MARCO TEÓRICO

“El concepto de quiralidad se conoce en el campo de la química desde 1870 y en

términos simples, hace referencia a la presencia de estructuras no superponibles”.
La palabra quiral proviene del griego Kheir que significa mano y fue
aparentemente acuñada por Lord Kelvin 1904.

“Una estimación reciente coloca el número de fármacos comerciales en todo el

mundo, que requieren receta médica y que no la requieren, en alrededor de 2000.
Aproximadamente un tercio de estos son sustancias naturales o preparadas por
modificación química de productos naturales. La mayoría de los fármacos
derivados de fuentes naturales son quirales y casi siempre se obtiene como un
enantiómeros puro en lugar de como una mezcla racémica. No es así con las más
de 500 sustancias quirales representadas entre los más de 1300 fármacos, que
son los productos de la química orgánica sintética.” Según el autor Francis A.
Carey. 2006.

“La quiralidad es un factor clave en la eficacia de muchos fármacos y, por lo tanto,

la producción de enantiómeros individuales de productos intermedios quirales se
ha vuelto cada vez más importante. La biocatálisis ofrece una alta
enantioselectividad y regioselectividad en la síntesis quiral a través de reacciones
catalizadas por enzimas y, por lo tanto, tiene una ventaja importante sobre la
síntesis química.

La quiralidad es un fenómeno que podemos encontrar en objetos de la vida

cotidiana; por ejemplo, Zapatos, tijeras, tornillos y escaleras espirales. Incluso en
nuestro cuerpo, donde las proteínas, compuestas por moléculas quirales llamadas
aminoácidos (aa); excepto la glicina, los aa se encuentran en la naturaleza como
enantiómeros levógiros, mientras que todos los carbohidratos en el ADN y ARN,
son de configuración dextrógira”. Según Noelia C. 2013
LOS FÁRMACOS QUIRALES

“Los cientos de agentes farmacéuticos distintos aprobados por la DAF de Estados

Unidos provienen de diversas fuentes. Muchos fármacos se aíslan directamente
de las plantas o bacterias y otros se generan por la modificación química de
compuestos que se encuentran en la naturaleza, pero un 33% estimado se
produce por completo en el laboratorio y no tienen relativos en la naturaleza.

Usualmente son quirales aquellos fármacos que provienen de fuentes naturales,

ya sea directamente o después de una modificación química, y por lo general se
encuentra únicamente como un solo enantiómero en lugar de una mezcla
racémica. Por ejemplos la penicilina V, un antibiótico aislado del maho Penicillium,
tiene la configuración 2S,5R,6R; su enantiómero, el cual no se encuentra de
manera natural pero puede producirse en el laboratorio, no tiene actividad
antibiótica(imagen N° 1)”. Según John Mc Murry 2012.

Imagen N°1
Se menciona que “los farmacos que se producen completamente en el laboratorio
son aquirales y si son quirales se producen con frecuencias y se venden como
mezclas racemicas; por elemplo , el ibuporofeno que tiene un centro quiral y se
vende comercialmente como una mezcla racemica de R y S en una proporcion de
50-50 con nombres de Advil, Nuprin y Motrin. Sim embargo resulta que solo el
enantiomero S es activo como analgesico y como agente antiinflamatorio. Y el
enantiomero R del ibuprofeno es inactivo, aunque se convierte lentamente en la
forma activa S en el organismo (imagen N°2)”. Según John Mc Murry 2012.

Imagen N°2 John Mc Murry 2012.

Carey 2006 Quimica Organica

Carey 2006 Quimica Organica

Ejemplos de medicamentos quirales:

Los ejemplos mencionados pertecen a Carlos S. Maria H. Jul. 2017

Antiinflamatorios no esteroidicos (AINES):

S (+)-Ibuprofeno: El proceso obtención biocatalítica del S (+)-ibuprofeno, consiste

en hacer reaccionar, en presencia de la lipasa de la levadura C. Rugosa, una
mezcla racémica del correspondiente éster metoxietílico rac-1 bajo condiciones
suaves de reacción (pH=5; temperatura=20 ºC). El sustrato rac-1 se disuelve en
una fase orgánica, y se hace circular por una membrana donde es convertido por
la enzima en el correspondiente acido (S(+)-ibuprofeno), que es extraído en una
fase acuosa. El enantiómero del éster que no ha reaccionado R-1, se puede
separar de la mezcla Este aumentando el pH, y recircularse para reaccionar otra
vez. (esquema 1).
S (+)-Naproxeno: Siguiendo una estrategia semejante a la del apartado anterior,
la obtención del S-Naproxeno se ha descrito mediante una hidrólisis
enantioselectiva del correspondiente éster metílico racémico rac-2. (esquema 2).

S (+)-Ketoprofeno: Como en los dos casos anteriores, el enantiómero activo del

ketoprofeno es el S (+) y también se obtiene por hidrólisis de un éster racémico,
en este caso el Ketoprofeno vinil éster rac-3, usando la lipasa inmovilizada de
Aspergillus terreus. La lipasa, como se muestra en el siguiente esquema, puede
inmovilizarse por dos métodos diferentes. Posteriormente se realiza la hidrólisis
del enantiómero S del ketoprofeno vinil éster (S-3), para la obtención del
Sketoprofeno. (esquema 3).
Antihipertensivos IECAs:

Captopril: síntesis del sintón ácido (S)-3-acetiltio-2-metilpropanoico:

La síntesis de la cadena lateral quiral del captopril 7 fue realizada por hidrólisis
enantioselectiva, catalizada por una lipasa, del enlace tioéster del ácido 3-acetiltio-
2-metil propanóico rac-4, para obtener el compuesto S-4, ácido (R)-3-mercapto-2-
metil-propanóico 5 y ácido acético 6. Tras la obtención de S-4, se aísla, y tras una
serie de reacciones se obtiene el captopril 7 como producto final.(esquema 4).
Zofenopril: Preparación del sintón ácido (S)-3-benzoiltio-2- metilpropanoico:
En este caso se realiza la esterificación enantioselectiva del ácido 3-benzoiltio-2-
metil propanoico rac-8, catalizado por lipasa PS-30 en un disolvente orgánico
(tolueno), y usando metanol como nucleófilo para dar el R-ester metílico 9,
dejando así libre el sintón deseado, el ácido S-8. Este proceso se emplea para
preparar tanto la cadena lateral del zofenopril 10 como la del captopril 7. En este
último caso se tendrá que proceder a la hidrólisis del tioester.

Quilaridad en la Naturaleza y Ambientes Quirales

Aunque los distintos enantiómeros de una molécula quiral tienen las mismas
propiedades físicas, por lo general tienen propiedades biológicas diferentes; por
ejemplo, el enantiómero (+) del limoneno tiene el aroma de las naranjas y los
limones, pero el enantiómero (-) tiene el olor de los árboles de pino. John Mc Murry
2012.
Como menciona el autor “En varios fármacos como la fluoxetina, un medicamento
prescrito en gran medida y vendida bajo el nombre comercial de Prozac, se
encuentran ejemplos más significativos de como un cambio en la quiralidad puede
afectar las propiedades biológicas de una molécula. La fluoxetina racémica es un
antidepresivo extraordinariamente efectivo pero no tiene actividad contra la
migraña. Sin embargo, el enantiómero S puro trabaja notablemente bien en la
prevención de la migraña. La sección Una mirada más profunda al final de este
capítulo da otros ejemplos de cómo la quilaridad afecta las propiedades
biológicas. John Mc Murry 2012.
Carey 2006

Por ejemplo según menciona el autor “El ácido (s)-(-) málico de origen natural con
frecuencia se usa para resolver aminas. Una de las aminas que se ha resuelto de
esta forma es la l-feniletilamina. Las amonas son bases y el ácido málico es un
ácido. La transferencia de un protón del ácido (S)-(-) málico a una mezcla
racémica de (R)- y (s)-l-feniletilamina forma una mezcla de sales diasteroméricas”.
Carey 2006.
“Las sales diasteroméricas se separan y los enantiómeros individuales de la
amina se liberan por tratamiento con una base”. Carey 2006:

Una desventaja del fármaco quiral: es la talidomida

Según el autor “Una desventaja muchos más seria de usar fármacos quirales
como mezclas racémicas es ilustrada por la talidomida, empleada como sedante y
fármaco contra las náuseas en Europa durante el periodo de 1959-1962. Las
propiedades de la (R)-talidomida son las deseadas. Sin embargo, la (S)-talidomida
tiene un espectro muy diferente de actividad biológica; además, se demostró que
fue la causa, en más de 2000 casos, de defectos de nacimiento graves en niños
nacidos de madres que tomaban durante su embarazo.” Carey 2006.
Según se mencona “Se comprobó que la talidomida es útil para las lesiones de la
piel y el mieloma múltiple. Las investigaciones acerca de los posibles usos de la
talidomida han determinado que este fármaco puede ser un tratamiento eficaz
para varias afecciones. La Administración de Alimentos y Medicamentos ha
aprobado la talidomida (Thalomid) para tratar los siguientes trastornos: Lesiones
en la piel causadas por la lepra (eritema nudoso leproso) y Mieloma múltiple.

Es posible que algún día podamos contar con fármacos que tengan una acción
similar a la de la talidomida, pero con menos efectos secundarios. Los
investigadores trabajan para desarrollar fármacos con una composición química
similar a la de la talidomida (análogos de la talidomida).

1. La lenalidomida (Revlimid), que está aprobada para el tratamiento del

síndrome mielodisplásico (con síndrome del 5q), el mieloma múltiple y el
linfoma de células del manto
2. La pomalidomida (Pomalyst), que está aprobada para el tratamiento del
mieloma múltiple”. Mayo Clinic 24 enero 2019.
Preparción de Farmacos Quirales

Todo este proceso se extrajo de: Daniel C. 2014

Para la preparación de estos, los fármacos con centros asimétricos que proceden
de un proceso sintético convencional suelen ser mezclas racémicas. En este caso,
para poder desarrollar comercialmente uno de los enantiómeros, se suelen utilizar
estas estrategias fundamentales:

1. Resolución de Recémicos

Existen diversas técnicas para llevar acabo la resolución de mezclas de

enantiómeros. Las ms clásicas son las que implican un proceso de
cristalización parcial. Los sistemas solidos de enantiómeros pueden
pertenecer a tres categorías bien definidas sobre la base de criterios
estructurales y termodinámicos.

Compuestos Racémicas: La mezcla forma un único cristal formado un

complejo 1:1 diferente al que formarían cada enantiómero puro.
Representan el 90% de los casos. No se puede separar por cristalización la
mezcla al 50% pero si se puede cuando se enriquece la mezcla con uno de
los enantiómeros.

Compuesto pseudorracemato: la mezcla forma un empaquetamiento

desordenado, es una disolución sólida de los enantiómeros. No pueden
separarse.

Conglomerado: los enantiómeros cristalizan en cristales separados.

Representa entre 5 y 10% de los casos. Pueden separarse por
cristalización directa. Existen dos métodos industriales. La cristalización
simultánea y la preferencial.
La cristalización simultánea: dispone de dos tanques con núcleos de
cristalización, uno de cada enantiómero.

La cristalización preferencial: se usa una única cámara de precipitación

en la que precipita un único enantiómero mientras el sobrenadante está
enriquecido del otro enantiómero.
 La mejor forma de separar enantiómeros consiste en la formación y
separación de diasterómeros formados a partir de la mezcla de
enantiómeros a separar y un agente de resolución enantioméricamente
puro.

2. Síntesis Asimétrica

Una aproximación alternativa se basa en el empleo de metales de

transición como catalizadores de procesos enantioselectivos. Cada proceso
catalítico se caracteriza por un ciclo catalítico que describe de forma
secuencial el curso que sigue el catalizador y el sustrato a lo largo del
proceso que conduce al producto/s finales. La hidrogenación asimétrica de
cetonas catalizadas por complejos quirales de rodio se ha empleado con
éxito en numerosas síntesis enantioselectivos de ariletanolamina y de
ariloxipropanolaminas.
SÍNTESIS DE FÁRMACOS QUIRALES SIN USAR DISOLVENTES

Este Artículo fue extraído de: Gabriela G. 2015

“Se ha desarrollado un proceso de síntesis enantioselectiva de precursores de

esteroides usando un catalizador soportado en gel de sílice. Se evita de esta
manera el uso de disolventes durante el proceso y se facilita la recuperación y
reutilización del catalizador. Así, la industria farmacéutica podría verse beneficiada
de una síntesis de medicamentos menos agresiva con el medioambiente. Esta
investigación ha aplicado el proceso de manera muy efectiva a la condensación
aldólica intramolecular, logrando una alta selectividad en la reacción.

El objetivo de este trabajo es llevar a cabo la síntesis de moléculas quirales de

interés para la industria farmaceútica a través de procesos más eficientes y
medioambientalmente benignos. Para ello, se ha trabajado en procesos de
catálisis asimétrica utilizando un catalizador soportado sobre sílice, lo que permite
recuperarlo y reutilizarlo.

Existen otros sistemas catalíticos soportados capaces de controlar las

transformaciones que han sido descritas en este trabajo, pero la mayor parte de
ellos requiere del uso de algún disolvente para llevar a cabo estas
transformaciones.

El aspecto más innovador de esta línea de investigación, aparte de la posibilidad

de llevar a cabo las reacciones en ausencia de disolvente, es la posibilidad de
aplicar este sistema reciclable en estas condiciones de reacción al proceso de
reacción aldólica intramolecular enantioselectiva. El hecho de que el sistema
catalítico sea muy efectivo para llevar a cabo procesos de reacción aldólica
intramolecular enantioselectiva, que son utilizados en la industria para la síntesis
de precursores de esteroides, posibilitaría su uso en este tipo de procesos
mejorando los actualmente existentes a nivel industrial.

Las reacciones se realizan en ausencia de disolvente por lo que se disminuye en

gran manera los residuos generados. La mayor parte de los procesos que se
llevan a cabo en la industria farmacéutica en la actualidad generan residuos que
en más de un 50% son debidos a los disolventes involucrados en estos. Además
el hecho de soportar el catalizador, facilita su recuperación y reciclaje por lo que
mejora la eficiencia sintética de los procesos, lográndose asimismo excelentes
resultados en cuanto a la selectividad de los mismos.”

ENZIMAS PARA SINTETIZAR MEDICAMENTOS QUILARES

Según la investigación de las “nuevas enzimas para sintetizar medicamentos

quilares. Las enzimas bacterianas actúan como catalizadores rápidos y selectivos
de reacciones que permiten sintetizar fármacos quirales. Un esfuerzo conjunto de
investigadores europeos ha permitido detectar y validar nuevas enzimas
biocatalizadoras.

Un fármaco quiral consiste en una mezcla de dos compuestos de la misma

estructura química pero distinta estereosimetría, lo cual significa que son
imágenes reflejadas una de la otra (enantiómeros); esta diferencia da lugar a su
actividad biológica. La separación quiral de los enantiómeros resulta difícil, por
este motivo, se utilizan enzimas específicas como biocatalizadores para sintetizar
el isómero bioactivo.
Los fármacos quirales y la tecnología selectiva de síntesis biocatalítica de
productos quirales intermedios representan un campo de interés creciente; la
búsqueda de nuevas formas de síntesis quiral incluye la búsqueda de nuevas
enzimas, los datos genómicos disponibles actualmente son un recurso único de
enzimas para biocatálisis; no obstante, todavía no se dispone de una forma
racional y eficaz para extraer los mejores candidatos. El proyecto Datagenom
(«Minería de datos post-genómica de enzimas para sintetizar productos
intermedios de fármacos quirales»), financiado por la Unión Europea, se centró en
el descubrimiento de nuevas enzimas para sintetizar fármacos quirales. En
particular, se examinaron las bases de datos de genomas de eubacterias para la
búsqueda de tres tipos de enzimas: alcohol deshidrogenasas, citocromo P450
monooxigenasas y enzimas modificadoras de aminoácidos. Los investigadores de
Datagenom abarcaban una amplia gama de conocimientos que incluía el análisis
bioinformática de genomas, la clonación, la expresión, la producción de enzimas,
la valoración y la ingeniería de proteínas, y la producción de biomoléculas quirales.
Inicialmente se obtuvo una lista de los mejores candidatos mediante una forma
innovadora de minería de datos de hipotéticas enzimas de las clases antes
indicadas entre los genomas de eubacterias disponibles. Posteriormente estos
candidatos se probaron y se refinaron todavía más mediante protocolos mejorados
de «química húmeda». Se detectaron y se probaron diversas enzimas con
actividad biocatalítica, lo cual dio como resultado la mejora de los procedimientos
y el desarrollo de otros nuevos. En particular, se desarrolló una nueva biosíntesis
de (S)-Dapoxetina (para el tratamiento de la eyaculación precoz en el hombre) con
un buen rendimiento. Las biotransformaciones de oxidasa establecidas se
optimizaron para dar lugar a nuevos aminoácidos sintéticos. Además, aumentó la
productividad y la eficiencia de muchos procedimientos, y su solidez, en muchos
casos, dio lugar a su producción a escala comercial. Datagenom ha proporcionado
una técnica más rápida, efectiva y robusta para detectar, validar, aplicar y
optimizar enzimas bacterianas para la síntesis de fármacos quirales y compuestos
bioactivos”. Datagenom. 24 jul. 2012 N°Registro 89023.
Metodología
El trabajo realizado se basa en una búsqueda bibliográfica en diferentes bases de
datos tanto como libros y artículos, para la obtención de artículos relacionados con
la síntesis en la industria farmacéutica, la biocatálisis y las aplicaciones de las
lipasas en la obtención de moléculas quirales con interés farmacológico. Las
principales bases de datos usadas han sido libros de Google escolar, ENGAGE y
McGram-Hill, y además se consultó la página web de la Real Academia Nacional
de Farmacia. También se recurrió a libros de texto de Bioquímica y Química
Orgánica de la facultad de Farmacia de la UCM, para explicar los aspectos más
teóricos del trabajo tales como el mecanismo de acción de las lipasas y los
fundamentos de la quiralidad y la estereoquímica.

Integrante:

Quispe Huayhua, Edith Rosmery

Bibliografía

Datagenom. 24 jul. 2012 N°Registro 89023

Noelia C. Diseño y síntesis ligando quirales derivados de aminoácidos como

receptores quilare i su aplicación en organocatalisis. Universitat Jaume. España.
Jul 2013.

Francis A. Carey. Química Orgánica. McGram-Hill. 6th Ed. Pag.301-302. 2006.

Carlos S. María H. Empleo de lipasas en la preparación de moléculas quirales

como intermedios en la síntesis de fármacos. Facultad de Farmacia Universidad
Complutense. Pág. 9-13 Jul.2017

John Mcmurry. Química Orgánica. CENGAGE. 8ed, Pag170-172 - 173. 2012

Mayo clinic. Talidomida: avances de las investigaciones en el cáncer y otras

afecciones. 24 enero 2019

Daniel C. Síntesis de fármacos que actúan sobre receptores de membrana. OCW

UMA. 2014

Gabriela G. Sintesis de fármacos quirales sin usar dicolventes. 26 enero 2015.

http://enzymm.com/sintesis-de-farmacos-quirales-sin-usar-disolventes/