PERANAN TGF-B PADA INFLAMASI

Pendahuluan

Superfamili TGF-β terdiri dari setidaknya 35 protein pleiotropik yang dimiliki oleh empat
subfamili yang dikelompokkan berdasarkan rantai homolognya , decapentaplegic-Vg-related
(DVR), aktivin / inhibin, TGF-β sensu stricto, dan bagian lainnya yang berbeda. Meskipun anggota
superfamili TGF-β memiliki pola ekspresi yang berbeda dan mengatur berbagai fungsi, mereka
masing-masing diterjemahkan sebagai preproprotein yang mengandung sekuens peptida yang
memberi sinyal ke retikulum endoplasma, prodomain terminal-N, dan protein mature C-Terminal.
Setelah pemrosesan proteolitik dan modifikasi post translasional, fragmen C-terminal disekresikan
sebagai dimer protein matur atau membentuk kompleks laten dengan mempertahankan ikatan
nonkovalen dengan prodomain.

TGF-β sensu stricto adalah salah satu proprotein untuk membentuk kompleks laten.
Interaksi antara prodomain N-terminal, diistilahkan sebagi Latency Associated Peptide (LAP), dan
dimer TGF-β yang mature cukup untuk aktivitas ekstraselulernya. Selain itu, LAP berasosiasi
dengan Latent TGF-β Binding Protein (LTBP) yang mengatur bioavailabilitas TGF-β dengan
mendampingi kompleks ke matriks ekstraseluler. Aktivasi TGF-β laten berikutnya dalam matriks
ekstraselular melalui pembelahan LAP terjadi oleh mekanisme yang bergantung pada protease atau
independen-protease (proton, integrin, spesies oksigen reaktif, dll.).

Setelah disekresi, dimer protein yang mature atau diaktifkan memproses sinyal melalui kinase
reseptor Ser-Thr transmembrane. Family reseptor TGF-β terdiri dari reseptor tipe I dan tipe II.
Reseptor tipe II secara selektif mengikat ligan masing-masing untuk menentukan bagian dari
kekhususan transduksi sinyalnya. Ikatan ligan dapat berupa “sekuensial” atau “kooperatif” dan
dapat melibatkan reseptor aksesori (tipe III) untuk meningkatkan presentasi ligan. Setelah interaksi
reseptor-ligan, reseptor tipe II membentuk kompleks heterotetramerik dengan reseptor tipe I untuk
mentransfosikan residu Gly-Ser (GS). Reseptor tipe I yang diaktifkan kemudian memfosforilasi
substrat Smad-dependen atau Smad-independen untuk mengatur transkripsi gen target.

Protein smad ada dalam tiga family: diaktifkan-reseptor, mediator umum, dan penghambatan.
Smads yang diaktifkan reseptor (R-) merapat ke reseptor tipe I dan terfosforilasi pada residu serin
distal setelah aktivasi reseptor. Fosforilasi R-Smads terlepas dari reseptor dan berinteraksi dengan
mediator umum Smad4, Kompleks oligomer R-Smad / Smad4 kemudian mentranslokasi ke
nukleus di mana ia mengubah transkripsi gen target. Reseptor tipe I tidak hanya berfungsi melalui
pensinyalan Smad tetapi juga dapat secara langsung mengaktifkan jalur independen Smad seperti
TGF-β-activated kinase 1 (TAK1), Ras, faktor-faktor nuklir-κB (NF-κB), dan protein kinase yang
diaktifkan-mitogen (MAPK) anggota subfamily.

Immune respone

TGF-β menjaga fungsi imunologis dengan TGF-β mendukung remediasi dan perbaikan jaringan-
jaringan ini dengan meningkatkan pengendapan protein matriks dan menghambat aktivasi protease
inisiasi dan resolusi respon imun dan mengulas kembali secara komprehensif yang telah dibentuk
sebelumnya. Secara singkat, TGF-β teraktivasi di lokasi cedera dapat memulai proinflamasi yang
ditandai dengan remodeling matriks dan rekrutmen dan aktivasi leukosit. TGF-β kemudian dapat
membantu dalam menyelesaikan respon imun primer dan mendukung lingkungan untuk perbaikan
jaringan dan memori imunologis dengan menekan proliferasi, diferensiasi, dan kelangsungan
hidup subset limfosit. Untuk memulai respons imun, TGF-β dapat memobilisasi monosit, sel mast,
dan granulosit ke lokasi cedera dan memengaruhi adhesi mereka ke matriks ekstraseluler.
Sementara TGF-β juga dapat merekrut monosit sebagau makrofag, aktivasi dan fungsi biasanya
dihambat untuk membantu menyelesaikan respon imun. Karena sel-sel imun terus menyusup ke
lokasi cedera, matriks ekstraseluler mengalami remodeling yang ditandai oleh sekresi protease dan
degradasi matriks, TGF-β mendukung remediasi dan perbaikan jaringan-jaringan ini dengan
meningkatkan pengendapan protein matriks dan menghambat aktivasi protease. Untuk
mempertahankan resolusi respon imun, TGF-β dapat mengatur proliferasi, diferensiasi, dan
kelangsungan hidup sel-T, TGF-β mempromosikan penghentian pertumbuhan sel-T dengan
menekan interleukin-2 di area presentasi antigen. Selama kondisi polarisasi respon imun, TGF-β
mempertahankan toleransi imunologis perifer dengan menginduksi faktor transkripsi FoxP3 untuk
mempromosikan CD4 + CD25 + diferensiasi sel-T ke sel T regulatori. Diferensiasi sel T CD4 +
untuk T helper (Th) 1 dan Th2, dihambat oleh represi yang dimediasi TGF-β dari faktor-faktor
transkripsi T-bet dan GATA-3, secara berurutan. Selain efeknya pada sel T CD4 +, TGF-β juga
dapat melemahkan sitotoksisitas sel T CD8 + dengan menghambat gen sitolitiknya.

TGF-β tidak hanya menstabilkan ekspresi dan fungsi sel T untuk menyelesaikan respon imun tetapi
juga mengatur proliferasi, kelangsungan hidup, dan perkembangan sel B. TGF-β menghambat
proliferasi dan progres siklus sel B melalui jalur Smad-dependent atau Smad-independent. TGF-β
menggunakan jalur penangkapan pertumbuhan sel-B yang sebanding, serta jalur Smad-independen
yang berbeda, untuk menginduksi apoptosis sel B. Terakhir, TGF-β dapat mengatur maturasi dan
aktivasi sel B melalui induksi switching isotipe, penekanan pensinyalan reseptor antigen sel B, dan
penghambatan sekresi immunoglobulin.

Sumber : BioMed Research International Volume 2014, Article ID 120525

Review article The Role(s) of cytokines/chemokines in urinary bladder infalamation and

dysfunction.

Eric J. Gonzlez, Lauren Arms, and Margaret A. Vizzard