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Actualización | 30 JUN 16

Candidiasis invasiva
La candidiasis invasiva es la micosis más común entre los pacientes hospitalizados en los países
desarrollados. Comprende la candidemia y la candidiasis de los tejidos profundos.
Autor: Kullberg BJ, Arendrup MC N Engl J Med 2015;373:1445­56.

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La candidiasis invasiva es la micosis más común entre los pacientes hospitalizados en los países desarrollados.
Comprende la candidemia y la candidiasis de los tejidos profundos. La candidemia es la más frecuente. La
candidiasis de los tejidos profundos proviene de la diseminación hematógena o de la inoculación directa de cándida en
un lugar estéril, como la cavidad peritoneal. La mortalidad entre los pacientes con candidiasis invasiva es de hasta el
40%, incluso en los pacientes que reciben tratamiento. Además, el desplazamiento global a favor de las especies de
cándida no albicans es preocupante, al igual que la resistencia a los antimicóticos.

Epidemiología

La candidiasis invasiva afecta a más de 250.000 personas por año en todo el mundo y provoca más de 50.000 muertes.
La candidemia a menudo se cita como la cuarta enfermedad más frecuente del torrente sanguíneo. Aunque esta
estadística corresponde a las unidades de cuidados intensivos (UCI), en la mayoría de los estudios demográficos la
candidemia se encuentra entre la séptima y la décima infección hemática más frecuente. Las tasas de incidencia están
en aumento o estables en casi todas las regiones, aunque se han informado tasas en disminución en zonas de alta
incidencia tras mejoras en la higiene.

La incidencia de candidemia es específica para la edad. Las tasas máximas se observan en los extremos etarios. Los
factores de riesgo más importantes para la candidiasis invasiva son los catéteres vasculares centrales, la cirugía
reciente (especialmente la cirugía con filtraciones en las anastomosis) y la administración de antibióticos de amplio
espectro. Aunque la candidemia es la manifestación más común de la candidiasis invasiva, las formas con hemocultivos
negativos son síndromes como la candidiasis diseminada crónica (hepatoesplénica) en pacientes con cáncer
hematológico y la infección profunda de otros órganos o lugares, tales como huesos, músculos, articulaciones, ojos, o
sistema nervioso central. La mayoría de estas infecciones surgen a partir de una infección hemática anterior o no
diagnosticada. A la inversa, puede haber introducción directa de cándida en un lugar estéril y producir, por ejemplo,
candidiasis renal ascendente o peritonitis candidiásica tras la cirugía intestinal. Las infecciones profundas pueden ser
limitadas o generar candidemia secundaria. Los pocos datos publicados sugieren que la candidiasis abdominal
invasiva puede ser mucho más frecuente de lo que se supone.

"Los factores de riesgo más importantes para la candidiasis invasiva son los catéteres vasculares centrales, la cirugía reciente
(especialmente la cirugía con filtraciones en las anastomosis) y la administración de antibióticos de amplio espectro."

Especies de cándida 
La distribución de las especies cambió en las últimas décadas. Tras ser las especie dominante, la Candida albicans hoy
en día representa sólo la mitad de las cepas detectadas. La C. glabrata surgió como microrganismo importante en
Europa del norte, los EEUU y Canadá, mientras que la C. parapsilosis predomina en el sur de Europa, en Asia y en
América del sur. Estos cambios se deben tener en cuenta para el tratamiento, ya que cada especie tiene diferente
sensibilidad. La virulencia de cada especie también es muy diferente. C. parapsilosis y C. krusei son menos virulentas
que C. albicans, C. tropicalis, y C. glabrata. A pesar de su baja virulencia, C. parapsilosis puede crecer muy bien en
algunos ambientes debido a su capacidad para adherirse a los dispositivos médicos y su propensión a colonizar la piel,
características que facilitan los brotes intrahospitalarios. Otras especies menos frecuentes son C. dubliniensis, C.
lusitaniae, C. kefyr, y C. guilliermondii.

Immunogenética de las infecciones por Cándida
La mayoría de los pacientes de la UCI no adquieren candidiasis invasiva, aunque compartan los mismos factores de
riesgo. Es probable que ciertos pacientes sean más proclives a la infección debido a la variación en los genes que
confieren susceptibilidad a la infección. Un gran estudio clínico reveló que la susceptibilidad a la candidemia era mayor
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entre pacientes de América del norte y de Europa que tenían polimorfismos de un solo nucleótido (PSN) en la vía del
La mayoría de los pacientes de la UCI no adquieren candidiasis invasiva, aunque compartan los mismos factores de
riesgo. Es probable que ciertos pacientes sean más proclives a la infección debido a la variación en los genes que
confieren susceptibilidad a la infección. Un gran estudio clínico reveló que la susceptibilidad a la candidemia era mayor
entre pacientes de América del norte y de Europa que tenían polimorfismos de un solo nucleótido (PSN) en la vía del
receptor tipo toll 1–interferon­γ, que en una cohorte de control emparejada para la enfermedad de base. En un estudio en
el que se evaluó la susceptibilidad a la candidemia, se identificaron tres nuevos genes asociados con aumento del
riesgo de enfermedad.

Asimismo, la progresión de la enfermedad y la candidemia persistente a pesar del tratamiento se asociaron con
polimorfismos de las citocinas que generaron aumento de los niveles circulantes de interleucina 10 antinflamatoria o
disminución de los niveles de interleucina 12b proinflamatoria. Estos datos señalan la importancia del equilibrio de las
citocinas, tanto para la susceptibilidad a adquirir candidiasis invasiva como para la capacidad de eliminar la infección
una vez que ésta se diseminó. La identificación de alelos específicos relacionados con el riesgo de enfermedad y de
vías de las citocinas asociadas con resultados desfavorables sugiere que las estrategias de pesquisa basadas sobre la
presencia o la ausencia de ciertos PSN pueden ayudar a identificar a pacientes en riesgo para los que el tratamiento
antimicótico o la inmunoterapia complementaria podría ser útil.

Diagnóstico
La detección de la candidiasis invasiva puede ser directa, mediante el cultivo de muestras de sangre o de tejidos de
lugares normalmente estériles, o indirecta, en la que se emplean marcadores indirectos y análisis de la reacción en
cadena de la polimerasa (PCR).
El cultivo es actualmente el único método diagnóstico que permite pruebas de sensibilidad ulteriores. La sensibilidad de
los hemocultivos es del 21 ­ 71%, según estudios de autopsias. Los hemocultivos pueden ser diagnósticos durante el
período de candidemia, mientras que los hemocultivos obtenidos de pacientes con infecciones profundas,
hematógenas, a menudo son negativos. Una limitación de los hemocultivos es que los resultados demoran y el resultado
positivo puede ser tardío.

El hemocultivo positivo obliga al inicio inmediato del tratamiento y a la búsqueda de focos metastáticos. Los antígenos
de Cándida mannan y los anticuerpos antimannan y el β­d­glucano son los principales marcadores indirectos de la
candidiasis invasiva.
La ventaja principal del β­d­glucano es su valor pronóstico negativo para la candidiasis invasiva en contextos donde la
prevalencia es de baja a moderada.

Profilaxis
Hasta ahora, el empleo de profilaxis antimicótica en pacientes en la UCI ha recibido poco apoyo de estudios clínicos,
excepto por su uso en grupos específicos de alto riesgo. En pacientes sometidos a cirugía abdominal reciente y que
sufren perforaciones gastrointestinales recurrentes o pérdidas a través de la anastomosis, la profilaxis con fluconazol fue
eficaz. La profilaxis antimicótica generalmente tuvo tendencia a reducir la incidencia de candidemia en
aproximadamente el 50%, pero esta estrategia no mejoró la supervivencia.

Un estudio reciente aleatorizado, controlado con placebo, empleó profilaxis con caspofungina en pacientes en la UCI con
alto riesgo de candidiasis invasiva. No se hallaron diferencias significativas entre los grupos en la incidencia de
candidemia, mortalidad por todas las causas, empleo de antimicóticos o duración de la hospitalización en la UCI.  Por
ahora, la profilaxis antimicótica se debe limitar a los pacientes en los que se demostró su utilidad: pacientes con
pérdidas por anastomosis gastrointestinales, pacientes sometidos a trasplante de páncreas o de intestino delgado,
determinados pacientes sometidos a trasplante de hígado que tienen alto riesgo de candidiasis y recién nacidos
prematuros con bajo peso extremo en ambientes con alta incidencia de candidiasis neonatal.

Tratamiento temprano
Estudios de observación retrospectivos sugirieron que el tratamiento antimicótico temprano basado sobre los síntomas
o los biomarcadores se asocia con reducción de la mortalidad entre pacientes con candidiasis invasiva. Análisis
multifactoriales recientes identificaron que el empleo temprano de tratamiento antimicótico apropiado y el control de la
fuente de infección son los principales determinantes de supervivencia. Estas estrategias no han sido validadas por
estudios prospectivos.

Otros enfoques más refinados son el tratamiento manejado por reglas pronósticas basadas sobre factores de riesgo
clínicos, la presencia de la colonización por cándidas y los resultados de las pesquisas de β­d­glucano plasmático, pero
hasta la fecha no se mostró disminución de la mortalidad o de la duración de la hospitalización en estudios
prospectivos.  En lugar de considerarlas como herramientas diagnósticas definitivas, las reglas pronósticas y las
pruebas no basadas sobre cultivos se deben ver como marcadores que ayudan a evaluar la posibilidad de que el
paciente sufra candidiasis invasiva.

"Análisis multifactoriales recientes identificaron que el empleo temprano de tratamiento antimicótico apropiado y el control de la
fuente de infección son los principales determinantes de supervivencia."

Elección del tratamiento antimicótico
No hay estudios prospectivos que evalúen la superioridad de alguno de los antimicóticos sobre los restantes. Estudios Page 2 / 7
Elección del tratamiento antimicótico
No hay estudios prospectivos que evalúen la superioridad de alguno de los antimicóticos sobre los restantes. Estudios
iniciales mostraron que el fluconazol, el voriconazol y la caspofungina eran tan eficaces como el desoxicolato de
anfotericina B y tenían mucho menos efectos tóxicos. Estos resultados fueron el fin del empleo de desoxicolato de
anfotericina B como opción terapéutica para la candidiasis invasiva, excepto en lugares con recursos limitados. Se halló
que la micafungina era tan eficaz como la caspofungina y la anfotericina B liposomal en dos estudios comparativos
ulteriores.

Un importante estudio comparó la eficacia de la anidulafungina con la del fluconazol. Las tasas de respuesta fueron
significativamente mayores con la anidulafungina que con el fluconazol (76% vs. 60%; P = 0, 01). Esta superioridad de la
anidulafungina sobre el fluconazol fue más clara en pacientes infectados con C. albicans (respuesta global, 81% vs.
62%; P = 0,02), aunque la C. albicans fue casi uniformemente sensible al fluconazol.

También se observaron resultados inferiores con el fluconazol en pacientes con puntuaciones bajas (que indican
enfermedad menos grave) en la evaluación de fisiología y de salud Acute Physiology and Chronic Health Evaluation
(APACHE II), lo que sugiere que los resultados inferiores con el fluconazol no estaban relacionados con la gravedad de
la enfermedad. Las opiniones de los especialistas en micología acerca de si un único estudio puede determinar la
superioridad de las echinocandinas sobre los azoles para el tratamiento de la candidiasis invasiva están divididas.

Estudios más recientes proporcionaron apoyo razonable, pero sin prueba formal, de la superioridad de las
echinocandinas como tratamiento para la mayoría de los pacientes con candidiasis invasiva. El más notable es el
análisis conjunto de siete estudios aleatorizados sobre los tratamientos antimicóticos. En éste se halló que la
aleatorización a una echinocandina se asoció con mejores tasas de supervivencia y mejores resultados clínicos que el
tratamiento con un triazol o con anfotericina B. Esto fue más evidente entre los pacientes infectados con C. albicans o C.
glabrata. Las ventajas del tratamiento con echinocandinas se observaron entre pacientes con puntuaciones APACHE II,
salvo en los cuartilos más altos, lo que sugiere que estas ventajas no se limitan a los pacientes más graves. Además del
tratamiento con un antimicótico del grupo echinocandinas, la eliminación de los catéteres intravenosos fue un
determinante independiente de aumento de la supervivencia.

Varios estudios de cohortes en los que se emplearon modelos multifactoriales identificaron el tratamiento con una
echinocandina y la eliminación del catéter como las estrategias terapéuticas asociadas con mejores resultados. Otros
datos proporcionaron apoyo razonable para a eficacia de las echinocandinas en pacientes en la UCI, pacientes con
candidiasis profundas y pacientes infectados con especies de cándidas distintas a la C. albicans. La C. parapsilosis es
menos sensible a las echinocandinas a nivel celular y enzimático que otras especies de cándidas.

Los estudios clínicos y las recomendaciones terapéuticas están sesgados hacia los pacientes con candidemia, ya que
la infección es de más fácil reconocimiento y es más sencillo incorporar a estos pacientes a los estudios clínicos que a
los pacientes con candidiasis profundas. Además, estos estudios se efectuaron durante un extenso período durante el
cual se produjeron muchos adelantos terapéuticos.

A pesar de esto, se sugiere que las echinocandinas se asocian con mejores resultados que los azoles,
independientemente del tipo de candidiasis invasiva, de las puntuaciones APACHE II y de la especie de cándida
(excepto la C. parapsilosis). Sin embargo, algunos especialistas creen que hay un subgrupo de pacientes ambulatorios,
estables, de bajo riesgo, en los que el tratamiento con fluconazol es aceptable. Incluso en algunas situaciones clínicas
quizás se prefieran los triazoles, como en el tratamiento de la meningitis, la endoftalmitis y la candidiasis de las vías
urinarias (enfermedades en las que las echinocandinas están limitadas por su farmacocinesia) o en el tratamiento de
pacientes que han estado expuestos anteriormene a las echinocandinas durante períodos prolongados.

Duración del tratamiento 
Existen pocos datos para avalar las recomendaciones acerca de la duración del tratamiento o del cambio gradual de las
echinocandinas al tratamiento intravenoso u oral con azoles. Puesto que se presume que el tratamiento inicial con
echinocandinas es el más eficaz para prevenir la muerte, el requisito principal para la transición a los azoles debe ser la
estabilización clínica del paciente y no sólo la identificación de la especies de cándida y su sensibilidad a los azoles —
con la probable excepción de la infección por C. parapsilosis.
Estudios recientes de fase 4 incorporaron una estrategia de transición a un azol oral ya 5 días después del comienzo del
tratamiento intravenoso con una echinocandina, siempre y cuando la especie de cándida haya sido eliminad de la
sangre y sea probablemente sensible a los azoles y que el paciente esté estable y pueda tomar medicación oral. Los
resultados de esta estrategia con respecto a la eficacia y la supervivencia fueron similares a los de estudios previos en
los que se exigía un mínimo de 10 días de tratamiento parenteral con echinocandinas.

Manejo del catéter
El concepto de apoyar la extracción de los catéteres intravasculares en pacientes con candidemia se debe a que los
catéteres se identificaron como un factor de riesgo importante para la candidemia, a la presencia de biofilms de
especies de cándida adheridas a los catéteres y a la observación de que la candidemia puede persistir hasta la
extracción de los catéteres. No obstante, no hay estudios ciegos, aleatorizados sobre este tema. Análisis retrospectivos
de subgrupos mostraron resultados divergentes. Si bien un análisis cuidadoso no pudo identificar un efecto significativo
de la extracción temprana de los catéteres 24 o 48 horas después de iniciado el tratamiento, otros estudios hallaron que Page 3 / 7
especies de cándida adheridas a los catéteres y a la observación de que la candidemia puede persistir hasta la
extracción de los catéteres. No obstante, no hay estudios ciegos, aleatorizados sobre este tema. Análisis retrospectivos
de subgrupos mostraron resultados divergentes. Si bien un análisis cuidadoso no pudo identificar un efecto significativo
de la extracción temprana de los catéteres 24 o 48 horas después de iniciado el tratamiento, otros estudios hallaron que
la extracción del catéter en cualquier punto temporal se asoció con disminución de la mortalidad. En un análisis conjunto
de siete estudios aleatorizados, el tratamiento con una echinocandina y la extracción del catéter se identificaron como
las dos estrategias terapéuticas modificables asociadas con mejor supervivencia.

Surgimiento de resistencia
La resistencia al tratamiento antimicótico puede surgir por medio de la selección de especies con resistencia intrínseca
o de la inducción de resistencia en cepas de especies que habitualmente son sensibles. La primera vía es la más
frecuente, como lo ilustran el surgimiento de C. glabrata tras la introducción del fluconazol y de C. parapsilosis en
ambientes donde se había aumentado el empleo de echinocandinas. Además, la dosis insuficiente de azoles se asoció
con el surgimiento de resistencia adquirida a las echinocandinas Cada vez hay más comunicaciones sobre cepas de
Cándida con resistencia adquirida a las echinocandinas, en especial de C. glabrata así como también de C. albicans, C.
tropicalis, C. krusei, C. kefyr, C. lusitaniae y C. dubliniensis. Estudios recientes indican que la tasa de resistencia
adquirida a las echinocandinas en cepas de otras fuentes además de la sangre puede estar subestimada, lo que
sugiere que la candidiasis profunda quizás actúe como reservorio oculto de resistencia a las echinocandinas.

Conclusiones y perspectivas a futuro
El tratamiento de la candidiasis invasiva ha cambiado notablemente durante la última década. Se deben tener en cuenta
los cambios en la epidemiología y el surgimiento de resistencia tanto contra los triazoles como contra las
echinocandinas. Se ha iniciado una nueva era donde se alcanzarán mejores resultados para los pacientes con
candidiasis invasiva no tanto con nuevos fármacos, sino con estrategias de intervención precoz basadas sobre la
combinación de reglas pronósticas, pruebas no basadas sobre los cultivos (por ejemplo análisis de PCR o pruebas para
antígenos) y, por último, perfiles de riesgo personalizados, basados sobre la inmunogenética. Actualmente, hay
importante necesidad de estudios que validen la importancia de los diagnósticos no basados sobre los cultivos para las
presuntas estrategias de tratamiento precoz.

Evidencia que se va acumulando señala la importancia del tratamiento antimicótico temprano y apropiado para obtener
buenos resultados. Las echinocandinas parecen ser los fármacos de primera elección para la mayoría de los pacientes,
cualquiera sea la gravedad de la enfermedad.

Se produjo así un cambio de paradigma en el tratamiento de la candidiasis invasiva: tratar tempranamente con una
echinocandina y cambiar gradualmente a un triazol, teniendo en cuenta la estabilización clínica del paciente, la especie
de cándida y su sensibilidad. Se podrá así por fin comenzar a ver la disminución de la mortalidad entre los pacientes con
candidemia.

Comentario y resumen objetivo: Dr. Ricardo Ferreira

Bibliografia
1. Arendrup MC. Epidemiology of invasive candidiasis. Curr Opin Crit Care 2010; 16: 445­52.
2. Cleveland AA, Harrison LH, Farley MM, et al. Declining incidence of candidemia and the shifting epidemiology of
Candida resistance in two US metropolitan areas, 2008­2013: results from population­based surveillance. PLoS One
2015; 10(3): e0120452.
3. Wisplinghoff H, Bischoff T, Tallent SM, Seifert H, Wenzel RP, Edmond MB. 
Nosocomial bloodstream infections in US hospitals: analysis of 24,179 cases from a prospective nationwide surveillance
study. Clin Infect Dis 2004; 39: 309­17.
4. Gradel KO, Sch.nheyder HC, Arpi M, Knudsen JD, Ostergaard C, S.gaard M. The Danish Collaborative Bacteraemia
Network (DACOBAN) database. Clin Epidemiol 2014; 6: 301­8.
5. Magill SS, Edwards JR, Bamberg W, et al. Multistate point­prevalence survey of health care­associated infections. N
Engl J Med 2014; 370: 1198­208.
6. Arendrup MC, Sulim S, Holm A, et al. Diagnostic issues, clinical characteristics, and outcomes for patients with
fungemia. J Clin Microbiol 2011; 49: 3300­8.
7. Lortholary O, Renaudat C, Sitbon K, et al. Worrisome trends in incidence and mortality of candidemia in intensive care
units (Paris area, 2002­2010). Intensive Care Med 2014; 40: 1303­12.
8. Leroy O, Gangneux J­P, Montravers P, et al. Epidemiology, management, and risk factors for death of invasive Candida
infections in critical care: a multicenter, prospective, observational study in France (2005­2006). Crit Care Med 2009; 37:
1612­8.
9. Clancy CJ, Nguyen MH. Finding the “missing 50%” of invasive candidiasis: how nonculture diagnostics will improve
understanding of disease spectrum and transform patient care. Clin Infect Dis 2013; 56: 1284­92.
10. Guinea J, Zaragoza ó, Escribano P, et al. Molecular identification and antifungal susceptibility of yeast isolates
causing fungemia collected in a population­based study in Spain in 2010 and 2011. Antimicrob Agents Chemother 2014;
58: 1529­37.
11. Arendrup M, Horn T, Frimodt­M.ller N. In vivo pathogenicity of eight medically relevant Candida species in an animal
model. Infection 2002; 30: 286­91.
Page 4 / 7
12. Vaz C, Sampaio P, Clemons KV, Huang Y­C, Stevens DA, Pais C. Microsatellite multilocus genotyping clarifies the
58: 1529­37.
11. Arendrup M, Horn T, Frimodt­M.ller N. In vivo pathogenicity of eight medically relevant Candida species in an animal
model. Infection 2002; 30: 286­91.
12. Vaz C, Sampaio P, Clemons KV, Huang Y­C, Stevens DA, Pais C. Microsatellite multilocus genotyping clarifies the
relationship of Candida parapsilosis strains involved in a neonatal intensive care unit outbreak. Diagn Microbiol Infect Dis
2011; 71: 159­62.
13. Plantinga TS, Johnson MD, Scott WK, et al. Toll­like receptor 1 polymorphisms increase susceptibility to candidemia.
J Infect Dis 2012; 205: 934­43.
14. Kumar V, Cheng S­C, Johnson MD, et al. Immunochip SNP array identifies novel genetic variants conferring
susceptibility to candidaemia. Nat Commun 2014; 5: 4675. 15. Johnson MD, Plantinga TS, van de Vosse E, et al.
Cytokine gene polymorphisms and the outcome of invasive candidiasis: a prospective cohort study. Clin Infect Dis 2012;
54: 502­10.
16. Kullberg BJ, van de Veerdonk F, Netea MG. Immunotherapy: a potential adjunctive treatment for fungal infection. Curr
Opin Infect Dis 2014; 27: 511­6.
17. Fortún J, Meije Y, Buitrago MJ, et al. Clinical validation of a multiplex realtime PCR assay for detection of invasive
candidiasis in intensive care unit patients. J Antimicrob Chemother 2014; 69: 3134­41.
18. Cuenca­Estrella M, Verw eij PE, Arendrup MC, et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of
Candida diseases 2012: diagnostic procedures.
Clin Microbiol Infect 2012; 18: Suppl 7: 9­18.
19. Karageorgopoulos DE, Vouloumanou EK, Ntziora F, Michalopoulos A, Rafailidis PI, Falagas ME. β­D­glucan assay
for the diagnosis of invasive fungal infections: a meta­analysis. Clin Infect Dis 2011; 52: 750­70.
20. Ostrosky­Zeichner L, Alexander BD, Kett DH, et al. Multicenter clinical evaluation of the (1 — >3) beta­D­glucan assay
as an aid to diagnosis of fungal infections in humans. Clin Infect Dis 2005; 41: 654­9.
21. Lamoth F, Cruciani M, Mengoli C, et al. β­Glucan antigenemia assay for the diagnosis of invasive fungal infections in
patients with hematological malignancies: a systematic review and meta­analysis of cohort studies from the Third
European Conference on Infections in Leukemia (ECIL­3). Clin Infect Dis 2012; 54: 633­43. 
22. Mikulska M, Calandra T, Sanguinetti M, Poulain D, Viscoli C. The use of mannan antigen and anti­mannan antibodies
in the diagnosis of invasive candidiasis: recommendations from the Third European Conference on Infections in
Leukemia. Crit Care 2010; 14: R222.
23. Poissy J, Sendid B, Damiens S, et al. Presence of Candida cell wall derived polysaccharides in the sera of intensive
care unit patients: relation with candidaemia and Candida colonisation. Crit Care 2014; 18: R135.
24. Sulahian A, Porcher R, Bergeron A, et al. Use and limits of (1­3)­β­d­glucan assay (Fungitell), compared to
galactomannan determination (Platelia Aspergillus), for diagnosis of invasive aspergillosis. J Clin Microbiol 2014; 52:
2328­33.
25. Tissot F, Lamoth F, Hauser PM, et al. β­Glucan antigenemia anticipates diagnosis of blood culture­negative
intraabdominal candidiasis. Am J Respir Crit Care Med 2013; 188: 1100­9.
26. Sendid B, Poirot JL, Tabouret M, et al. Combined detection of mannanaemia and antimannan antibodies as a
strategy for the diagnosis of systemic infection caused by pathogenic Candida species. J Med Microbiol 2002; 51: 433­
42.
27. Avni T, Leibovici L, Paul M. PCR diagnosis of invasive candidiasis: systematic review and meta­analysis. J Clin
Microbiol 2011; 49: 665­70.
28. Nguyen MH, Wissel MC, Shields RK, et al. Performance of Candida real­time polymerase chain reaction, β­D­glucan
assay, and blood cultures in the diagnosis of invasive candidiasis. Clin Infect Dis 2012; 54: 1240­8.
29. Chang S­S, Hsieh W­H, Liu T­S, et al. Multiplex PCR system for rapid detection of pathogens in patients with
presumed sepsis ­ a systemic review and meta­analysis. PLoS One 2013; 8(5): e62323.
30. Mylonakis E, Clancy CJ, Ostrosky­ Zeichner L, et al. T2 magnetic resonance assay for the rapid diagnosis of
candidemia in whole blood: a clinical trial. Clin Infect Dis 2015; 60: 892­9.
31. Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009
update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009; 48: 503­35.
32. Muldoon EG, Denning DW. Prophylactic echinocandin: is there a subgroup of intensive care unit patients who benefit?
Clin Infect Dis 2014; 58: 1227­9.
33. Eggimann P, Francioli P, Bille J, et al. Fluconazole prophylaxis prevents intraabdominal candidiasis in high­risk
surgical patients. Crit Care Med 1999; 27: 1066­72.
34. Pelz RK, Hendrix CW, Swoboda SM, et al. Double­blind placebo­controlled trial of fluconazole to prevent candidal
infections in critically ill surgical patients. Ann Surg 2001; 233: 542­8.
35. Shorr AF, Chung K, Jackson WL, Waterman PE, Kollef MH. Fluconazole prophylaxis in critically ill surgical patients: a
meta­analysis. Crit Care Med 2005; 33: 1928­35.
36. Ostrosky­Zeichner L, Shoham S, Vazquez J, et al. MSG­01: a randomized, double­blind, placebo­controlled trial of
caspofungin prophylaxis followed by preemptive therapy for invasive candidiasis in high­risk adults in the critical care
setting. Clin Infect Dis 2014; 58: 1219­26.
37. Garey KW, Rege M, Pai MP, et al. Time to initiation of fluconazole therapy impacts mortality in patients with
candidemia: a multi­institutional study. Clin Infect Dis 2006; 43: 25­31.
38. Andes DR, Safdar N, Baddley JW, et al. Impact of treatment strategy on outcomes in patients with candidemia and
other forms of invasive candidiasis: a patient­level quantitative review of randomized trials. Clin Infect Dis 2012; 54: 1110­
22.
39. Puig­Asensio M, Pemán J, Zaragoza R, et al. Impact of therapeutic strategies on the prognosis of candidemia in the
ICU. Crit Care Med 2014; 42: 1423­32. Page 5 / 7
22.
39. Puig­Asensio M, Pemán J, Zaragoza R, et al. Impact of therapeutic strategies on the prognosis of candidemia in the
ICU. Crit Care Med 2014; 42: 1423­32.
40. Kollef M, Micek S, Hampton N, Doherty JA, Kumar A. Septic shock attributed to Candida infection: importance of
empiric therapy and source control. Clin Infect Dis 2012; 54: 1739­46.
41. León C, Ruiz­Santana S, Saavedra P, et al. Usefulness of the “Candida score” for discriminating between Candida
colonization and invasive candidiasis in non neutropenic critically ill patients: a prospective multicenter study. Crit Care
Med 2009; 37: 1624­33.
42. Bruyère R, Quenot JP, Prin S, et al. Empirical antifungal therapy with an echinocandin in critically­ill patients:
prospective evaluation of a pragmatic Candida score­based strategy in one medical ICU. BMC Infect Dis 2014; 14: 385.
43. Playford EG, Lipman J, Kabir M, et al. Assessment of clinical risk predictive rules for invasive candidiasis in a
prospective multicentre cohort of ICU patients.
Intensive Care Med 2009; 35: 2141­5.
44. Rex JH, Bennett JE, Sugar AM, et al. A randomized trial comparing fluconazole with amphotericin B for the treatment
of candidemia in patients without neutropenia. N Engl J Med 1994; 331: 1325­30.
45. Mora­Duarte J, Betts R, Rotstein C, et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N
Engl J Med 2002; 347: 2020­9.
46. Rex JH, Pappas PG, Karchmer AW, et al. A randomized and blinded multicenter trial of high­dose fluconazole plus
placebo versus fluconazole plus amphotericin B as therapy for candidemia and its consequences in nonneutropenic
subjects. Clin Infect Dis 2003; 36: 1221­8.
47. Kullberg BJ, Sobel JD, Ruhnke M, et al. Voriconazole versus a regimen of amphotericin B followed by fluconazole for
candidaemia in non­neutropenic patients: a randomised non­inferiority trial. Lancet 2005; 366: 1435­42.
48. Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG, et al. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med
2007; 356: 2472­82.
49. Kuse ER, Chetchotisakd P, da Cunha CA, et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and
invasive candidosis: a phase III randomized double­blind trial. Lancet 2007; 369: 1519­27.
50. Pappas PG, Rotstein CMF, Betts RF, et al. Micafungin versus caspofungin for treatment of candidemia and other
forms of invasive candidiasis. Clin Infect Dis 2007; 45: 883­93.
51. Reboli AC, Shorr AF, Rotstein C, et al. Anidulafungin compared with fluconazole for treatment of candidemia and
other forms of invasive candidiasis caused by Candida albicans: a multivariate analysis of factors associated with
improved outcome. BMC Infect Dis 2011; 11: 261.
52. Eschenauer GA, Carver PL, Lin SW, et al. Fluconazole versus an echinocandin for Candida glabrata fungaemia: a
retrospective cohort study. J Antimicrob Chemother 2013; 68: 922­6.
53. Ruhnke M, Paiva JA, Meersseman W, et al. Anidulafungin for the treatment of candidaemia/invasive candidiasis in
selected critically ill patients. Clin Microbiol Infect 2012; 18: 680­7.
54. Vazquez J, Reboli AC, Pappas PG, et al. Evaluation of an early step­down strategy from intravenous anidulafungin to
oral azole therapy for the treatment of candidemia and other forms of invasive candidiasis: results from an open­label trial.
BMC Infect Dis 2014; 14: 97.
55. Cornely OA, Bassetti M, Calandra T,et al. ESCMID guideline for the diagnosis and management of Candida diseases
2012: non­neutropenic adult patients. Clin Microbiol Infect 2012; 18: Suppl 7: 19­ 37.
56. Oude Lashof AML, Donnelly JP, Meis JFGM, van der Meer JWM, Kullberg BJ. Duration of antifungal treatment and
development of delayed complications in patients with candidaemia. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2003; 22: 43­8.
57. Nucci M, Anaissie E, Betts RF, et al. Early removal of central venous catheter in patients with candidemia does not
improve outcome: analysis of 842 patients from 2 randomized clinical trials. Clin Infect Dis 2010; 51: 295­303.
58. Horn DL, Ostrosky­Zeichner L, Morris MI, et al. Factors related to survival and treatment success in invasive
candidiasis or candidemia: a pooled analysis of two large, prospective, micafungin trials. Eur J Clin Microbiol Infect Dis
2010; 29:
223­9.
59. Brass EP, Edwards JE. Should the guidelines for management of central venous catheters in patients with
candidemia be changed now? Clin Infect Dis 2010; 51: 304­6.
60. Lortholary O, Desnos­Ollivier M, Sitbon K, Fontanet A, Bretagne S, Dromer F. Recent exposure to caspofungin or
fluconazole influences the epidemiology of candidemia: a prospective multicenter study involving 2,441 patients.
Antimicrob Agents Chemother 2011; 55: 532­8.
61. Shah DN, Yau R, Lasco TM, et al. Impact of prior inappropriate fluconazole dosing on isolation of fluconazole­
nonsusceptible Candida species in hospitalized patients with candidemia. Antimicrob Agents Chemother 2012; 56:
3239­43.
62. Arendrup MC, Perlin DS. Echinocandin resistance: an emerging clinical problem? Curr Opin Infect Dis 2014; 27: 484­
92.
63. Alexander BD, Johnson MD, Pfeiffer CD, et al. Increasing echinocandin resistance in Candida glabrata: clinical failure
correlates with presence of FKS mutations and elevated minimum inhibitory concentrations. Clin Infect Dis 2013; 56:
1724­32.
64. Shields RK, Nguyen MH, Press EG, Clancy CJ. Abdominal candidiasis is a hidden reservoir of echinocandin
resistance. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 7601­5.

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Page 7 / 7