venous undergoing thrombosis renal transplantation occurs with

estrogens 14 days) alter period hcmostasis [120]. The in uremic


higher than frequency in patients among of the vein same

patients is unkown. The effecti veness of this therapy is offsetthrombosis


by age group undergoing is found in other 0.5 to major

the hormonal side effects, particular in males. It should be realized


4% operations of the patients [121]. with Renal a transplant
that the uremic platelet adhesion defect may also have a [122, 123]. It usually occurs in the first month post-
protective effect on the thrombotic tendency in ment these transplantation,
of and is thought to be secondary to surgical com-

plications. At later stages, when graft function has stabilized, its


patients the platelet (Table defect, 3). It is for therefore example
development may be associated with the use of immunosuppres- sive
therapy, lower extremity venous thrombosis, or rejection. In severe
possible by more that effective improve- hemodialysis treatment
and the use of erythropoietin, may at the same time lead to more acute vascular rejection thrombosis is widespread and gives rise to a
thromboembolic complications. Compre- hensive studies on this matter
large number of small infarcts in the cortex [124]. The
are lacking. However, these obser- vations argue in favor of thrombosis may involve the main vessels, with eventual develop- ment
of total graft necrosis.
correcting the bleeding tendency of uremia only when a normal It has been suggested that cyclosporin may increase the throm-
hemostasis is required (such as during surgery).
botic risk in renal transplant recipients. Vanrenterghem et al [125] in a

Renal transplantation patients Deep retrospective study found an increased incidence of early
venous thromboembolism in cadaveric kidney recipients treated
Rabelink et a!: Thrombosis and hemostasis 293

platelet-vessel wall interaction. However, the relevance of these


with cyclosporin. The most frequent thromboembolic complica- tion
findings under flow conditions has not yet been estab- lished. The
was pulmonasy embolism. An increased incidence of renal importance vein of studies under flow conditions is under- scored by the
as well thrombosis [122]. In addition, in cyclosporin cyclosporin treated
discrepancy between the in vitro platelet function test and platelet-
toxicity patients has has been been associated reported with increased
vessel wall interaction during flow in patients with a nephrotic
glomerular capillary thrombus formation [126]. Changes syndrome, that and by a recent prospective trial which showed reduced—
would promote thrombus formation, such as in- creased factor
instead of increased—incidence of thromboem- bolic tients
VIII and fibrinogen, as well as factors that protect against thrombosis
Therefore, complications compared at present to patients in it
(increased ATIII and protein C levels) have been reported in patients
treated with cyclosporin [125, 127]. Cyclosporin enhances in vitro
cyclosporin-treated is not treated possible with to advise
platelet aggregation and subsequent thromboxane A2 release
azathioprine renal transplant on the [1311. routine pa-
[128]. Cyclosporin may also increase platelet vessel wall
prophylactic use of antiplatelet agents in cyclosporin-treated
allograft Prophylactic recipients. use of OKT3 has also been
aggregation [129]. Finally, by reduced the recent prostacyclin

discovery of production cyclosporin by as the a scavengerassociated


of with throm- bosis and thrombotic microangiopathy in
the graft [132]. Re- cently, it was shown that administration of
nitric oxide (NO) [130], which is an inhibitor of platelet
adhesion, lends further support for a role of cyclosporin in enhanced
OKT3 in transplant recipients resulted in thrombin activation and
been implicated as a thrombotic risk factor in renal transplant patients
increased levels of vWF [133]. In vitro studies demonstrated
formation. by However, inducing the increased relevance platelet
that the thrombin activation was mediated by the cytokine TNF-a
of the adhesion in vitro platelet and aggregate dysfunc- tion
[133]. In patients with established thromboembolic observed during cyclosporin treatment for the in vivo situa- tion still

complications coumarins are the treatment of choice, with the has to be established.TON J. RABELINK, Ji' JAN ZwAGINGA, HEIN A.
The Netherlands
KOOMANS, and JAN J. SIXfvi Utrecht,
caveat of hem- orrhage from operative sites, In view of the absence of
collateral circulation and the association with allograft rupture, acute Acknowledgments The studies from our
renal allograft intervention. vein In thrombosis renal vein
institute presented in this review were supported by AJ the Rabelink Dutch

thrombosis always requires secondary immediate to lower surgical


Kidney is a fellow Foundation of the (grants Royal C84.477, Dutch

extrem- ity, venous thrombosis local thrombolytic therapy may be of


C88.725 Academy and of C91.1092). Sciences (KNAW).
use [134].

Conclusion Recognition of the dynamic interaction between flowingReprint requests to AJ Rabelink, MD, Dept. of Nephrology and Hyper- tension
blood and vessel wall as a main determinant of thrombus formation(F03.226), University Hospital Utrecht, PO Box 85500, 3508 GA Utrecht,
over the last decade has expanded our insight into the abnormalities of
hemostasis and coagulation. Despite marked abnormalities in in The Netherlands.

vitro platelet function, the pre-thrombotic state of patients with References

nephrotic brinogenemia-induced syndrome appears fibrin


1. SAKARIASSEN sub-endothelium KS, of human BoLHuIs
deposition to be determined rather than more by by increased
arteries PA, SIXMA in pulsatile JJ: Platelet and steady adherence flow.
hyperfi- platelet-vessel wall interaction. Future research andto Thromb Res 19:547—559, 1980 2. BAUMGARTNER fibrin deposition,

therapy should be extended towards this abnormality and should and HR: formation The role of of blood mural flow thrombi. in platelet
attempt to Microvasc adhesion, Res 3. TugiTro 5:167—179, influencing VT, 1973
delineate the fibrinogen-fibrin transition as
platelet WEISS intercation HJ, BAUMGARTNER with vessel HR:
predictor for thromboembolic lished the presence risk. of
wall Rheological surfaces. J factors Rheol 23:735—749, 1979 4. AARTS
Perfusion a plasma studies factor have (toxin) also further
PAMM, Bouiuis PA, SAKARIASSEN KS, HEETHAAR RM, SIXMA
that inhibits estab- platelet-vessel wall interaction in chronic JJ: Red blood cell size is important for adherence of blood platelets to
renal failure. Further- more, the vessel wall itself may contribute to artery subendothelium. Blood 62:214—217, 1983 5. AARTS PAMM,
the hemostatic defect by enhanced production of endothelium-derived HEETHAAR RM, SIXMA JJ: Red blood cell deform- ability influences
relaxing factors, such as NO and prostacyclin. This defect can be platelet-vessel wall interaction in flowing blood. Blood 64:1228—1233,

counteracted by compensatory stimulation of vWF and by 1984 6. SIxMA JJ, WESTER J: The hemostatic plug. Semin Haematol

14:265—
promotion of platelet
299, 1977 7. NIIYA K, HODSON E, BADER R, BYERS-WARD V, KozIoL
transport to the vessel wall by red blood cells. At the same time a pre-
JA, PLOW EF, RUGGERI ZM: Increased surface expression of the

membrane glycoprotein lationship to lIb/Illa the binding complex of


thrombotic consequences of state amelioration is present
fibrinogen induced by and platelet platelet aggregation. aggregation. Re-
of in most the platelet uremic defect patients. for The the
Blood 70:475—483, 1987 8. STEL JJ: The HV, von SAKAIUASSEN
thrombotic risk in uremic patients are not yet known. Cyclosporin has
Willebrand factor KS, Pa in GROOT the vessel Pj-G, wall v MOURIK 12. coagulation. LLACH F: N Hypercoagulability, Engi J Med

mediates JA, platelet SIXMA adherence. Blood 65:823—831, 1985 9. COLLER


326:800—806, renal vein 1992 thrombosis and other thrombotic

BS, PEERSCHKE El, SCUDDER LE, SuLLIvAN CA: Studies with a murine complications of nephrotic syndrome. Kidney mt 28:429— 439, 1985 13.

monoclonal antibody that abolishes ristocetin-induced binding of von CAMERON JS: Coagulation and thromboembolic complications in the
nephrotic syndrome. Adv Nephrol 75—113, 1984 14. ANDRASSY K, RITZ E,
Willebrand factor to platelets. Blood 61:99—110, 1983 10. RUGGERI ZM,
BONNER J: Hypercoagulability in the nephrotic
DE MARCO L, GATFI L, BADER R, MONTGOMERY RR: Platelets have more
syndrome. KIm Wochenschr 58:1029—1036, 1980 15. KANFER A,
than one binding site for von Willebrand factor. 11. J FURIE Cliii Invest
KLEINKNECHT D, BROYER M, Josso F: Coagulation studies in 45 cases of
B, FURIE 72:1—12, BC: 1983 Molecular and cellular biology of blood
nephrotic syndrome without uremia. Thromb
Diathes Haemorr 24:562—571, 1970
294 Rabelink et al: Thrombosis and hemostasis
16. LLACH F, PAPPER S, MASSRY SG: The clinical spectrum of renal vein

thrombosis: Acute and chronic. Am J Med 69:819—827, 1979 17. WAGONER RD, STANSON AW, HOLLEY K, WINTER CS: Renal vein thrombosis and the neph

Incidence and significance.


Kidney mt 23:368—374, 1983 18. ROBERT A, OLMER M, SAMPOL J, GUGLIOTrA J, CASANOVA P: Clinical correlation between hypercoagulability and t
phenomena. Kidney mt 31:830—835, 1987 19. CAMERON JS, OGG CS, WASS V: The complications of the nephrotic syndrome, in The Nephrotic Syndro

CAMERON JS, GLASSOCK RJ, New York, Dekker, 1985 20, ZWAGINGA formation and JJ, platelet Koors HA, vessel SIXMA wall JJ, interact

in AJ: the Thrombus nephrotic syndrome under flow conditions. JC/in Invest 931:204—211, 1994 21. REMuzzi DONATI G, MB, MECCA SlyER G
Platelet hyperaggregability D, Livio M, Da GAETANO and the ne- U, 22. YOSHIDA phrotic syndrome. N, AOKI Thromb N: Res Release 16:345—354,
1979 acid from human platelets. A key role for the potentiation of platelet aggregability in normal subjects as well as in those with nephrotic syndrom

977, 1978 23. BENNET A, CAMERON JS: Platelet hyperaggregability in the nephrotic syndrome which is not dependent on arachidonic acid metabolism o

on albumin concentration. C/in Nephrol 27:182—188, 1987 24. MACHLEIDT C, METrANG T, STARZ E, WEBER 3, RISLER T, KUHL- MANN U: Multifactorial ge

platelet aggregability in patients with nephrotic syndrome. Kidney mt 36:1119—1124, 1989 25. JACKSON CA, CREAVES M, PATFERSON AD, BROWN CB, PR
Relationship albumin concentration between platelet in nephrotic aggregation, syndrome. thromboxane Br J Haematol synthe- 52:69—75, 1982 26. SCHIEPP
BENIGN! A, MASSAZZA M, MECCA G, REMUZZI G, Livio M, DE GAETANO G, RosSi EC: The metabolism of arachidonic acid by platelets in nephrotic syndr

25:671—676, 1984 27. RABELINK AJ, HENE RJ, ERKELENS DW, JOLES JA, KOOMANS HA: Effects of simvastatin and cholestyramine on lipoprotein profile

hyperlipidaemia A, COLMAN of nephrotic RW, syndrome. LEKS RS: Lancet Platelet ii:1335—1338, function in hyperli- 1988 poproteinemia. N Engi J Med 29

P.ABELINK emia in nephrotic AJ, ZWAGINGA syndrome 33, is SixMA a thrombogenic JA, KooMArs factor. HA: Hyperlipid- (abstract) JASN 3:689, 1
KAMrrsu.n H, OKAJIMA C, FUJIMURA Y: Enhanced risto- cetin-induced von Willebrand factor binding to platelet glycoprotein lb in patients with steroid-

syndrome. Haemo- stasis 20:219—228, 1990 31. JOLES JA, WILLEKES-KOOLSCHIJN N, SCHEENK LM, KOOMANS HA,

RABELINK and LCAT activity TJ, VAN in nephrotic T0L A: Lipoprotein and analbuminemic phospholipid rats. composition Kidney mt 46:97—104, 1994 32. K

KERNS SA, MORRISETF 3D, ROBERTS R, HENRY PD: Impairment lecithin in modified of endothelium-dependent low-density lipoproteins. arterial Nature re

162, by lyso- 1990 33. D GEAAP JC, BANGA JD, MONCADA S, PALMER RMJ, DE GROOT PG, SIXAM JJ: Nitric oxide functions as an inhibitor of platele

flow conditions. Circulation 85:2284—2290, 1992 34. KUHLMANN U, STEURER J, RHYNER K, VON FELTEN A, SIEGENTHA- LER W: Platelet aggregation an

thromboglobulin levels in nephrotic patients with and without thrombosis. C/in Nephrol 15:
229—235, 1981 35. ADLERT AJ, LUNDIN AP, FEINROTH MV, FRIEDMANN EA, BERLYNE GM: Beta-thromboglobulin levels in the nephrotic syndrome. Am J
Med 69:55 1—554, 1980 36. CANAVESE C, STRATTA P, SALOME M, PRIASCA GC, MUSCOLO G, VERCELLONE A: Platelet activation in nephrotic syndrom

17:268—269, 1982 37. ANDRASSY K, DEPPERMANN D, RITZ F, KODERISCH 3, SEELIG H: Differential effects of renal failure on beta-thromboglobulin and high

factor 4 concentrations. Thromb Res 18:469—475, 1980 38. SAGRTPANTI A, CUI'ISTI A, FERDEGHINI M, PINORI E, BARSOTrI G:
Molecular markers of hemostasis activation in nephrotic syndrome. Nephron 51:25—28, 1989 39. ZWAGINGA JJ, SIXMA JJ, DE GR00T PHO: Activation o

induces platelet thrombus formation on their matrix. Arterio-


sclerosis 10:49—61, 1990 40. KENDALL AG, LOHMANN RE, DOSSETOR JB: Nephrotic syndrome: A

hypercoagulable state. Arch mt Med 127:1021—1027, 1971 41. COSIO FG, HARKER C, BATFARD MA, BRANDT JF, GRIFFIN JH: Plasma concentrations of th

anticoagulants protein C and S in patients with proteinuria. fLab C/in Med 106:218—222, 1985 42. VIGANO-D'ANGELO S, D'ANGELO A, KAUFMAN CE, S
ESMON CT, COMP PC: Protein S deficiency occurs in the nephrotic

syndrome. Ann mt Med 107:42—47, 1987 43. GOUAULT-HEILMANN M, GADELHA-PARENTE T, LEVENT M, INTRA- TOR L, ROSTOKER U, LAGRUE U: Tota

S in
nephrotic syndrome. Thromb Res 49:37—42, 1988 44, PABINGER-FASCHING I, LECHNER K, NIESSNER H, SCHMIDT P, BAL- ZAK E, MANNHALTER C: High le

in nephrotic

syndrome. Thromb Haemost 53:5—7, 1985 45. KAUFFMAN RH, VELTKAMP 33, VAN TILBURG NH, VAN ES LA: Acquired antithrombin III deficiency

in the ne-
phrotic syndrome. Am J Med 65:607—613, 1978 46. VAZIRI ND, PAULE F, TOOHEY 3, HUNG E, ALIKHANI S, DRAWISH R, PANL M: Acquired deficiency and

of antithrombin
Ill in nephrotic syndrome. Arch mnt Med 144:1802—1803, 1984 47. BONEU B, Bolssou F, ABBAL M, SIC P, CARANOBE C, BARTHE P: Comparison of progre

III activity and concentra- tion of three thrombin inhibitors in nephrotic syndrome. Thromb
Haemost 46:623—625, 1981 48. THOMPSON Med blood 43:399—407, coagulation C, FORBES 1974

and CD, fibrinolysis PRENTICE in CR, the nephrotic KENNEDY syndrome. AC: Changes Q in I 49. RYDZEWSKI A, MYSLIWIEC M, SoszKA 3: Concentration of
inhibitors in the nephrotic syndrome in adults. Nephron
42:200—203, 1986 50. ALKJAERSIG N, FLETCHER AP, NARAYANAN M, ROBSON AM: Course and resolution of the coagulopathy in nephrotic children. Kidney mt

31:772—780, 1987 51. TOMURA S, OoNo Y, KURIYAMA R, TAKEUCHI 3: Plasma concentra- tions of fibrinopeptide A and fibrinopeptide p15-42 in glomerulone
nephrotic syndrome. Arch Intern Med 145:1033—1035, 1985 52. THOMPSON WD, SMITH EB: Atherosclerosis and the coagulation
system. J Pathol 159:97—106, 1989 53. TANAKA K, SUEISHI K: The coagulation and fibrinolysis systems and

atherosclerosis. Lab Invest 69:5—18, 1993 54. TOMURA S, IDEURA T, IDA T, OSAKA Y, KURIYAMA R, ABE T, TAKEUCHI J: Renal vein fibrin degradatio

glomerulo- nephritis. C/in Nephrol 12:248—253, 1979 55. MCGINLEY E, LOWE GDO, BouLTON-Jol'ps M, FORBES CD, PREN- TICE CRM: Blood visc

haemostasis in the nephrotic syn-


drome. Thromb Haemost 48:27—32, 1982 56. OzANi.m P, FRANCIS RB, MEISELMAN HJ: Red blood cell aggregation 57. BOHLER in nephrotic T, LINDERKAMP

LEO mt 23:519—525, A, WINGEN 1983 AM, SCI-IARER K: Increased aggregation with normal surface charge and deformability of red blood cells in

nephrotic syndrome. C/in Nephro/ 38:119—124, 1992 58. EDWARD N, YOUNG DPG, MACLEOD M: Fibrinolytic activity in plasma and urine in chro
IC/in Pathol 17:365—368,
1964 59. Du XH, GLAS-GREENWALT P, KANT KS, ALLEN CM, HAYES S, POLLAK VE: Nephrotic syndrome with renal vein thrombosis: Patho- genetic importa

inhibitor, C/in Nephro/ 24:186—191, 1985 60. GANDRILLE 5, AIACH M: Albumin concentration influences fibrino-

lytic 1990 activity in plasma and purified systems. Fibrino/ysis 4:225—232, 61. KARADI I, ROMICS L, PALOS G, DOMAN J, KSZAS I, HESZ A, KOSTNER GM: Lp(a) lipo
concentration in serum of patients with heavy proteinuria of different origin. C/in Chem 35:2121—2123, 1989 62. ThOMAS M, FREESTONE A, VARGHESE Z, PERSA
Rabelink et at: Thrombosis and hemostasis 295

JF: Lipoprotein (a) in patients with proteinuria. Nephrol Dial Trans- plant 7:597—601, 1992 63. WANNER C, RADER D, BARTENS W, KRAMER J, BREW
SCHOLLMEYER P, WIELAND H: Elevated plasma lipoprotein (a) in patients with the nephrotic syndrome. Ann Intern Med 119:263—269, 1993 64. MCLEAN JW, T
KUANG WJ, EATON DL, CHEN EY, FLESS GM, SCANU AM, LAWN RM: cDNA sequence of human

lipoprotein 1989 (a) is homologous to plasminogen. Nature 339:303—305, 65. Rouy D, KOSCHINSKY ML, FLEURY V, CHAPMAN J, ANGLES-CANO E: Apolipoprotein (a

interaction with fibrin: A study with recombinant apolipoprotein (a) and isolated plasminogen frag- ments. Biochemistiy 31:6333—6339, 1992 66. LoscALzo J, W

FLESS GM, SCANU AM: Lipoprotein (a), fibrin binding and plasminogen activation. Arteriosclerosis 10:240—

245, 1990 67. FISCHER AM, GUILLOT M, GIROT R, LEON M, TRIADOU P, DAUT- ZENBERG MD, JACQUES F: Behaviour of exogenous heparin in

patients 46:379, 1981 with nephrotic syndrome. (abstract) Thromb Haemostas 68. VERMIJLEN TM: Decreased CG, sensitivity LEVIN M, LANHAM to he

HARDISTY in steroid-responsive RM, BARRATr 69. KOWAL nephrotic nephrotic J, syndrome. syndrome FIGUR A, Kidney with HITZIG complete m

WM: Renal remission. vein 1987 thrombosis J Mt Sinai and Hosp the 30:47—58, 1963 70. ROSENMANN E, POLLAK yE, PIRANI CL: Renal vein thrombo

clinical and pathological study based on renal biopsies.


Medicine 47:269—335, 1968 71. BELLOW R, ATKINS RC: Membranous nephropathy and thromboem-

holism: Is prophylactic anticoagulation warranted. Nephron 63:249— 254, 1993 72. CooK NS, UBBEN D: Fibrinogen as a major risk factor in cardiovas- cular

Pharmacol Sci 11:444—451, 1991 73. TAKEDA Y, CHEN A: Fibrinogen metabolism and distribution in patients with nephrotic syndrome. J Lab Cli

685, 1967 74. KEILANI T, SCHLUETER WA, LEVIN ML, BATLLE DC: Improvement of lipid abnormalities associated with proteinuria using fosinopril, an ang

converting enzyme inhibitor. Ann Intern Med 118:246—


254, 1993 75. GANSEVOORT RT, HEEG JE, DIKKESCHEI BD, DE ZEEUW D, DE JONG creases PE, DULLAART serum lipoprotein RPF: Symptomatic (a) conce

antiproteinuric in patients treatment with glomer- de- 76. REMUZZI ular porteinuria. G: Bleeding Nephrol in Dial renal Transplant failure. Lancet (in p

1208, 1988 77. RABINER SF: Uraemic bleeding, in Progress in Hemostasis and Thrombosis, edited by SPAET TH, Orlando, Grune & Stratton, 1972, pp.

LINDNER atherosclerosis A, CHARRA in prolonged B, SHERRARD maintenance DJ, SCRIENER hemodialysis. BH: Accelerated N EngI J
Med 290:697—702, 1974 79. NIEUWENHUIS HK, SIXMA JJ: Bleeding time measurements, in Mea- surement of Platelet Function (Methods in Haemoatolog
HARKER LA, ZIMMERMAN TD, Edinburg, Churchill Liv- ingstone, 1983, pp. 26—45 80. GAFFER U, BESSLER H, MALACHI T, ZEVIN D, DJALDETFI M, LEV

and thrombopoietic activity in patients with chronic renal failure. Nephron 45:207—210, 1987 81. CASTILLO R, LOZANO T, ESCOLAR G, REVERT L, L

A: Defective platelet adhesion on vessel subendothelium in uremic


patients. Blood 68:337—342, 1986 82. FERNANDEZ F, GOUDABLE C, SIE P, TON-THAT D, DURAND JM: Low haematocrit and prolonged bleeding time in uraemi

of red cell transfusions. BrJ Haematol 59:139—148, 1985 83. Livio M, MARCHESI D, REMUZZI G, Gm-ri E, MECCA G, DE GAETANO G: Uraemic

anemia and beneficial effect on red cell transfusions. Lancet 6:1013—1015, 1982 84. M0IA M, VizZorro L, CATTANEO M, MANNUCCI PM, CASATI S, P

after treatment with C: Improvement recombinant in human the hemostatic erythropoietin. defect in uremia Lancet
28:1227—1229, 1987 85. ESCOLAR G, CASES E, BASTIDA M, GARRIDO M, LOPEZ J, RVERT L,

CASTILLO R, ORDINAS A: Uraemic platelets have a functional defect affecting the interaction of von Willebrand factor with glycoprotein lib-Illa. Blood 76:1

GRALNICK HR, MCKEOWN LP, WILLIAMS SB, SHAFER BC, PIERCE L: Plasma and platelet von Willebrand factor defects in uremia. Am J
Med 85:806—810, 1988 87. ZWAGINGA JJ, IJSSELDIJK, BEESER-VISSER N, DE GR0OT P1-i G, Vos J, SIXMA JJ: High von Willebrand factor concentration compens
adhesion defect in uremic blood. Blood 75:1498—1508, 1990 88. MANNUCCI PM, REMUZZI G, PUSINERI F, LOMBARDI R, VALSECCHI
C, MECCA G, ZIMMERMAN TS: Desamino-8-D-arginine vasopressin shortens the bleeding time in uremia. New EngI J Med 308:8—12, 1983 89. REMUZZI G
RONCAGLIONI MC, MECCA G, DONATI MB, DE GAETANO G: Bleeding in renal failure: A possible cause. Br Med J
ii:359—361, 1977 90. WARRELL RP, HULTIN MB, COLLER BS: Increased factor Vill/von Willebrand factor antigen and von Willebrand factor activity in ren
failure. Am J Med 66:226—228, 1979 91. DI MINNO G, MARTINEZ J, MCKEAN M, DE I& ROSA J, BURKE J,

MURPHY S: Platelet dysfunction uremia. Am J Med 79:552—559, 1985 92. STEWART JJ, CASTALDI PA: Uremic bleeding: A reversible platelet 93. BLOOM defect a
J Med 36:409—423, 1967
cyclooxygenase GRAEVES by dialysis. M, PRESTON defect Q FE, in uraemic BROWN subjects CB: Evidence

on chronic against hemodialysis. Brit J Haematol 62:143—149, 1986 94. VEINRE A, AVIRAM M, BETTER OS, BROOK

platelet 1986 aggregation in haemodialysis patients. Nephron 43:39—43, 95. NENCI GG, BERRETFINI M, AGNELLI G, PARIESE P, BALLATORI E: Effect tion on

peritoneal platelet dialysis, function: haemodialysis Platelet aggregation and kidney to transplanta- ADP and epinephrine. Nephron 23:287—292, 1979 96. L

FRIESEN M, ARAONSTAM A, ANDRUS F, CLARK WF, LINT0N AL: Improvement of platelet function by increased fre- quency of haemodialysis. Cliii

1978 97. LEVIN RD, KWAAN HC, IvANOVIcH P: Changes in platelet function

during hemodialysis. J Lab Cliii Med 92:779—786, 1978 98. WARE JA, CLARK BA, SMITH M, SALZMAN EW: Abnormalities of cytoplasmic Ca in platelets fro

uremia. Blood 73:172—


176, 1989 99. VLACOYANNIS J, SCHOEPE W: Adenylcyclase activity and cAMP content of human platelets in uraemia. EurJ Cliii Invest 12:379—381, 1982

VIGANO G, BISOGN0 G, GALBUSERA M, ORISI0 5, platelet-activating REMUZZI G, LIVI0 factor M: Defective in uremia platelet associated aggr

low response platelet to thromboxane A2 generation. Am J Kidney Dis 19:318—325, 1992 101. ZWAGINGA JJ, IJSSELDIJK MJW, DE GROOT PHG, Vos J, DE B0S

SIXMA bleeding JJ: Defects disorder in platelet can be adhesion attributed and to aggregate factors formation in plasma. in Arteriosclerosis Thrombo
102. ZWAGINGA JJ, IJSSELDIJK MJW, DE GROOT PHG, KOOISTRA M, V0S J, VAN Es A, KOOMANS HA, STRUYVENBERG A, SIXMA JJ: Treatment of uremic anemia w

erythropoietin also reduces the defects in platelet adhesion and aggregation caused by uremic plasma. Thromb Haemostas 66:638—647, 1991 1
BENIGNI A, DODESINI P, SCHIEPPATI A, GOITI E, LIVIO M, MECCA G, D0NATI MD, DE GAETANO G: Parathyroid hormone inhibits human platelet function

1323, 1981 104. REMUZZI G, MARCHESI D, LIVIO M, CAVENAGHI AE, MECCA G, DONATI glandin generation MD, DE GAETANO in patients G: wi

platelet failure and vascular and prolonged prosta- bleeding times. Thromb Res 13:1007—1015, 1978 105. REMUZZI G, CAVENAGHI A, MECCA G, DO

GAETANO G: Prostacyclin-like activity and bleeding in renal failure. Lancet ii:


1195—1197, 1977 106. REMUZZI G, PERICO N, ZOJA C, CORNA D, MACCONI D, VIGANO G: Role of endothelium-derived nitric oxide in the bleeding tendenc
uremia. J Clin Invest 86:1768—1771, 1990 107. GORDGE MP, NEILD GH: Platelets from patients on hemodialysis
show impaired response to nitric oxide. Cliii Sci 83:313—318, 1992 108. NoRis M, BENIGNI A, BOCCARDO P, AIELLO 5, CASPARI F, TODE- SCHINI M, FIGLI
Enhance
296 Rabelink et a!: Thrombosis and hemostasis
1991 111. CRESSMANN MD, HEYKA RJ, PAGANINI EP, O'NEIL J,

SKIBINsKI CI, HOFF HF: Lipoprotein (a) is an independent risk factor for
in sion. uremia: Kidney Implications mt 44:445—450, for platelet

1993 dysfunction and dialysis hypoten- 109. SAGRIPANTI BARSOTFI A, G:cardio- vascular disease in hemodialysis patients. Circulation 86:475—

CUPISTJ Plasma A, parameters BAICCHI U, of FERDEGHINI the


482,
1992 112. GOLDWASSER P, MICHEL MA, COLLIER J, MITFMAN
prothrombotic M, MORELLI state E, in N, FEIN PA, GusIK SA, AVRAM MM: Prealbumin and lipoprotein (a) in
chronic uremia. Nephron 63:273—278, 1993 110. TOMURA S,
hemodi- alysis: Relationships with patient and vascular access survival.
NAKAMURA Y, DEGUCHI F, ANDO R, CHIDA Y, MARU- MAO F:
Am J Kidney Dis 22:215—225, 1993 113. ESCOLAR G, CASES A,
Coagulation and fibrinolysis in patients with chronic renal failure
MONTEAGUDO J, GARRIDO M, LOPEZ J, ORDINAS A, REVERT L,
undergoing conservative treatment. Thromb Res 64:81—90, CASTILLO R: Uremic plasma after infusion of desmopressin (DDAVP) improves
treated kidney allograft recipi- 128. GRACE AA, BARRADAS MA, MIKHAILIDJS
the interaction of normal plate- lets with vessel subendothelium. J Lab C/in
DP, JEREMY JY, MOOR- HEAD JF, SWNEY P, DANDONA P: Cyclosporin A
Med 144:36—42, 1989 114. ZEIGLER ZR, MEGALUDIS A, FRALEY DS: enhances platelet aggregation. Kidney lot 32:889—895, 1987 129. NEILD GH,
ROCHI G, IMBERTI L, FUMAGALLI F, BROWN Z, REMUZZI G, WILLIAMS DG:
Desmopressin effects on platelet rheology and von Willebrand factor activitiesEffect of cyclosporine A and prostacyclin synthesis by vascular tissue. (abstract)
Thromb Res 32:373, 1983 130. GALLEGO MJ, LOPEZ-FARRE A, RIESCO A,
in uremia. Am MONTON M, GHRANDES SM, BARAT A, HERNANDO L, CASADO 5,
CARAMELO CA: Blockade of endothelium dependent responses in conscius rats
J Hematol 39:90—95, 1992 115. CANAVESE Reduced response
by cyclosporin: Effect of L-arginine. Am J Physiol 264:H708—H714, 1993 131.
C, SALOME of uraemic M, PACIrrI bleeding A, MANGIAROTFI time to BRUNKWALL J, BERGQVIST D, BERGENTZ SE, BORNMYR 5, HUSBERG B:

repeated G, CALITRI doses V: of desmopressin. Lancet i:867, 1985 116. Postoperative deep venous thrombosis after renal transplantation.
JANSON PA JUBILIRER SJ, WEINSTEIN MJ, DEYKIN D: Treatment of Transplantation 43:647—649, 1987 132. ABRAMOWICZ D, PRADIER 0,
MARCHANT A, FLOROUIN 5, DE PAUW L, VEREERSTRAEYEN P, KJNNAERT P,
the bleeding tendency in uremia with cryoprecipitate. N Engi J Med VANHERWEGHEM JL, GOLD- MAN M: Induction of thromboses within renal
303:1318—1322, 1980 117. MAIERHOTER W, ADAMS MB,
grafts by high dose phrophylactic OKT3. Lancet 339:777—778, 1992 133.
KLEINMAN JG, ROTH DA: Treatment of the bleeding tendency in uremia
PRADIER 0, MARCHANT A, ABRAMOWICZ D, DE PAUW L, VEREER-
with cryoprecipitate. N EngI J Med 305:645, 1981 118. JuHL A: STRAETEN P, KINNAERT P, VANHERWEGI-JEM JL, CAPEL P, GOLDMAN M:

Procoagulant effect of the OKT3 monoclonal antibody: Involve- ment of


DDAVP, cryoprecipitate, and highly purified factor VIII concentrate in
tumor necrosis factor. Kidney mt 42:1124—1129, 1992 134. SCHWIEGER
uremia. Nephron 43:483—485, 1986 119. LINDSAY VEBER RM, G:
allograft dysfunction J, REIS5 R, in COHEN the setting L, ADLER of deep
Platelet FRIESEN function M, KOENS in F, patients LINTON on AL, long
L, MAKOFF venous thrombosis: D: Acute renal A case of succesful
OREOPOULOS term peritoneal D, DE dialysis. C/in Nephrol 6:335—339, 1976 120.
urokinase thrombolysis and a review of the litera-
LIvIo M, MANNUCCI PM, VIGANO C, MINGORDI G, LOMBARD! R,
ture. Am J Kidney Dis 22:345—350,1993.
MECCA G, REMUZZI G: Conjugated estrogens for the management of

bleeding associated with renal failure. N Engl J Med 315:731—735,


1986 121. ARNADO-I-ITIR M, BERGENTZ SE, BERGOVIST D,

HUSBERG B, KONRAD P, LINDHOLM T: Thromboembolic complications

after renal trans-


plantation. Analisis retrospektif. World J Surg 7:757, 1983
122. MERION RM, CALNE RY: Allograft renal vein thrombosis. Transplan-
tation Proc 17:1747—1750, 1985 123. RIJKSEN JF, KOOLEN MI,

WALASZEWSKI JE, TERPSTRA JL, VINK M: Vascular complications in 400

consecutive renal allotransplants. J Cardiovasc Surg 23:91—97, 1982 124.

OLSEN TS: Pathology of allograft rejection, in Kidney Transplant


Rejection, edited by BURDICK JF, RACUSEN LC, SOLEZ K, WILLIAMS GM, New

York, Marcel Dekker Inc., 1992 125. VANRENTERGHEM Y, ROELS L, LERUT T,


GRUWEZ J, MICHIELSEN P,
GRESELE P, DECKMYN H, COLUCCI M, ARNOUT J, VERMIJLEN J:
Thromboembolic complications and hemostatic changes in cyclospo- rine
treated cadaveric kidney allograft recipients. Lancet i:999—1002, 1985 126. NEILD

GH, REUBEN R, HARTLEY RB, CAMERON JS: Glomerular thrombi in renal

allografts associated with cyctosporin treatment. J


C/in Pathol 38:253—258, 1985 127. CHOUDHURY M, NEILD GH,
BROWN Z, CAMERON JS: Thomboem-

bolic ents. Lancet complications ii:606, 1985 in cyclosporine-