La expansión del papel de las células T en las enfermedades autoinmunes humanas del sistema

nervioso central
Se reconoce cada vez más que una desregulación del sistema inmunológico desempeña un papel vital en los trastornos neurológicos
y determina el tratamiento de la enfermedad. Las respuestas de células T aberrantes, en particular, son clave en la conducción de la
autoinmunidad y se han asociado tradicionalmente con la esclerosis múltiple. Sin embargo, es evidente que existen otras
enfermedades neurológicas en las que las células T autorreactivas tienen un papel activo en la patogénesis. En esta revisión,
informamos sobre el progreso reciente en la creación de perfiles y la evaluación de la funcionalidad de las células T autorreactivas en
los trastornos autoinmunes del sistema nervioso central (SNC) que actualmente se postula como principalmente impulsados por
células T. También exploramos la respuesta de las células T autorreactivas en un grupo recientemente emergente de síndromes
caracterizados por autoanticuerpos contra proteínas de la superficie celular neuronal. La metodología común implementada en la
biología de células T también se considera, ya que es un determinante importante en su detección y caracterización. Una mejor
comprensión de la contribución de las células T autorreactivas amplía nuestro conocimiento de la respuesta autoinmune en los
trastornos del SNC y puede ofrecer nuevos métodos de intervención terapéutica.
Introducción
Se cree que la autoinmunidad es la causa subyacente en un número creciente de trastornos neurológicos. Aunque los mecanismos
precisos que desencadenan la autoinmunidad no se han dilucidado por completo, se sabe que la desregulación en las células T es un
componente clave, dado su papel constitutivo en la inmunovigilancia ( 1 ). La enfermedad neurológica arquetípica mediada
principalmente por las células T es la esclerosis múltiple (EM) ( 2 , 3 ). Se ha estudiado ampliamente durante muchos años tanto en
humanos como en modelos animales, y una comprensión informada de la EM ha sentado las bases para estudios adicionales en otros
trastornos neurológicos autoinmunes sospechosos. En particular, la encefalitis de Rasmussen (RE) ( 4 ) y un espectro de síndromes
paraneoplásicos ( 5)., 6 ) se hipotetizan como impulsadas por células T. En otros trastornos, como la esclerosis lateral amitrófica
(ELA), las células T pueden desempeñar un papel neuroprotector a la inversa ( 7 ). Además de una inmunidad celular disfuncional, las
moléculas efectoras de la inmunidad humoral, como los autoanticuerpos, pueden participar concomitantemente en la
autoinmunidad. Aunque los síndromes paraneoplásicos se han asociado con autoanticuerpos específicos, la búsqueda de
autoanticuerpos en enfermedades del sistema nervioso central (SNC) autoinmunes como la EM, la RE y la ELA continúa en curso.
De hecho, en los últimos años, un número creciente de autoanticuerpos dirigidos a receptores neuronales o proteínas sinápticas del
SNC están demostrando ser biomarcadores útiles de diversas enfermedades neurológicas tratables con inmunoterapia ( 8 - 15 ). Esto
ha impulsado investigaciones intensivas para comprender los mecanismos detrás de las respuestas de autoanticuerpos, con
evidencia emergente que sugiere un papel patógeno. Sin embargo, está bien establecido que la producción y el mantenimiento de
autoanticuerpos de inmunoglobulina G (IgG) y células B productoras de autoanticuerpos requieren la participación de células T
reactivas contra un antígeno proteico compartido ( 16 - 19).). Aunque este aspecto de la inmunidad adaptativa se ha explorado menos
a fondo en los trastornos neuroinmunes asociados a los autoanticuerpos, esta premisa ha ampliado los estudios para enfocarse en las
respuestas celulares en las siguientes enfermedades asociadas a los autoanticuerpos: neuromielitis óptica (NMO), encefalomielitis
aguda diseminada (ADEM), rígida síndrome de la persona (SPS) y encefalitis anti-N-metil- D- aspartato receptor (anti-NMDAR).
En esta revisión, exploramos la evidencia acumulada de respuestas inmunes celulares en varios trastornos del SNC que son
predominantemente impulsados por células T, así como el grupo más recientemente clasificado de síndromes asociados a
autoanticuerpos. En particular, nos centramos en los hallazgos en humanos, ya que muchos estudios realizados en modelos animales
se revisan en otra parte o se han revisado recientemente ( 1 , 20 - 23 ). Métodos comunes implementados en el estudio de la biología
de células T también se evalúan.
Inmunovigilancia de células T en el SNC
El SNC ha sido visto tradicionalmente como un sitio de privilegios inmunitarios que es inaccesible para las células T y otras células
inmunitarias. Sin embargo, ahora está bien reconocido que las células T encuestan activamente el SNC en un estado saludable para
garantizar la defensa del huésped contra las infecciones. Las células T de memoria central y efectora patrullan constantemente el
cerebro y la médula espinal para detectar patógenos a través del líquido cefalorraquídeo (LCR) que baña estas estructuras
( 24 - 26 ). De hecho, alrededor del 80% de las células inmunitarias en el LCR son células T ( 27 ). A medida que viajan a través del
espacio subaracnoideo entre las meninges, las células T interactúan con las células presentadoras de antígenos residentes (APC)
para tomar muestras de antígenos, incluidos los antígenos derivados del parénquima en el líquido intersticial que drena hacia el LCR
(28 ). Las células T de memoria pueden reestimularse luego de reconocer un patógeno como parte de la respuesta del huésped.
Además, la evidencia reciente confirma la presencia de vasos linfáticos dentro de las meninges de ratones sanos que se parecen a
los vasos linfáticos tradicionales encontrados en la periferia, tanto estructural como funcionalmente ( 29 , 30 ). Estos vasos meníngeos
recubren los senos durales y drenan las células y el líquido del espacio subaracnoideo directamente en el ganglio linfático cervical
profundo. Cabe destacar que las células T se identificaron en estos linfáticos meníngeos ( 30 ), lo que indica una ruta de viaje entre el
SNC y los ganglios linfáticos en estado estable. En conjunto, esto refuta las nociones anteriores de que la entrada de células
inmunitarias en el SNC estaba restringida por la aparente ausencia de drenaje linfático, y apoya aún más el concepto de
inmunovigilancia por células T en el SNC.
Aunque se observó que la barrera hematoencefálica (BBB) y la barrera hematoencefálica que protege el sistema nervioso central
(SNC) del SNC son otro mecanismo que exime al sistema nervioso central (SNC) de la vigilancia inmunitaria, varias moléculas de
adhesión en su superficie permiten la migración de las células T. La salida de la sangre al LCR depende de la expresión de la P-
selectina en los vasos del estroma del plexo coroideo y los vasos meníngeos ( 24 , 31 ). Además, la interacción de la integrina α4β1
con la molécula de adhesión de células vasculares 1 (VCAM1) en las células endoteliales de la BBB es importante para facilitar el
movimiento de las células T en el espacio perivascular, como lo demuestra la eficacia del natalizumab para reducir la inflamación en la
EM ( 32 - 34 ).
Como se discutirá más adelante, la importancia de la inmunovigilancia para mantener la homeostasis en el SNC es particularmente
evidente cuando se ve interrumpida por la inmunosupresión. Bajo la inmunosupresión, la movilización de las células inmunitarias en el
SNC se ve dificultada, lo que hace que el cuerpo sea más susceptible a las infecciones oportunistas por agentes como el virus de
polioma JC (JCV), el virus del herpes simple, la toxoplasmosis y el criptococo ( 35 - 37 ). Con la respuesta inmune del huésped
amortiguada y el SNC sin vigilancia, la respuesta patógena no se controla, lo que lleva a enfermedades potencialmente fatales.
Enfermedades del SNC mediadas por células T
Esclerosis múltiple
La esclerosis múltiple es una enfermedad inflamatoria crónica común del SNC que resulta en la desmielinización de las neuronas. El
daño a la vaina de mielina que rodea los axones neuronales conduce a la pérdida progresiva de la función neurológica y afecta a más
de dos millones de personas en todo el mundo ( 38 , 39 ). La mayoría de los pacientes con EM (85%) experimentan un curso de
enfermedad recurrente-remitente ( 40 ), que puede pasar a una forma de enfermedad secundaria progresiva después de
aproximadamente 10 años de enfermedad primaria ( 41 , 42 ). El 15% restante de los pacientes sigue un curso de enfermedad
progresiva primaria caracterizado por una disminución constante de la función neurológica desde el ataque inicial
( 38). Tradicionalmente, se piensa que las lesiones o placas se presentan en la materia blanca del cerebro y la médula espinal. Sin
embargo, estudios recientes han demostrado que las lesiones de materia gris se acumulan a lo largo del curso de la enfermedad de la
EM y dominan en la enfermedad progresiva ( 43 - 49 ).
El consenso actual defiende a favor de la esclerosis múltiple como una enfermedad autoinmune mediada por células T específicas de
mielina autorreactivas ( 1 , 38 , 46 ), con componentes adicionales de susceptibilidad genética y factores ambientales ( 41 , 50 ). En
términos de susceptibilidad genética, la EM se ha asociado fuertemente con diferentes haplotipos de HLA de clase II, incluidos HLA-
DR15 y HLA-DQ6, aunque sus contribuciones a la enfermedad clínica aún no se han descubierto ( 51 - 53 ). Se plantea la hipótesis de
que estas moléculas MHC son capaces de presentar autoantígenos diana a componentes autorreactivos del sistema inmunitario
adaptativo ( 54 , 55).). Varios genes del sistema inmunológico también se han implicado en la susceptibilidad a la enfermedad de la
EM, incluidos aquellos que codifican para el receptor de IL-17 e IL-2 ( 51 , 52 ).
Sin embargo, la genética solo contribuye parcialmente al riesgo de desarrollo de la enfermedad de EM. Una proporción significativa
del riesgo de enfermedad se puede correlacionar directamente con diversos factores del estilo de vida y del entorno, incluida la
deficiencia de vitamina D, la infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) y el hábito de fumar ( 56 , 57 ). Los estudios epidemiológicos
muestran que existe una fuerte asociación entre la prevalencia de la EM y el ángulo de latitud. Esta tendencia puede atribuirse a la
exposición a la radiación solar y la vitamina D, y los individuos con deficiencia de vitamina D son más propensos a desarrollar
enfermedades ( 58 , 59 ). Varios estudios también han demostrado que los pacientes con EM con niveles séricos más bajos de
vitamina D son más susceptibles a las recaídas ( 60 - 63).). Además, la infección por VEB se ha relacionado fuertemente con el inicio
de la enfermedad de EM ( 64 ). Mientras que hasta el 95% de la población general es seropositiva para el virus en la adultez
temprana, el riesgo de EM será 15 veces mayor en la población seropositiva que en la cohorte seronegativa ( 65 ). Se ha planteado la
hipótesis de que ciertas secuencias de EBV comparten homología con componentes del SNC, lo que sugiere que la autoinmunidad de
la EM puede iniciarse por mimetismo molecular ( 66 , 67 ).
La hipótesis autoinmune de MS se apoya en la presencia predominante de células T activadas en placas activas
( 41 , 50 , 65 , 68 - 70 ). Las células T específicas de la mielina se activan primero en el compartimiento periférico, después de lo cual
cruzan el BBB hacia el SNC a medida que ganan la expresión de las moléculas de adhesión apropiadas y los receptores homing
( 55 , 71 ). Una vez dentro del SNC, las células T son reactivadas por autoantígenos del SNC presentados por APC residentes en el
SNC, lo que contribuye a la enfermedad clínica y la desmielinización ( 72 , 73 ).
Las células T CD4 + han sido el foco de la autoinmunidad de la EM durante décadas, ya que las células T restringidas por MHC de
clase II se activan de manera preferencial por la inducción de la enfermedad por EAE ( 38 ). Se ha demostrado que las células
T CD4 + autorreactivas reconocen las proteínas de la vaina de mielina, incluida la proteína básica de mielina (MBP) ( 74 , 75 ), la
glicoproteína asociada a la mielina (MAG) ( 76 , 77 ) y la glicoproteína oligodendrocítica de mielina (MOG). ) ( 78 ) tanto en pacientes
con EM como en donantes sanos ( 69 ). Sin embargo, CD4 +Las células T en pacientes con EM muestran un fenotipo activado o de
memoria con un aumento de la avidez por las proteínas de la mielina, en comparación con las células T CD4 + específicas de la
mielina aisladas aisladas de los controles ( 79 - 82 ). Anteriormente, se pensaba que las células T CD4 + específicas de la mielina en
la EM contribuían a la inflamación mediada por Th1, en contraste con la respuesta mediada por Th2 de las células T reactivas a la
mielina aisladas de donantes sanos ( 83 , 84 ). Sin embargo, estudios recientes han demostrado la importancia de la IL-23 en la
EM. La IL-23 es necesaria para la regulación del linaje de células Th17 secretoras proinflamatorias, que se han descrito como
mediadores patógenos de varias enfermedades autoinmunes ( 85 -87 ). Esto está respaldado por la regulación positiva de la
expresión del gen IL-17 en las lesiones cerebrales de pacientes con EM, medida por el análisis de micromatrices ( 88 , 89 ). Los
niveles de células Th17 en el LCR de los pacientes con EM recidivante se elevaron en comparación con los controles de enfermedad
neurológica no inflamatoria, mientras que no hubo diferencias en los porcentajes de células Th1 secretoras de IFN-γ ( 90 ). Las
células Th17 también se criaron en los compartimentos periféricos de los pacientes con EM durante las recaídas, lo que implica su
posible relevancia para la actividad de la enfermedad ( 91 , 92). Además, se demostró que las células Th17 albergan regiones activas
de lesiones y áreas de desmielinización inflamatoria, y son un componente importante de los manguitos perivasculares ( 93 ). La alta
expresión de granzima B por células Th17 específicas de la mielina también promueve la muerte de las neuronas humanas
( 94 ). Estos trabajos combinados insinúan fuertemente las células Th17 como un mediador potencial de la patogénesis de la EM.
El foco de la investigación en la EM ha cambiado recientemente de un campo de células T CD4 +predominantemente para incluir
células T citotóxicas CD8 + como un nuevo tipo de célula efectora en la patología de la EM ( 95 , 96 ). Se ha demostrado que las
células T CD8 + superan en número a las células T CD4 + en placas de EM hasta 10 veces en todas las etapas de la progresión de la
enfermedad ( 47 , 97 - 100). La expansión oligoclonal dentro del compartimiento de células T CD8 + es elevada en comparación con
las células T CD4 + en lesiones, LCR y sangre periférica de pacientes con EM ( 95 , 96 , 101).). En contraste con su baja expresión
constitutiva en el SNC, el MHC de clase I está altamente regulado al alza en las neuronas y células gliales dentro de las lesiones de la
EM, lo que propone que las células T CD8 + puedan interactuar con estas células ( 100 , 102 , 103 ). Un número significativo de
células T CD8 + activadas o de memoria son capaces de secretar la citoquina proinflamatoria, IL-17, similar a las células Th17
mencionadas anteriormente ( 93 ). El análisis histológico de las lesiones de la EM también ha revelado que las
células T CD8 + positivas para granzima B a menudo se ubican adyacentes a las regiones de desmielinización
( 47 , 104 , 105).). Como era de esperar, los niveles de células T CD8 + dentro de las lesiones se han correlacionado positivamente
con la magnitud de la lesión axonal ( 106 ). Estos hallazgos alientan la hipótesis de que las células T CD8 + desempeñan un papel en
la desmielinización de los axones en las lesiones de la EM.
El anticuerpo monoclonal natalizumab se usa con éxito como un inmunosupresor en enfermedades como la esclerosis múltiple. El
tratamiento con natalizumab se administra a pacientes con EM que no responden a las inmunoterapias de primera línea, así como a
aquellos con enfermedad clínica grave ( 107 ). Ha demostrado una reducción del 68% en la tasa de recaída anualizada de pacientes
con EM y ha disminuido la probabilidad de progresión sostenida de la discapacidad en un 42% en el transcurso de 2 años ( 108 ). El
natalizumab se dirige a la integrina α4β1 en las células T, evitando así que las células T se unan a VCAM1 en las células endoteliales
de la BBB y la salida subsiguiente en el SNC. Esto se evidencia por la disminución significativa de varias poblaciones de células T en
el LCR de pacientes con EM tratados con natalizumab en comparación con los controles ( 34). Como tal, la vigilancia inmune dentro
del SNC está comprometida, lo que puede llevar a varias deficiencias inmunitarias heredadas o adquiridas ( 37 ). En particular, el uso
de natalizumab se ha asociado con infecciones oportunistas, la infección o reactivación JCV más significativa que conduce a
leucoencefalopatía multifocal progresiva potencialmente letal (inflamación de la sustancia blanca en el cerebro) en 4 de cada 1,000
pacientes tratados ( 37 ).
Sobre la base de una revisión de la literatura, parece evidente que la EM es una enfermedad autoinmune multifacética con
contribuciones potenciales de las células Th17 y las células T CD8 + en la desmielinización (Tabla 1 ). Si bien la dependencia de las
células T está bien establecida, la búsqueda de autoanticuerpos potenciales en la EM sigue siendo fuerte ( 109 ). Los autoantígenos
estudiados popularmente en este campo incluyen MOG y acuaporina 4 (AQP4), aunque una investigación exhaustiva sobre estos
objetivos revela que, de hecho, no están asociados con la EM ( 11 , 110 ).

Encefalitis de Rasmussen
La encefalitis de Rasmussen es un trastorno neurológico inflamatorio pediátrico crónico caracterizado por convulsiones focales
resistentes a los medicamentos, inflamación y atrofia unihemisféricas y trastornos del movimiento unilateral acompañados por un
declive neurológico progresivo ( 112 , 123 , 124 ). Los nódulos linfocíticos y microgliales se observan con frecuencia en el análisis
histopatológico de muestras de cerebro con RE, junto con los manguitos perivasculares de células T infiltrantes, muerte de neuronas y
astrocitos, y gliosis del hemisferio enfermo ( 4 , 124 , 125).). La RE aún no se ha asociado con ningún autoanticuerpo específico de la
enfermedad, y la presencia de autoanticuerpos contra el receptor 3 de glutamato es secundaria y no es causante de la enfermedad
( 124 , 126 - 129 ). De hecho, se ha planteado la hipótesis de que la RE es una enfermedad mediada por células T basada en el
influjo dominante de células T CD8 + en lesiones cerebrales activas al inicio de la enfermedad ( 4 ) (Tabla 1 ). El 7% de estas células
CD8 +infiltrantes son positivas para granzima B, y las vesículas se encontraron a menudo adyacentes a las neuronas y astrocitos que
expresan MHC de clase I con sus gránulos polarizados hacia su (s) objetivo (s), lo que sugiere un curso de enfermedad mediada por
células T citotóxicas de RE112 ). Además del aumento de los niveles de granzima B en las etapas iniciales de la enfermedad ( 113 ),
Tekgul et al. revelaron concentraciones elevadas de la citocina IL-6 en el LCR de pacientes con RE en comparación con los controles
( 114 ). Luego se estableció una correlación entre la magnitud de la muerte neuronal y la inflamación con el nivel de IL-6 en el SNC de
estos pacientes, basada en la espectroscopia de resonancia magnética ( 114 ). La sobreproducción de IL-6 se ha atribuido a la
sobreestimulación de TNF-α en la enfermedad ( 113 ). Takahashi et al. también han demostrado que la producción excesiva de IFN-γ
durante las primeras etapas de la enfermedad induce la secreción de IL-12 a partir de macrófagos ( 113 ).
El análisis del repertorio de receptores de células T (TCR) en el SNC y la periferia de los pacientes con RE reveló expansiones
clonales de células T CD8 + en ambos compartimentos, lo que sugiere la presencia de una respuesta de células T específica de
antígeno ( 130 ). Esto contrasta con la distribución normal de TCR en los controles de pacientes con accidente cerebrovascular
( 130 ). También se ha demostrado que la cantidad de clones de células T CD8 + periféricas se correlaciona con la magnitud de la
atrofia unihemisférica ( 131 ). Aunque el epítopo de la enfermedad para RE aún no se ha dilucidado, la identificación de una respuesta
mediada por células T CD8 + en esta enfermedad amplía las posibles opciones de tratamiento, ya que las convulsiones pueden ser
refractarias y poco sensibles a los fármacos antiepilépticos (124 ). Como resultado, algunos pacientes pueden requerir procedimientos
invasivos como la hemisferectomía para regular la frecuencia de las crisis ( 124 ). Las nuevas inmunoterapias específicas de células
T, como el bloqueo de células T del SNC con natalizumab, son por lo tanto una alternativa prometedora ( 124 , 132 , 133 ).
Síndromes paraneoplásicos
Las enfermedades en las cuales el sistema inmunológico del cuerpo se altera en respuesta al cáncer se denominan síndromes
paraneoplásicos. Cuando los síndromes paraneoplásicos perturban el SNC, los efectos pueden ser mucho más graves que el tumor
iniciador, con una discapacidad significativa que se prolonga durante cortos períodos de tiempo ( 134 ). En los síndromes
paraneoplásicos del SNC, los anticuerpos paraneoplásicos están presentes en títulos más altos en el LCR en comparación con el
suero, insinuando que se sintetizan por vía intratecal ( 135 ). Estos anticuerpos IgG onconeuronales se dirigen a antígenos neuronales
intracelulares expresados ectópicamente por el tumor ( 136 ). Los anticuerpos paraneoplásicos son importantes biomarcadores de la
enfermedad, pero no parecen estar relacionados con la patogénesis ( 137). En su lugar, la patogenia puede estar mediada por células
T dirigidas a los mismos autoantígenos que los anticuerpos onconeurales presentes ( 5 ) (Tabla 1 ). Esta hipótesis está respaldada
por la presencia de células T específicas de la enfermedad en la sangre periférica y el LCR de pacientes con anticuerpos anti-Yo
(cdr2) ( 116 ) y anti-Hu ( 115 , 120 ). También se ha observado una infiltración extensa de células T en el SNC en pacientes
con encefalitis paraneoplásica anti-Ma2 ( 138 ) y asociada a anticuerpos anti-Hu ( 139 ), y junto con respuestas deficientes a
inmunoterapias humorales ( 140 - 142).), admite una patogénesis mediada por células T de los síndromes paraneoplásicos del SNC.
Las células T citotóxicas CD8 + se han implicado en la encefalitis límbica paraneoplástica y se asocian con autoanticuerpos contra
antígenos intracelulares, principalmente Hu ( 139 ) y Ma2, así como CRMP5 / CV2 y anfifisina ( 5 ). En comparación con las encefalitis
con autoanticuerpos dirigidos contra el antígeno de la superficie de las células neuronales, las células T en la encefalitis
paraneoplástica anti-Ma2 y anti-Hu están preferentemente sesgadas hacia un fenotipo CD8 + , con un número significativamente
mayor de células B positivas positivas de granzima citotóxica encontradas en proximidad a las neuronas lesionadas ( 143 , 144 ).
Existe un número limitado de estudios que detallan el perfil de citoquinas en pacientes paraneoplásicos. Se detectaron células T
autorreactivas en pacientes con cáncer de mama paraneoplásico en asociación con niveles intratumorales elevados de IFN-α e IL-12,
una correlación no vista en pacientes con cáncer de mama con anticuerpos negativos ( 118 ). Como la IL-12 es concomitante con la
activación y función de las células T, el aumento de esta citoquina probablemente promueve la expansión de las células T
autorreactivas en los síndromes paraneoplásicos ( 118 , 145 ). Estos resultados sugieren colectivamente que las encefalitis
paraneoplásicas están mediadas por células T CD8 + citotóxicas, específicas de antígeno, en las cuales los anticuerpos
onconeuronales pueden existir como un epifenómeno.
La esclerosis lateral amiotrófica
La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad neurodegenerativa de las neuronas motoras que produce una parálisis muscular
progresiva. Los mecanismos subyacentes de la ELA aún no se han dilucidado, y aún se están probando terapias para modificar o
retrasar el avance de la enfermedad. Curiosamente, estudios recientes han demostrado que las células T CD4 + que se infiltran en la
médula espinal en pacientes con ELA y ratones se encuentran adyacentes a neuronas motoras degenerativas y microglia activada
( 7 , 146 - 148 ). Sin embargo, la inmunosupresión global no parece ser efectiva en el tratamiento de la ELA, lo que sugiere que estas
células T pueden, de hecho, rescatar la muerte de las neuronas motoras ( 7 ). Se han realizado varios estudios investigando los
mecanismos neuroprotectores de CD4.+ Células T después de lesión ( 7 , 149 - 152 ). Los datos recopilados hasta ahora sugieren que
las células T CD4 + en la ELA median la supervivencia de las neuronas motoras en un proceso altamente regulado ( 7 ).
Células T En Enfermedades Del SNC Asociadas Con Anticuerpos
Neuromielitis optica
La evidencia más convincente de la participación de las células T autorreactivas en una enfermedad asociada a autoanticuerpos
proviene de estudios en neuromielitis óptica (Tabla 2 ). La NMO es una enfermedad desmielinizante agresiva que se distingue de la
EM por la presencia de anticuerpos IgG1 específicos contra AQP4 ( 153 , 154 ), un canal de agua que los astrocitos expresan
abundantemente en el SNC. Los anticuerpos anti-AQP4 se detectan en una proporción significativa (hasta el 75%) de pacientes con
NMO ( 110 , 155) y se han convertido en una importante herramienta de diagnóstico. Sin embargo, la participación de otros
mecanismos inmunitarios se ha teorizado como varias líneas de evidencia, aunque no concluyentes, indican que los anticuerpos anti-
AQP4 por sí solos no inducen una patogénesis completa. Por ejemplo, hay incongruencias en la inducción de NMO en modelos
animales por transferencia pasiva de anticuerpos anti-IgG AQP4 solo ( 156 - 158 ), y títulos elevados de anticuerpos anti-AQP4 fueron
detectados en los seres humanos durante la remisión ( 159 , 160 ). Además, las inmunoterapias dirigidas a las células B no siempre
mejoran la enfermedad ( 161 , 162 ).
Desde la descripción temprana de las células T CD3 + en las lesiones NMO activas ( 189 ), hay evidencia creciente de compromiso
celular en NMO. De hecho, las células T activadas infiltran las lesiones derivadas de pacientes NMO ( 190 ) y se informó la expansión
clonal de las células T ( 191 ). Se han realizado esfuerzos para definir el epítope inmunodominante identificando qué péptido de una
biblioteca de péptidos AQP4 (hAQP4) humana indujo la mayor proliferación de células T cuando se cultivó con células mononucleares
de sangre periférica (PBMC) de pacientes con anticuerpos anti-AQP4 NMO positivos en comparación con MS Sujetos y controles
sanos ( 165 , 168 , 169). Sin embargo, se requieren estudios adicionales para definir con precisión la región objetivo dominante, ya
que estos epítopos difieren mucho entre los estudios. Esta discrepancia podría deberse a diferentes poblaciones con asociaciones
variadas de HLA o diferentes etapas de la enfermedad en las que se tomaron muestras de los sujetos. De hecho, un análisis
longitudinal de pacientes con NMO ha demostrado un cambio en la reactividad y especificidad de las células T hacia los péptidos
hAQP4 a lo largo del tiempo ( 168 ). Las recaídas en la enfermedad se asociaron con un aumento de las células T activadas con
CD69 + en comparación con la remisión ( 165 ), destacando el posible papel intermitente de las células T durante un ataque NMO y,
por lo tanto, enfatizando la importancia de comprender la respuesta de las células T para monitorear el curso de la enfermedad.
El perfil de citocinas ayuda a dilucidar las propiedades funcionales de las células T específicas de AQP4 y ha revelado que estas
células exhiben predominantemente un sesgo Th17 pero también una respuesta Th1. En comparación con pacientes con EM o
controles sanos, se ha informado un aumento de la secreción de IL-17, IL-10, IL-6 e IFN-γ en el LCR ( 166 , 167 ), la sangre periférica
( 168 , 169 , 192 ) y Líneas de células T específicas de epítopo derivadas de pacientes con NMO ( 168 ). La secreción de IL-17 de las
células T específicas de AQP4 con sesgo Th17 promovió la infiltración de neutrófilos, lo cual fue consistente con los hallazgos
patológicos ( 169 , 189). En particular, la IL-6 elevada, una citoquina importante para la diferenciación de Th17, puede promover la
supervivencia de las células Th17 específicas de AQP4 al tiempo que suprime la función Treg de FOXP3 + ( 193 - 195 ). Además,
tocilizumab, un anticuerpo monoclonal contra el receptor de IL-6, mejoró la enfermedad en pacientes con OMN que no responden a la
inmunoterapia estándar ( 196 , 197 ).
La genética puede ser un determinante de la autoinmunidad y, de hecho, parece haber una asociación de haplotipos HLA en la
NMO. Dependiendo de la etnicidad de la cohorte, existe una representación excesiva de HLA-DRB1 * 03, HLA-DRB3 o HLA-DPB1 *
0501 en pacientes con NMO con anticuerpos positivos para AQP4 ( 163 , 164 , 169 - 171 , 198 ). Curiosamente, Varrin-Doyer et
al. demostraron que el epítope hAQP4 que identificaron indujo la mayor reactividad de las células T en pacientes con NMO que eran
portadores de HLA-DR ( 169 ). Sin embargo, debe haber un análisis más definitivo, ya que no se pudo determinar un alelo HLA
distinto en función de la respuesta de las células T a un conjunto diferente de epítopos AQP4 ( 165 ).
Mientras que los desencadenantes de la autoinmunidad siguen siendo esquivos, como en muchas otras enfermedades autoinmunes,
el mimetismo molecular se ha implicado en la generación de células T específicas de AQP4. Además de proponer epítopos de células
T específicos de AQP4, Varrin-Doyer et al. reveló una homología del 90% entre el epítopo AQP4 inmunodominante y Clostridium
perfringensadenosina trifosfato transportador de casete de unión permeasa, y una homología del 60-70% con otras especies
de Clostridium comensales y patógenas ( 169 ). Estos microbios no solo pueden servir para mostrar determinantes de reactividad
cruzada, sino que las especies de Clostridium también pueden aumentar una respuesta sesgada Th17 como se demostró en ratones
( 169 , 199).). Sin embargo, se requieren investigaciones adicionales sobre el mimetismo molecular para determinar el alcance de su
contribución al desarrollo de células T específicas de AQP4.
Encefalomielitis aguda diseminada
La encefalomielitis aguda diseminada es una enfermedad desmielinizante inflamatoria monofásica que afecta principalmente a los
niños. Puede tener orígenes postinfecciosos, pero en un subgrupo de pacientes (27–47%) ( 200 ), la evidencia extensa implica
autoanticuerpos patógenos contra MOG, una proteína en la superficie externa de la vaina de mielina ( 201 - 206 ). Curiosamente, los
hallazgos anteriores al descubrimiento de anticuerpos anti-MOG en ADEM ( 205 ) brindan soporte para una respuesta de células T
autoinmune.
La mayoría de la literatura que respalda la participación de las células T en ADEM proviene indirectamente de los análisis de
quimiocinas y citoquinas (Tabla 2 ). Se propuso el reclutamiento simultáneo de células Th1 y Th2 ya que hubo un aumento en sus
quimiocinas de firma, CXCL10, CCL1, CCL7 y CCL22 en el LCR de adultos con ADEM en comparación con la esclerosis múltiple y
controles sanos y se correlacionó con un aumento en la pleocitosis ( 207 ). La disregulación en la producción de citoquinas no se
distinguió en adultos, pero el IFN-γ, TNF-α, IL-2, IL-10, IL-6 y G-CSF se regularizaron en cohortes pediátricas separadas de ADEM
( 172 - 176), apoyando aún más la contribución de las células Th1 y Th2. Pohl-Koppe et al. la hipótesis de que las células Th1
contribuyen a los efectos perjudiciales de la enfermedad, mientras que las células Th2 predominan en la recuperación de ADEM, ya
que informaron una ausencia de IFN-γ pero un aumento de IL-4 en pacientes durante la fase de recuperación ( 176 ). De acuerdo con
esto, hubo un aumento de células T IFN-γ + CD3 + en la sangre periférica durante la fase aguda de ADEM ( 177 ).
Por el contrario, como IL-6, G-CSF e IL-10 son pleiotrópicos, su elevación junto con IL-17A, pero las citocinas Th1 y Th2 pequeñas, en
el LCR de niños con anticuerpos anti-MOG positivos favorecen un fenotipo Th17 ( 208 ). Curiosamente, este aumento en las
citoquinas Th17 se correlacionó con un aumento en las citoquinas y quimioquinas asociadas a células B, lo que sugiere posibles
interacciones entre múltiples tipos de células en la mediación de la desmielinización ( 208 ). Del mismo modo, los niveles de IL-6 en el
LCR se correlacionaron con la presencia de anticuerpos anti-MOG en plasma en los síndromes desmielinizantes adquiridos como
ADEM ( 209 ). Luego se puede proponer que, como en NMO, la señalización de IL-6 es un objetivo adecuado para el tratamiento en
pacientes con anticuerpos anti-MOG resistentes a la inmunoterapia convencional ( 196 ,197 ). Estos informes preliminares, aunque
contradictorios, de las células T auxiliares funcionales justifican la investigación de las células T autorreactivas, pero también en
combinación con los desarrollos recientes en los anticuerpos anti-MOG para evaluar la interacción entre los componentes humorales y
celulares de la respuesta autoinmune en ADEM ( 201 , 204 , 210 ).
Síndrome de la persona rígida y otros ácidos anti-glutámicos descarboxilasa Ácido glutámico descarboxilasa (GAD) Trastornos
neurológicos asociados a anticuerpos
Los títulos marcadamente altos de autoanticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD) son un sello de SPS no
paraneoplástico y variantes de la ataxia cerebelosa, la encefalitis límbica y la epilepsia ( 211 - 214 ). Dado que GAD es una enzima
involucrada en la síntesis del neurotransmisor inhibitorio γ – aminobutyric (GABA), la hipótesis actual es que los anticuerpos anti-GAD
interrumpen la señalización GABAergic. De hecho, los estudios in vitro e in vivo demuestran la potencial patogenicidad de los
anticuerpos anti-GAD ( 215 - 217).). Sin embargo, la pregunta más importante sigue siendo el mecanismo que subyace en el
reconocimiento de autoanticuerpos de un antígeno citoplásmico como el GAD, que es diferente a otros antígenos extracelulares
conocidos que se dirigen a los autoanticuerpos patógenos ( 218 ).
Dada la variedad de trastornos neurológicos asociados con anticuerpos anti-GAD, es plausible que las células T específicas de
antígeno desempeñen un papel adicional en la patogénesis que diferencia las enfermedades (Tabla 2 ). Este es un aspecto
importante para la investigación, pero hay una escasez de estudios que examinen los mecanismos celulares a pesar de los informes
de infiltración de linfocitos en el SNC en estos pacientes ( 219 ). En un estudio que comparó SPS con ataxia cerebelosa asociada con
la autoinmunidad poliendocrina (CAPA), ambas cohortes presentaron títulos elevados de anticuerpos anti-GAD ( 178 ). Sin embargo,
la proliferación celular y el porcentaje de HLADR + CD3 +Las células T activadas en respuesta a la proteína GAD65 fueron
significativamente mayores en SPS pero no en CAPA. El seguimiento del curso de SPS reveló una reactividad constante de las
células T CD4 + contra GAD65, que se correlacionó notablemente con los altos títulos de anticuerpos anti-GAD ( 179 ). Algunos otros
grupos han identificado células T específicas de GAD65 en la sangre, pero éstas respondieron débilmente a GAD65
( 180 , 182 , 220 , 221 ). Con este fin, Skorstad et al. argumentan que las células T específicas de GAD65 residen en gran medida en
el SNC junto con las células B para colaborar en la producción intratecal de anticuerpos anti-GAD, ya que fueron más exitosas en la
identificación y clonación de células T específicas de GAD65 de CSF que de sangre ( 183). Además, al utilizar péptidos GAD65
superpuestos, se han identificado supuestos epítopos de células T, pero difieren entre los estudios y dependiendo de si las líneas de
células T se generaron a partir de la sangre o el LCR ( 179 , 182 , 183 , 220 ). Como se ha demostrado con los epítopos de
anticuerpos anti-GAD65 ( 222 ) [recientemente revisado en Ref. ( 223 )], se ha demostrado que las diferencias en los epítopos de
células T son un factor distintivo entre la SPS y la diabetes tipo 1, otra enfermedad asociada con anticuerpos anti-GAD ( 220 , 221 ).
La exploración del entorno de las citoquinas para determinar el fenotipo de las células T ha indicado en gran medida un sesgo Th2. La
secreción de IL-13, IL-4 e IL-5 informada en SPS ( 179 , 182 , 183 ) respalda un entorno no inflamatorio en el que la enfermedad está
controlada por autoanticuerpos. La producción de IFN-γ, indicativa de una respuesta Th1, también se registró ( 182 , 183 ) y
posteriormente se redujo con el tratamiento con inmunoterapia, y coincidió con la mejoría clínica ( 180 ). Se propuso que los altos
niveles de producción de IFN-γ se producen en la fase temprana de SPS, pero luego se supera con la producción significativa de IL-
13, aludiendo a un cambio de Th1 a Th2 ( 179). Aunque bajo o indetectable en SPS, hubo una producción notable de IFN-γ y, por lo
tanto, se observa una respuesta Th1 dominante en CAPA ( 178 ) y diabetes tipo 1 ( 220 ).
La implicación de las células T se ve respaldada por los resultados preliminares sobre las correlaciones de alelos HLA en
SPS. Pugliese et al. describieron una fuerte asociación entre SPS y los portadores del haplotipo HLA-DQB1 * 0201 ( 181 ). HLA-DRB1
* 0301 también se ha propuesto como un correlato de SPS, pero la validez de este hallazgo se ve obstaculizada por el tamaño
pequeño de la muestra ( 178 , 179 ).
Encefalitis Anti-NMDAR
La encefalitis anti-NMDAR es la encefalitis autoinmune prototípica asociada con los autoanticuerpos contra los antígenos de la
superficie celular. El descubrimiento del anticuerpo específico anti-NMDAR ( 224 ) ha despertado un interés considerable en los
mecanismos humorales de esta enfermedad [recientemente revisado en Ref. ( 225 )], lo que lleva a la hipótesis actual de que los
anticuerpos anti-NMDAR exhiben efectos patógenos a través de la internalización del receptor de superficie, lo que resulta en una
hipofunción NMDAR reversible ( 226 - 228 ).
Hasta la fecha, hay estudios limitados y pequeños que investigan las respuestas celulares en la encefalitis anti-NMDAR pero, sin
embargo, provocan una mayor exploración (Tabla 2 ). La evidencia de la participación de las células T se deriva de los perfiles de
citoquinas y quimioquinas y favorece principalmente una respuesta Th17. Sobre la base de niveles séricos significativamente
elevados de IL-17 e IL-6 en pacientes con anticuerpos anti-NMDAR en comparación con los controles ( 184 ), Byun et al. la hipótesis
de que las células Th17 no detectadas secretan IL-17, lo que promueve un circuito de retroalimentación positiva de la señalización de
IL-6 que facilita la producción de anticuerpos intratecales observada en la mayoría de los pacientes ( 224 , 229). En línea con este
hallazgo, apuntar al receptor de IL-6 con tocilizumab en pacientes resistentes a rituximab con sospecha de encefalitis autoinmune
demostró mejoras notables ( 186 ), como también se observó en NMO. La regulación positiva de la IL-23 sérica refuerza el caso de la
actividad Th17 ( 188 ). Parece haber cierta heterogeneidad en el linaje de células T, ya que se observaron niveles más altos de IFN-γ
y TNF-α en el LCR, indicativo de una desregulación de la citoquina Th1 ( 185 , 187 ). De acuerdo con la participación de las células T
en la encefalitis anti-NMDAR fue el aumento del nivel de quimiocina relacionada con las células T CXCL10 en pacientes con LCR, que
se correlacionó con la pleocitosis del LCR ( 187 ).
Por otro lado, hay evidencia contenciosa de la participación de las células T. El análisis inmunopatológico de cortes cerebrales de
pacientes con encefalitis anti-NMDAR no muestra evidencia de infiltración de células T en el parénquima y en el espacio perivascular,
lo que descalifica a los linfocitos T citotóxicos CD8 + como conductores de la enfermedad ( 143 , 230 - 232 ). Sin embargo, esto no
excluye la posibilidad de la participación de células T específicas de NMDAR en la activación de las células B en la periferia, antes del
tráfico de anticuerpos anti-NMDAR al SNC.
Evaluación de los métodos de detección de células T
La elección de los métodos es un determinante clave para descubrir y estudiar la biología de las células T. Una consideración
importante es la rareza de las células T específicas de antígeno, especialmente la proporción reactiva frente a los autoantígenos, que
suele ser inferior al 0,01% del repertorio de células T total ( 233 ). Por lo tanto, es imperativo que se implementen técnicas sensibles
pero específicas al analizar las células T específicas de antígeno. Los métodos de detección de células T ampliamente utilizados se
pueden distinguir en dos categorías: técnicas que identifican y evalúan la especificidad y ensayos que examinan la funcionalidad
(Tabla 3 ).

Una herramienta importante para la identificación de células T específicas de antígeno son los multímeros péptido-MHC (pMHC). Esta
tecnología de rápida evolución implica la formación de un complejo de monómeros MHC cargados de péptidos mediante biotinilación
con una estreptavidina marcada con fluorescencia (Figura 1 ), que aumenta la avidez de unión ( 234 ) y supera el problema de la
unión de baja afinidad y la rápida tasa de disociación entre TCR y Monómeros pMHC ( 235 ). El valor de este método radica en el
reconocimiento y aislamiento directo y específico de las células T mediante citometría de flujo que es independiente de su actividad
biológica, como las células anérgicas que son incapaces de proliferación y producción de citoquinas ( 236 - 239).). Sin embargo, esta
es una espada de doble filo, ya que el conocimiento de las características funcionales de las células T identificadas permite una
comprensión más profunda de su respuesta. Además, un inconveniente importante de este enfoque es que requiere el conocimiento
del epítopo de las células T y su asociación de haplotipos MHC ( 236 ). Si bien los multímeros pMHC se usan ampliamente para el
estudio de las células T CD8 + , su uso en el estudio de las células T CD4 + restringidas a la clase II del MHC se ve estimulada por la
menor frecuencia de células T CD4 + específicas del antígeno en la sangre periférica ( 240 ) pero también en gran parte por la
dificultad de crearlos debido a las variaciones en la estructura de MHC y la afinidad de TCR ( 236 , 238 ).
Alternativamente, las células T específicas de antígeno pueden identificarse directamente y aislarse para la caracterización funcional
en sentido descendente al sondear los marcadores de activación expresados en la superficie de las células T tras la estimulación
antigénica. Una ventaja importante de esta técnica es que, a diferencia de los multímeros pMHC, no requiere conocimiento del
epítope antigénico y los haplotipos MHC asociados ( 236 ) y es eficaz para estudiar las células T CD4 + . Se han propuesto una
multitud de marcadores de activación, incluidos CD25, CD69, CD40L, CD134, CD137 y HLA-DR ( 241 - 245).). Dichos marcadores
son indicadores favorables de una respuesta antigénica específica, ya que su expresión en la superficie depende de la activación,
pero está ausente o se expresa de forma mínima en la fase de reposo, y ocurre durante un período de tiempo transitorio. Además, al
igual que la tinción con multímeros pMHC, la expresión de algunos marcadores de activación es independiente de la función de las
células T y su estado de diferenciación ( 236 , 244 ), lo que permite una caracterización imparcial de las células T específicas de
antígeno.
La detección de células T específicas de antígeno es un paso vital, pero determinar la capacidad funcional de las células identificadas
para producir una respuesta inmune robusta es igualmente importante y se basa en ensayos funcionales (Figura 2 ). Métodos que
miden la incorporación de [ 3 H] -timidina en el ADN de linfocitos ( 246 ) y la dilución del colorante del éster succinimidílico de
carboxifluoresceína (CFSE) unido a grupos amino de moléculas intracelulares ( 247) durante la división celular han sido un pilar
fundamental para evaluar la proliferación de linfocitos en respuesta a antígenos. Estos procedimientos evitan el problema de la baja
frecuencia de las células diana. Sin embargo, como a menudo son las PBMC las que se cultivan y no las células T clasificadas, existe
la posibilidad de una activación de espectadores, lo que disminuye la especificidad de la respuesta observada y la frecuencia de las
células T específicas del antígeno no se puede extrapolar con precisión. En el caso del ensayo de incorporación de [ 3H] -timidina, la
subpoblación de células proliferativas no puede ser fenotipada, mientras que con el ensayo de dilución de CFSE, las subpoblaciones
de células pueden delinearse con marcadores de superficie y análisis de citometría de flujo. Sin embargo, el tinte puede interferir con
la expresión de los marcadores de activación ( 248 ).
Figura 2 . Ensayos funcionales comúnmente utilizados en estudios de células T humanas. Los ensayos funcionales se pueden
clasificar en aquellos que evalúan la capacidad proliferativa de las células T específicas del antígeno y los ensayos que analizan los
perfiles de citoquinas en el reconocimiento de las células T del antígeno relacionado y la activación posterior. Los ensayos de
proliferación pueden medir la cantidad de radiactivos [ 3H] -timidina incorporada en el ADN durante la división celular, con una mayor
radioactividad que indica una mayor división celular. Alternativamente, el nivel de fluorescencia emitido por las células teñidas con
carboxifluoresceína éster succinimidílico (CFSE) se puede detectar por citometría de flujo, con un mayor número de divisiones que se
correlacionan con una fluorescencia más baja. En la tinción intracelular de citoquinas (ICS), los inhibidores de la secreción de
proteínas, como la brefeldina A o la monensina, permiten el examen de la producción de citoquinas dentro de una célula. Los
marcadores de activación de la superficie de tinción permiten el fenotipado. Después de la fijación y la permeabilización, las citoquinas
intracelulares atrapadas se tiñen con anticuerpos fluorescentes que pueden detectarse a través de flow cytometry. Enzyme-linked
immunospot (ELISPOT) is a popular method to assess cytokine secretion. The cytokine of interest secreted from an activated T cell is
bound to a capture antibody on a PVDF bottom well. A biotinylated detection antibody also binds to the cytokine and facilitates the
interaction between streptavidin-conjugated enzyme and its substrate to produce a color spot. Spots are quantified with a ELISPOT
plate reader. Each spot represents one reactive cell.
Los ensayos funcionales que examinan la producción de citoquinas permiten la clasificación de las células en diferentes subconjuntos
que se distinguen por diferentes funciones efectoras. Esto es particularmente valioso para las células T CD4 + que pueden clasificarse
como células Th1, Th2 y Th17, por ejemplo. Dos procedimientos clásicos que evalúan la producción de citoquinas son el
inmunoestimulador ligado a enzimas (ELISPOT) y la tinción intracelular de citoquinas (SCI) (Figura 2). Mientras que un ELISPOT
detecta citoquinas secretadas inducidas por antígenos, el ICS revela la producción de citoquinas dentro de los cuerpos golgi / ER tras
la permeabilización de la célula y el tratamiento con inhibidores de la secreción de proteínas, como la brefeldina A o la
monensina. Ambas técnicas son sensibles para la detección de células T específicas de antígeno y permiten la enumeración y
caracterización a nivel de una sola célula. Sin embargo, como ambas técnicas también dependen de postular las citoquinas relevantes
para la enfermedad, es posible que la frecuencia de las células productoras de citoquinas se subestime si las células secretan
citoquinas distintas de la de interés. Además, la amplitud del análisis de citoquinas se limita en un ELISPOT a solo dos citoquinas para
un experimento dado ( 249). La fuente de la citoquina no se puede determinar con un ELISPOT, por lo que es un método indirecto de
identificación de células T. A la inversa, la ICS permite la detección simultánea de citoquinas y el fenotipo de las células productoras
de citoquinas mediante la adición de marcadores de activación de anticuerpos fluorescentes. Por lo tanto, el emparejamiento con el
multímero pMHC o la tinción del marcador de activación mejora la especificidad de la reacción observada y proporciona una
evaluación completa de la respuesta específica del antígeno.
El pre-enriquecimiento es una modificación a menudo hecha a los métodos anteriores para superar el problema de las células diana
bajas y mejorar aún más la sensibilidad ofrecida por la citometría de flujo. Un enfoque común es la expansión in vitro , en donde las
PBMC se cultivan en presencia del antígeno durante una o dos semanas para hacer crecer preferentemente células T específicas de
antígeno. Sin embargo, similar a los ensayos de proliferación, un inconveniente de este procedimiento es el riesgo de activar células
no T presentes en la muestra, lo que aumenta el fondo y reduce la precisión de la frecuencia citada de células T específicas de
antígeno ( 236 ). Alternativamente, enriquecer la población de células diana a través dela separación magnética incrementa en gran
medida la sensibilidad y proporciona información sobre subpoblaciones de células T no identificadas previamente, siempre que se
hayan utilizado marcadores altamente específicos, ya sean multímeros pMHC o marcadores de activación ( 236 , 238 ).
Emplear la técnica correcta puede llevar al descubrimiento de células T en la enfermedad. Cada método explora diferentes aspectos
de la biología de células T. Teniendo esto en cuenta y la rareza de las células T específicas de antígeno, es ventajoso integrar los
diversos enfoques para una comprensión más confiable y holística de los mecanismos celulares en juego.
Direcciones futuras
La inmunidad celular es un jugador clave en la respuesta autoinmune, como lo demuestra el creciente número de estudios tanto en
trastornos del SNC mediados por células T como asociados a anticuerpos. Sin embargo, hay mucho que aprender de la contribución
de las células T a las complejidades de la autoinmunidad del SNC. Investigar los mecanismos celulares subyacentes puede
profundizar nuestra comprensión de la patogenia de la enfermedad, especialmente en el rango creciente de enfermedades
neurológicas recientemente asociadas con anticuerpos, en pacientes seronegativos para anticuerpos pero con sospecha de
desregulación inmune, en diferenciar enfermedades clínicamente similares con patología heterogénea y en condiciones Actualmente
clasificado como idiopático. En tono rimbombante,250 ), que puede ser más eficaz que el régimen de tratamiento actual dado el
entorno único del SNC.