Oral Ondansetron in Management

of Dehydrating Diarrhea with

Vomiting in Children Aged 3 Months
to 5 Years: A Randomized Controlled
Trial
Arun Singh Danewa, MD, Dheeraj Shah, MD, DNB, MNAMS, FIAP,
Prerna Batra, MD, FACEE, Swapan Kumar Bhattacharya, MD, and
Piyush Gupta, MD, FAMS, FIAP
 INTRODUKSI

DIARE  penyebab kematian diluar masa

bayi di negara-negara berkembang
• ORT dan ORS landasan manajemen dehidrasi diare
namun kurang dimanfaatkan (<1/2 anak di india)

Muntah  penghalang kesuksesan ORT.

• Menggunakan cairan intravena

 INTRODUKSI

Mengevaluasi peran
ondansetron oral dalam
keberhasilan rehidrasi anak
balita pada dehidrasi diare
akut untuk populasi miskin
perkotaan di India Utara.
 METODE
• Penelitian double-blind randomized placebo-
controlled di unit darurat pediatrik rumah
sakit tersier selama periode 1 tahun.
• Persetujuan diberikan oleh komite etik
institusional.
 METODE
• Kriteria Inklusi
– Anak 3 bulan - 5 tahun
– Diagnosis klinis diare akut (durasi <14 hari)
dengan dehidrasi sesuai kriteria WHO
– Setidaknya 2 episode muntah non-bilious, non-
bilateral & non-bloody dalam 6 jam terakhir.
 METODE
• Kriteria Eksklusi
– Malnutrisi parah
– Edema
– Tidak sadar
– Kejang
– Ileus paralitik  distensi abdomen, tinja tidak keluar,
dan BU berkurang/tidak ada.
– Telah menerima anti-emetik dalam 24 jam sebelum
pendaftaran
– Menerima cairan IV sebelum pendaftaran
 METODE
• Computer-generated block randomization 
menetapkan kelompok ondansetron/plasebo
– Botol diberi kode oleh seseorang yang tidak
terlibat langsung dengan penelitian
– Subjek penelitian, pengasuh mereka, orang yang
memberikan intervensi, dokter yang mengelola
pasien, dan penilai hasil dibutakan terhadap isi
formulasi yang diberikan.
 METODE – Penilaian dan pemberian
obat
• Riwayat klinis lengkap, PF, dan antropometri
dicatat pada semua pasien.
• Setiap 30 menit  asupan jumlah oralit,
frekuensi muntah, frekuensi BAB, dan status
hidrasi
• Hidrasi dinilai menggunakan kriteria WHO dan
skor dehidrasi oleh Freedman et al.
• Sirup ondansetron/plasebo diberikan secara oral
dalam dosis 0,5 mL / kg
– 0,2 mg / kg ondansetron dosis tunggal
 METODE – Pemberian ORS
• ORS 75 mL / kg dalam 4 jam pertama.
• ORS diberikan berulang (75 mL / kg) dalam 4
jam bila masih dehidrasi
• Dehidrasi parah/syok, tanda-tanda dehidrasi
persisten setelah 8 jam terapi ORS, kejang,
perubahan sensorium, ileus paralitik  terapi
cairan IV
 METODE
• Setelah koreksi dehidrasi  zinc oral 10
mg/hari untuk usia 3 - 6 bulan & 20 mg/hari
dalam 2 dosis untuk usia 6 bulan - 5 tahun.
– Dilanjutkan selama 14 hari.
 METODE
• Hasil utama
– kegagalan ORT (dehidrasi persisten setelah 4 jam
ORT/dehidrasi parah)
– Pemberian cairan IV
– Jumlah asupan ORS dalam 4 jam.
• Hasil sekunder
– Durasi koreksi dehidrasi
– Jumlah episode muntah dalam 4 ja
– Efek samping (ruam, sakit kepala, diare)
– Kepuasan pengasuh
 METODE
• Ukuran sampel dihitung berdasarkan studi oleh
Freedman et al
– Dengan asumsi pengurangan 50% kegagalan ORT pada
kelompok ondansetron dengan power 90% dan α 0,05
77 sampel/kelompok.
– Mengurangi penggunaan cairan IV dari sekitar 30%
menjadi 10%, dengan power 90% dan α 0,05  82
sampel/kelompok
– Untuk asupan ORS, perbedaan 50 mL dalam asupan
ORS antara dua kelompok dengan SD 92 mL, kekuatan
90% dan α 0,05 72 sampel/kelompok
– Untuk 3 hasil utama  170 anak (85/kelompok)
 METODE
• Analisis data  SPSS versi 17.0 (IBM, Armonk,
New York)
• Frekuensi anak-anak yang gagal ORT, mereka
yang membutuhkan cairan intravena, dan
peningkatan kepuasan pengasuh dibandingkan
dengan X2 test.
• Rata-rata (SD) jumlah asupan ORS dan perubahan
skor kepuasan pengasuh setelah 4 jam
dibandingkan dengan Student t test.
• Durasi koreksi dehidrasi dibandingkan dengan
Kaplan-Meier survival analysis
 HASIL
• Sebanyak 204 anak yang memenuhi syarat
selama periode
• Gambar 1 menunjukkan diagram alir studi dan
alasan dikeluarkan dari studi.
• Anak-anak di kedua kelompok sebanding
untuk variabel dasar seperti antropometri,
durasi diare, durasi muntah, dan skor
dehidrasi (Tabel I).
HASIL – Gambar 1
HASIL – Tabel 1
 HASIL
• Tabel II menunjukkan perbandingan variabel hasil
antara kelompok obat dan plasebo.
• Kegagalan ORT hampir setengah pada yang menerima
ondansetron dibandingkan dengan yang menerima
plasebo (P <0,001, relative risk 0,50, 95% CI 0,35-0,72).
• Sekitar 20% dari subyek penelitian membutuhkan
cairan intravena; kebutuhan cairan terlihat pada dua
kali jumlah anak dalam kelompok plasebo
dibandingkan dengan kelompok obat.
• Jumlah ORS yang dikonsumsi dalam 4 jam secara
signifikan lebih banyak pada anak-anak yang menerima
ondansetron dibandingkan pada kelompok plasebo.
HASIL – Tabel 2
 HASIL
• Gambar 2 menggambarkan fungsi bertahan
hidup untuk hasil durasi koreksi dehidrasi.
• Durasi rata-rata koreksi dehidrasi secara
signifikan lebih sedikit pada anak-anak yang
menerima ondansetron daripada plasebo (4
jam vs 6 jam, P <0,001).
HASIL – Gambar 2
 HASIL
• Jumlah rata-rata episode muntah selama 4
jam ORT yang diamati juga secara signifikan
lebih sedikit pada anak-anak yang menerima
ondansetron.
• Kepuasan pengasuh lebih baik pada kelompok
obat dibandingkan dengan kelompok plasebo.
• Tidak ada efek samping yang terlihat. Tidak
ada peningkatan episode diare terlihat dengan
penggunaan anti-emetik.
HASIL –Tabel 3
 DISKUSI
• Dosis oral tunggal ondansetron menghasilkan
lebih sedikit anak yang gagal ORT, koreksi
dehidrasi yang lebih cepat, episode perbaikan,
dan kepuasan pengasuh yang lebih baik, tanpa
efek samping yang signifikan.
• Proporsi anak yang menerima cairan intravena
tidak berbeda statistik antara kelompok obat
dan kelompok plasebo.
 DISKUSI – Kekuatan Penelitian
• Desain acak, double blind, plasebo terkontrol,
dan hasil evaluasi fungsional seperti ORT,
penerimaan cairan intravena, durasi koreksi
dehidrasi, dan kepuasan pengasuh.
• Kami tidak membatasi pada saat evaluasi
penghentian muntah.
• Bias akibat variasi seasonal berkurang.
 DISKUSI –Keterbatasan Penelitian
• Durasi pemantauan yang pendek dan kurangnya
follow up
• Tidak menginvestigasi etiologi dari diare
• Menggunakan definisi WHO untuk dehidrasi
dapat menyebabkan subjektifitas
• Penggunaan cairan IV tidak signifikan secara
statistik  karena proporsi yang kurang pada
kebutuhkan cairan intravena (kriteria ketat yang
digunakan untuk pemberian cairan IV)
• Ukuran sampel terlalu kecil untuk efek samping
akibat obat.
 DISKUSI
• Sebanding dengan Cochrane, anti-emetik mengurangi
muntah terkait dengan GEA pada anak-anak dan
remaja, di mana 60% pengurangan dalam penggunaan
terapi IV ditunjukkan pada grup ondansetron
dibandingkan dengan kontrol  efektif dalam
mengurangi jumlah episode muntah.
• Yilmaz et al menemukan proporsi subjek yang lebih
tinggi pada kelompok ondansetron yang mampu
mentoleransi ORT dibandingkan dengan kelompok
plasebo (risiko relatif 1,17; 95% CI: 0,99-1,38, P = 0,06).
 DISKUSI
• Asupan ORS yang lebih tinggi pada awal 4 jam ORT pada kelompok
ondansetron dalam penelitian ini serupa dengan hasil oleh
Freedman et al (239 mL vs 196 mL, P <0,001).
• Mullarkey et al mendokumentasikan pengurangan 19% dalam
pemberian cairan intravena pada penambahan ondansetron oral ke
rejimen ORT.
• Evaluasi sistematis dari semua review Cochrane yang mengevaluasi
intervensi yang biasa digunakan di negara-negara maju oleh
Freedman et al menunjukkan penurunan yang signifikan dalam
rawat rumah sakit dan tingkat rehidrasi intravena dengan
ondansetron oral.
• Kami mendokumentasikan koreksi dehidrasi yang lebih cepat
setelah dosis tunggal ondansetron oral dan kepuasan pengasuh
yang lebih baik dimana belum dievaluasi dalam penelitian
sebelumnya.
 DISKUSI
• Tidak ditemukan efek buruk selama 4 jam
awal pengamatan.
• Decamp et al, penggunaan agen antiemetik
pada GEA melaporkan bahwa episode diare
meningkat pada kelompok ondansetron. Kami
tidak melihat adanya peningkatan diare
dengan penggunaan ondansetron.
 DISKUSI
• Canadian Pediatric Society merekomendasikan untuk
penggunaan dosis tunggal ondansetron oral pada anak
berusia 6 bulan - 12 tahun dengan gejala GEA dan
muntah sebagai gejala yang menonjol, dehidrasi ringan
hingga sedang, atau gagal ORT.
• WHO diarrhea management guidelines dan WHO
diarrhea management guidelines tidak
merekomendasikan penggunaan antiemetik dalam
manajemen dehidrasi diare.
• Hasil penelitian mendukung penggunaan ondansetron
untuk mengatasi hambatan muntah dalam implikasi
keberhasilan terapi ORT.
Apakah hasil penelitian tentang aspek
terapi ini valid?
• Apakah alokasi pasien terhadap terapi pada penelitian ini
dilakukan secara acak?
• Ya, peserta penelitian merupakan anak berusia 3 bulan - 5 tahun
dengan diagnosis klinis diare akut (durasi <14 hari) dengan
dehidrasi sesuai kritria WHO, dan setidaknya 2 episode muntah
non-bilious, non-bilateral dan non-bloody dalam 6 jam terakhir.
• Apakah daftar randominasi disembunyikan? (?)
• Ya, subjek penelitian, pengasuh mereka, orang yang
memberikan intervensi, dokter yang mengelola pasien, dan
penilai hasil dibutakan terhadap isi formulasi yang diberikan.
• Apakah masing-masing kelompok sama/mirip pada awal
penelitian?
• Ya, pada gambar 1 untuk alur partisipan dalam penelitian
diketahui tidak terdapat perbedaan yang bermakna antara
kedua kelompok penelitian.
• Apakah kelompok-kelompok yang diteliti diperlakukan
secara seimbang?
• Ya, setelah menerima obat atau plasebo, anak-anak diberikan
WHO ORS sebanyak 75 mL / kg dalam 4 jam pertama.
• Apakah semua pasien dalam kelompok yang diacak,
dianalisis?
• Tidak, pada gambar 1 untuk alur partisipan dalam penelitian
ditemukan 1 pasien pada grup ondancentron dan 2 pasien dari
grup placebo yang meninggalkan rumah sakit dalam 30 menit
dan 2 jam.
• Apakah pasien, klinisi dan personil penelitian dibutakan
terhadap terapi yang diberikan
• Ya, subjek penelitian, pengasuh mereka, orang yang
memberikan intervensi, dokter yang mengelola pasien, dan
penilai hasil dibutakan terhadap isi formulasi yang diberikan.
Apakah hasil penelitian tentang aspek
terapi ini penting?
• Seberapa besarkah efek terapi tersebut?
– Relative Risk (RR)
• 0.5
– Absolute Risk Reduction (ARR)
• CER (Control Event Rate) – EER (Experimental Event
Rate)
– Relative Risk Reduction (RRR)
• (CER-EER/CER)
– Needed to Treat (NNT)
• 1/ARR
 Apakah hasil penelitian tentang aspek
terapi dapat dierapkan pada pasien kita?
• Apakah pasien kita berbeda dengan pasien pada
penelitian ini sehingga hasil penelitian tidak dapat
diterapkan?
• Tidak, pasien kita sama dengan pasien pada penelitian ini.
• Apakah terapi dapat dilakukan di tempat kita?
– Ya, bisa.
• Apakah keuntungan terapi lebih besar dibanding
kerugiannya?
– Ya, tidak ada efek samping yang terlihat.
• Apakah dengan hasil penelitian ini akan mengubah
manajemen kita dalam terapi?
– Ya, penelitian ini menemukan bahwa dosis oral tunggal
ondansetron menghasilkan lebih sedikit anak yang gagal
ORT, koreksi dehidrasi yang lebih cepat, episode perbaikan,
dan kepuasan pengasuh yang lebih baik, tanpa efek
samping yang signifikan.