Mekanisme Karsinogen Estrogen

Yager, 2006

Beberapa penelitian pada hewan coba mencit menunjukkan bahwa estrogen atau metabolit
katekolnya merupakan agen karsinogenik pada beberapa jaringan termasuk ginjal, liver,
uterus, dan glandula mammae.

Metaboliemse fase I pada manusia, hamster, dan mencit melibatakan beberapa enzim
sitokrom P-450 yang mengatalisis metabolisme oksidatif estron dan estradiol menjadi
estrogen 2-hidroksikatekol atau 4-hidroksikatekol. Estrogen 3,4-quinone dapat membentuk
hasil akhir yang tidak stabil dengan adenin dan guanin pada DNA menyebakan depurinasi
dan mutasis secara in vitro dan in vivo. Reduksi estrogen quinone kembali menjadi
hidroquinon dan katekol memberikan kesempatan untuk siklus redoks menghasilkan oksidan
dan dapat menyebabkan kerusakan oksidatif pada lipid dan DNA yang berhubungan dengan
terapi estrogen.

Jalur Detoksikasi Fase II termasuk didalamnya sulfasi, metilasi, dan reaksi dengan
glutathione yang merupakan faktor protektif aktif pada payudara terhadap kerusakan yang
disebabkan oleh metabolit reaktif endogen dan eksogen. Gambar 2 menunjukkan metilasi
estrogen katekol dikatalisis oleh katekol O-metiltransferase dan reaksi estrogen semiquinone
dan quinone dengan gluthatione dapat terjadi. Selain itu untuk mencegah metabolisme
katekol estrogen menjadi quionone, 2-metoksikatekol dapat menjadi metabolit protektif. Di
sisi lain, 4-hidroksiequilenin, merupakan metabolit katekol reaktif dari equilenin yang ada
pada agen terapi pengganti estrogen dapat menginhibisi enzim detoksikasi seperti glutathione
S-transferase P1-1 dan katekol O-metiltransferase. Ini menunjukkan bahwa metabolit esrogen
equine reaktif berkontribusi terhadap kanker payudara melalui inhibisi pada enzim protektif
Fase II.

Gambar 3 merangkum jalur estrogen-receptor-signal-transduction multipel menekankan efek

yang berhubungan dengan peningkatan proliferai dan inhibisi apoptosis. Mekasnisme klasik
dari aksi langsung estrogen terhadap DNA inti melibatkan pengikatan hormon pada reseptor
estrogen inti yang kemudian megikat sebagai dimer pada elemen respon estrogen pada area
regulator dari gen estrogen responsive dan berhubungan dengan faktor transkripsi basal,
koaktivator, dan korepresor untuk merubah ekspresi gen.
Adanya ikatan afinitas tinggi yang spesifik pada fraksi subseluler non inti termasuk plasma
membran dan mitokondria menunjukkan bahwa reseptor estrogen dapat berada pada tempat-
tempat tersebut. Beberapa penelitian telah menunjukkan adanya ER-alpha, ER-beta atau
keduanya pada mitokondria beberapa sel dan jaringan.

Seperti faktor pertumbuhan peptida lainnya, estrogen juga menyebabkan aktivasi pada
beberapa protein kinase seperti mitogen-activated protein kinases dan meningkatkan kadar
second messenger, seperti cAMP dalam beberapa menit. Hal tersebut merupakan faktor
penting dalam proliferasi sel dan inhibisi apoptosis.