BESSIDE TEACHING

ENSIFALITIS AKUT PADA ANAK

Oleh:
Igam Aditya Prasada
1871121013

Pembimbing:
dr. Romy Windianto, M.Sc, Sp.A

DALAM RANGKA MENJALANI KEPANITERAAN KLINIK

BAGIAN/SMF ILMU KESEHATAN ANAK RSUD SANJIWANI GIANYAR
FAKULTAS KEDOKTERAN DAN ILMU KESEHATAN
UNIVERSITAS WARMADEWA
2019
 ULASAN ARTIKEL
Ensefalitis akut pada anak: Perkembangan dan prioritas dari suatu
Perspektif Australasia

ABSTRAK

Abstrak: Ensefalitis adalah sindrom neurologis kompleks yang disebabkan oleh peradangan otak
yang terjadi dengan kejadian tertinggi pada anak-anak. Sulit untuk mendiagnosis dan mengelola
karena beragam etiologi dan presentasi klinis non-spesifik. Kami mendiskusikan perkembangan
terkini dalam definisi kasus klinis; mengulas studi epidemiologi prospektif baru, prospektif data
yang besar; dan menjelaskan etiologi. Kami menekankan penyebab infeksi yang relevan dengan
anak-anak di Australasia tetapi juga mempertimbangkan munculnya sindrom yang dimediasi
kekebalan yang responsif terhadap terapi imunosupresan. Kami mengidentifikasi prioritas untuk
penelitian masa depan pada anak-anak, mengingat potensi perubahan iklim dan perjalanan
internasional untuk memengaruhi munculnya agen infeksi di wilayah kami.

Kata kunci: etiologi; Asia; Australia; anak; radang otak; epidemiologi.

 Ensefalitis adalah sindrom neurologis kompleks yang disebabkan oleh peradangan
parenkim otak. Sulit didiagnosis dan kelola karena hal-hal berikut: manifestasi klinisnya yang khas
tumpang tindih dengan patologi lainnya; seringkali progresif cepat; dan ada sejumlah besar agen
etiologi, beberapa di antaranya yang menanggapi terapi yang ditargetkan. 1 Etiologi pasti
ditemukan pada 60% dari kasus ensefalitis, angka kejadian ensefalitis paling tinggi pada anak-
anak. Meskipun virus adalah penyebab paling umum yang dikonfirmasi, ensefalitida yang
dimediasi imun semakin banyak ditemukan dan dapat merespon terhadap terapi imunnosupresan.
Poin Utama
1 Ensefalitis didiagnosis pada anak dengan ensefalopati dan gambaran lain dari disfungsi sistem
saraf pusat (SSP) sehubungan dengan bukti peradangan SSP pada cairan serebrospinal, pencitraan
SSP atau elektroensefalogram.
2 Penyebab ensefalitis yang paling sering terjadi pada anak-anak adalah HSV, virus varicella
zoster dan enterovirus non-polio. Riwayat terperinci tentang faktor risiko tertentu dan paparan
membantu memprioritaskan pengujian untuk berbagai penyebab lainnya.
3 Dokter anak harus mewaspadai penyebab ensefalitis yang disebabkan oleh mediasi antibodi
karena terapi yang merespon adalah imunosupresan/ imun terapi. Jika dicurigai ensipalitis ,
rujukan ke ahli saraf pediatrik diperlukan.

Definisi
Meskipun istilah ensefalitis menyiratkan diagnosis histopatologis, kondisi ini jarang didiagnosis
secara histologi. Sebaliknya, patologi disimpulkan pada pasien yang mengalami disfungsi sistem
saraf pusat akut (SSP) dalam hubungannya dengan demam dan / atau perubahan inflamasi cairan
serebro-spinal (CSF) dan / atau perubahan inflamasi pada pencitraan SSP. Beberapa penulis
menggunakan istilah 'meningo-ensefalitis' secara bergantian, menyoroti pentingnya peradangan
CSF. Definisi kasus yang terperinci telah dikembangkan untuk digunakan dalam studi penelitian
epidemiologis besar dan untuk pedoman internasional. Meskipun konsensus yang kuat telah
muncul, definisi-definisi ini perlu diuji secara lebih luas dalam kelompok-kelompok pasien
tertentu, misalnya, bayi-bayi / neonatus dan bayi yang dikompromikan dengan imun. Ensefalitis
harus dibedakan dari ensefalopati yang berhubungan dengan disfungsi metabolik, paparan toksin,
patologi SSP lain dan infeksi di luar otak (lihat Kotak 1). Literatur sebelumnya menggunakan
definisi kasus yang heterogen dan atribusi kausalitas yang kurang ketat untuk agen infeksi, yang
telah membatasi pemahaman kita tentang epidemiologi ensefalitis. 9 Infection-associated
encephalopathies (IAEs), seperti acute necrotising encephalopathy (ANE), menimbulkan dilema
khusus untuk klasifikasi. ANE tidak terkait dengan ensefalitis secara histopatologis, dan CSF
pleositosis biasanya tidak ada, namun sering memenuhi definisi kasus ensefalitis dan dikaitkan
dengan infeksi yang diidentifikasi di luar SSP (terutama influenza) dengan kejang bifasik dan
difusi berkurang terlambat.10,11

Kotak 1. Diagnosis banding tersangka yang dipilih ensefalitis (dimodifikasi dari Solomon et
al.8)
Meningitis: bakteri, virus, lainnya (tuberkulosis (TB),cryptococcus) Ensefalopati terkait infeksi
(mis. ensefalopati septik, acute nectrotising encephalopathy (ANE)). Penyakit pembuluh darah:
ishaemic/haemorrhagic cerebrovascular accident (CVA), vaskulitid serebral (mis. lupus
eritematosis sistemik) Neoplastik: SSP primer atau metastase, ensefalopati yang diinduksi toksin:
alkohol, obat-obatan lain. Ensefalopati metabolik: hati, ginjal, hipoglikemia, asidopati amino,
akidurias organik, penyakit mitokondria. Gangguan kejang: terutama status epileptikus dengan
ensefalopati pasca-iktik.

Etiologi
Penyebab ensefalitis dapat dikategorikan secara luas sebagai infeksi, mediasi imun (atau inflamasi)
atau tidak diketahui (lihat Kotak 2).

Infeksius
Lebih dari 100 agen infeksi berbeda telah terlibat sebagai penyebab ensefalitis. 1 Virus adalah
patogen yang paling sering didiagnosis; Namun, banyak bakteri, parasit, dan jamur dapat
menyebabkan ensefalitis. Dalam kebanyakan kasus, ensefalitis adalah manifestasi infeksi klinis
yang jarang atau tidak umum. Kerentanan imunogenetik host cenderung menjadi penting
sebagaimana ditunjukkan oleh laporan defisiensi imun resesif autosomal yang ditemukan pada
beberapa anak dengan ensefalitis virus herpes simpleks (HSV).12 Kekuatan bukti untuk peran
penyebab penyakit menular bervariasi. Jelas, misalnya, untuk HSV dan flavivirus tetapi lebih
kontroversial untuk Mycoplasma pneumoniae dan rotavirus. Banyak penyebab spekulatif dapat
mewakili identifikasi kebetulan. Oleh karena itu, studi epidemiologi prospektif terbaru telah
melaporkan etiologi sebagai dikonfirmasi, kemungkinan atau mungkin (lihat Kotak 3); studi yang
lebih tua tidak memiliki analisis yang ketat ini. Usia, lokasi geografis, vaksinasi, dan status
kekebalan adalah penentu terpenting dari spektrum etiologi infeksius. Secara global, tiga penyebab
paling umum dari ensefalitis infeksi pada anak-anak adalah HSV, virus varicella zoster (VZV) dan
enterovirus (Tabel 2). HSE terjadi secara sporadis dengan insidensi tertinggi pada neonatus dan
35,36
paling sering disebabkan oleh HSV-1 di luar AS termasuk Australia, yang mencerminkan
perubahan epidemiologi herpes genital. dewasa.39 Dalam studi awal dari Eropa, VZV dilaporkan
sebagai penyebab paling umum dari ensefalitis anak. Studi-studi ini sering termasuk cerebellitis
post-varicella, yang tidak termasuk dalam studi selanjutnya. Imunisasi Varcella diharapkan dapat
mengurangi kejadiannya. Secara patologis, VZV ensefalitis dikaitkan dengan vasculitis, pola yang
dipengaruhi oleh status kekebalan tubuh. 40
Enterovirus non-polio menyebabkan berbagai penyakit neurologis pada anak termasuk
ensefalitis. Dalam beberapa penelitian baru-baru ini mengenai ensefalitis anak, menggunakan
diagnosa molekuler, enterovirus adalah penyebab yang paling umum diidentifikasi. Subtipe
tertentu tampaknya lebih neurotropik dan / atau menghasilkan penyakit yang lebih parah. Di Asia,
enterovirus 71 menyebabkan epidemi penyakit tangan, kaki dan mulut dan encephalomyelitis. 41
Parechovirus, awalnya dianggap sebagai bagian dari gen enterovirus, juga menunjukkan potensi
untuk menyebabkan ensefalitis. Epidemi parechovirus di New South Wales pada akhir 2013 telah
menyebabkan ensefalitis pada beberapa bayi muda (hasil yang tidak dipublikasikan). Pada host
imunokompeten, EBV dan adenovirus ensefalitis terjadi hampir secara eksklusif pada anak-anak.
M. pneumoniae telah sering dikaitkan dengan ensefalitis, 42,43 meskipun peran penyebabnya tidak
jelas. Kontroversi adalah bahwa M. pneumoniae jarang terdeteksi di SSP, dan sebagian besar kasus
didiagnosis berdasarkan titer IgM positif tunggal, tes dengan spesifisitas yang buruk. Influenza
dikaitkan dengan ANE dan IAE lainnya selama epidemi musiman dengan frekuensi tertinggi pada
44,45
anak-anak. Patogen yang ditanggung oleh vektor (mis. Virus flavi) memiliki jangkauan
geografis terbatas dan kecenderungan musiman terkait dengan perilaku vektor tertentu. Di Asia,
ensefalitis masa kanak-kanak paling sering disebabkan oleh virus flavivirus Japanese encephalitis
(JEV) .9,46 JEV menyebabkan sekitar 67.900 kasus ensefalitis setiap tahun, 75% pada anak-anak
<15 tahun dengan mortalitas 20-30%. JEV vaksinasi dapat mencegah ensefalitis yang terkait,
tetapi cakupan dan implementasi di Asia Pasifik tetap suboptimal. 47 Di Eropa, Amerika Utara dan
Australia, campak (termasuk pan-ensefalitis sklerosis sklerosis subakut (SSPE)), gondong dan
rubela merupakan penyebab utama yang sekarang hampir diberantas dengan imunisasi . 14,48
Patogen ini terus diidentifikasi di Asia, kemungkinan terkait dengan cakupan vaksin yang buruk.
Demikian pula, di Eropa, beban virus tick-borne encephalitis (TBEV) di beberapa negara telah
berkurang dengan imunisasi.
Immunocompromise yang terkait dengan HIV / AIDS atau setelah transplantasi dan
kemoterapi dikaitkan dengan reaktivasi infeksi laten yang berpotensi menyebabkan ensefalitis
(mis. CMV, EBV, HHV-6) dan dengan kerentanan terhadap patogen SSP oportunistik (mis.
Toxoplasma, Cryptococcus). Australia memiliki sejumlah penyebab ensefalitis novel dan endemik
termasuk virus ensefalitis Murray Valley, virus Kunjin, Australian lyssavirus (ABLV), dan virus
Hendra (Lihat Kotak 4). Penyebab ensefalitis regional yang penting yang berisiko muncul di
Australia termasuk JEV, demam berdarah dan Nipah.59

Mediasi Antibodi
Ensefalitida yang dimediasi imun termasuk acute disseminated encephalomyelitis (ADEM), acute
haemorrhagic leuko-encephalopathy (AHLE). ADEM adalah kondisi inflamasi, demielinasi dari
SSP dengan histopatologi yang terdefinisi dengan baik. 60-62 Pencitraan resonansi magnetik (MRI)
adalah pusat diagnosis; 61,62 fitur termasuk lesi multipel, terdistribusi secara asimetris yang paling
jelas pada T2-weighted dan fluid -urutan pemulihan invasif yang dilibatkan melibatkan materi
putih sub kortikal, pusat dan periventrikular dan materi abu-abu dalam (thalami, basal ganglia
(BG)). Ini adalah bentuk umum dari ensefalitis yang sering dikaitkan dengan infeksi atau vaksinasi
sementara. AHLE dapat dianggap sebagai bentuk ADEM yang hiper-akut tetapi jarang, dan ada
kemungkinan tumpang tindih dengan vaskulitis SSP.61
Ensefalitida yang dimediasi-antibodi sedang diidentifikasi lebih sering. Sub-tipe yang
paling penting adalah anti-Nmethyl- D-Aspartate receptor (NMDAR),65,66 anti-voltage-gated
potassium channel (VGKC)6767 dan BG ensefalitis.
• Ensefalitis anti-NMDAR biasanya timbul dengan gejala kejiwaan, kejang, kehilangan ingatan
dan mutisme. Sindrom ini berkembang termasuk gangguan gerakan, disautonomia, dan terkadang
hipoventilasi. Meskipun awalnya digambarkan sebagai gangguan para-neoplastik dengan teratoma
ovarium, hubungan tumor ini jarang terjadi pada anak-anak. Ini didiagnosis dengan
mengidentifikasi CSF atau antibodi serum terhadap subunit NR1 dari reseptor NMDA. Terapi
imunomodulator meningkatkan hasil.68
• Ensefalitis kompleks VGKC pada anak disertai kejang fokal lobus temporal, status epileptikus,
dan ensefalopati. 69 Ini didiagnosis dengan mengidentifikasi antibodi serum yang berikatan
dengan kompleks VGKC, meskipun antibodi dengan titer rendah memiliki signifikansi yang
dipertanyakan. Terapi imunomodulator mungkin harus sama manjurnya seperti pada ensefalitis
NMDAR meskipun ada lebih sedikit bukti.
• BG ensefalitis datang dengan kelainan gerakan seperti Dystonia-Parkinsonism dan chorea
dengan gejala psikiatrik terkait tetapi tanpa kejang. Pencitraan normal atau mungkin menunjukkan
keterlibatan BG lokal. Ensefalitis BG kemungkinan dimediasi imun, dan pasien sering memiliki
antibodi terhadap reseptor dopamin-2. Ada beberapa bukti untuk manfaat terapi imun.70,71
Kemungkinan bahwa sindrom ensefalitis yang dimediasi imun lainnya akan diidentifikasi di masa
depan.

Kotak 2. Infeksi penyebab ensefalitis

Virus
• Virus herpes (HSV-1, HSV-2, VZV, virus Epstein Barr
(EBV), cyto-megalovirus (CMV), virus herpes manusia 6
(HHV6))
• Enterovirus (coxsackievirus, termasuk nomor
Ev71, Poliovirus)
• Parechovirus
• Virus influenza
• Paramyxoviruses (campak, gondong)
• Flavivirus (termasuk Japanese encephalitis (JEV), Barat
Nile (WNV), virus dengue, ensefalitis Murray Valley
(MVEV), virus Kunjin, St Louis encephalitis (SLEV), tickborne
virus ensefalitis (TBEV), virus powassan (POSV))
• Alphvirus (termasuk Chikungunya, Me Tri Virus,
Eastern Equine (EEEV), Western Equine (WEEV),
Venezeulan Equine (VEEV))
• Bunyavirus (termasuk La crosse (LACV) dan California lainnya
virus serogrup, Toscana (TOSV))
• Colorado tick fever (CTFV)
• Lyssavirus (rabies, kelelawar Australia (ABLV), kelelawar Eropa
(EBLV))
• Henipavirus (Hendra, Nipah)
• Human immunodeficiency virus (HIV)
• virus JC
Bakteri
• Listeria monocytogenes • Mycobacterium
• TBC Mycoplasma pneumoniae
• Borrelia (penyakit Lyme) • Leptospira sp.
• Treponema Pallidum (Sifilis) • Brucella sp.
• Burkholderia pseudomallei • Bartonella sp.
Parasit
• Toxoplasma gondii • Amuba (Naegleria
fowleri, Balamuthia
mandrillis)
• Angiostrongylus cantonensis
• Trypanosomiasis
• Neurocysticercosis
Lain-lain
• Rickettsia sp. • Coxiella burnetii (Q fever)
• Ehrlichia sp. • Anaplasma sp.
Mediasi Antibodi
• Ensefalomielitis diseminata akut (ADEM)
• Leuko-ensefalopati haemorrhagic akut (AHLE)
• Antibodi yang dimediasi (mis. Anti-N-metil-D-Aspartate
reseptor (NMDAR), anti-VGKC-kompleks)
• Ensefalitis ganglia basal
Patogenesis
Patogenesis ensefalitis kompleks dan tidak sepenuhnya dipahami. Ada sejumlah mekanisme
potensial. Invasi langsung otak oleh agen infeksi, paling sering virus, diikuti oleh replikasi dalam
SSP dapat menginduksi campuran sitotoksisitas neuron virus langsung, terutama dari materi abu-
abu (misalnya HSV) dan peradangan yang merusak jaringan (mis. Virus West Nile Virus) , WNV)
.24 Agen dapat memasuki otak dengan transpor neuron retrograde akut (misalnya HSV, rabies,
enterovirus 71), dengan mengaktifkan kembali virus laten dalam neuron atau sel lain (mis. Virus
herpes), dengan melintasi sawar darah otak selama viraemia ( misalnya WNV, JEV, enteroviruses)
24,40,41,72
atau dengan pengangkutan dalam sel-sel kekebalan tubuh (misalnya HIV). Mekanisme
lain untuk kerusakan jaringan saraf adalah iskemia akibat vaskulitis yang diinduksi oleh infeksi.
Ini biasanya terjadi dengan infeksi VZV.40 ADEM dihasilkan dari respon imun yang menyimpang
dalam CNS.60 Ini terutama melibatkan white matter meskipun dapat melibatkan dalam struktur
grey matter. Apakah sebelum infeksi atau imunisasi dipicu masih diperdebatkan. 61 Ada semakin
banyak bukti bahwa infeksi SSP dapat memicu autoimunitas SSP (misalnya dalam korea pasca-
73,74
HSV terkait dengan antibodi anti-NMDAR), yang menyoroti tumpang tindih infeksi dan
autoimun mekanisme, arah penelitian kunci di masa depan.

Kotak 3. Menentukan hubungan antara pathogen penyebab

dan ensefalitis (diadaptasi dari Granerod et al.13)

Kemungkinan tinggi atau 'dikonfirmasi'

Organisme yang diidentifikasi dalam sistem saraf pusat (SSP) (kultur, reaksi rantai polimerase
(PCR), histopatologi) ± demonstrasi antibodi spesifik intratekal.

Sedang ke kemungkinan tinggi atau 'kemungkinan'

Organisme yang diidentifikasi di situs steril (darah, cairan serebro-spina (CSF), cairan pleural /
perikardial, sendi) ± demonstrasi respons antibodi spesifik sistemik
Kemungkinan sedang atau 'mungkin'
Organisme yang diidentifikasi di tempat yang tidak steril (kemungkinan pengangkutan) ±
demonstrasi respons antibodi spesifik sistemik

Kemungkinan rendah atau 'mungkin'

Organisme diidentifikasi di tempat yang tidak steril (kemungkinan pengangkutan) dan tidak ada
respons antibodi spesifik

Epidemiologi
Tiga studi prospektif, besar, dan baru-baru ini termasuk beberapa anak telah memberikan
kontribusi besar (lihat Kotak 5). Sebagian besar studi spesifik anak-anak yang diterbitkan adalah
kohort berukuran kecil hingga sedang atau seri kasus.14,23,25,27-33,75-84 Dua tinjauan sistematis
berupaya memperkirakan kejadian ensefalitis; yang pertama menemukan bahwa insiden
keseluruhan adalah antara 0,07 dan 12,6 per 100 000 orang-tahun tanpa perbedaan regional yang
signifikan; 9 yang kedua menemukan insiden minimum di negara-negara industri menjadi 10,5 per
100 000 anak-anak dan 2,2 per 100 000 orang dewasa dan telah dimukan pada bayi yang baru
lahir. Sebagian besar penelitian melaporkan kejadian yang sedikit lebih tinggi pada laki-laki.
Perkiraan kejadian ADEM 0,4 dan 0,64 per 100 000 orang-tahun telah diterbitkan.60,87 Ini paling
umum terjadi pada anak-anak (usia rata-rata 5-8 tahun), dan mungkin ada sedikit dominasi laki-
laki.87 Peningkatan kasus musiman di musim dingin / musim semi telah dilaporkan. 87
Epidemiologi encephalitides yang dimediasi-antibodi sedang muncul, dalam satu penelitian,
ensefalitis NMDAR lebih umum daripada penyebab virus tunggal ensefalitis

Australia
Ada dua penelitian berbasis populasi mengenai ensefalitis di Australia, satu dari data kematian
nasional dari 1979 hingga 200688 dan yang kedua dari rawat inap berkode ICD di NSW antara
tahun 1990 dan 2007.89 Proporsi kematian anak-anak dan rawat inap kecil, tetapi rawat inap kecil.
tingkat tertinggi pada anak-anak. Selama periode penelitian, ada penurunan yang signifikan dalam
kematian terkait ensefalitis, terutama untuk penyebab infeksi, meskipun proporsi kematian tanpa
sebab yang diidentifikasi meningkat (ensefalitis 'tidak diketahui'). Tingkat rawat inap tahunan rata-
rata adalah 5,2 / 100.000 populasi dengan tingkat fatalitas kasus tahunan rata-rata 4,6%. Patogen
yang paling umum diidentifikasi adalah HSV. Ensefalitis Toxoplasma dan SSPE menurun secara
signifikan. Ada proporsi tinggi ensefalitis 'tidak diketahui' (69,8%, kisaran 61,5-78,7%). Tingkat
rawat inap dan kematian tertinggi berada pada kelompok usia <1 tahun. Sekitar setengah dari kasus
yang dirawat di rumah sakit tidak memiliki penyebab yang pasti.

Kotak 4. Ensefalitida infeksi endemik ke Australia

Murray Valley encephalitis virus50,51
Murray Valley encephalitis virus (MVEV), sebuah flavivirus nyamuk-bourne, telah menyebabkan
tiga wabah besar ensefalitis sejak deskripsi pertama pada tahun 1951. Ia dipelihara dalam siklus
burung air-nyamuk nyamuk enzootic di Australia Barat Laut. Hal ini menyebabkan kasus sporadis
di Australia Tenggara yang berpotensi terkait dengan periode curah hujan tinggi dan banjir. Pada
tahun 2011, 16 kasus yang dikonfirmasi (tiga anak <4 tahun) dari ensefalitis MVEV dan tiga
kematian dicatat di seluruh Australia. Ensefalitis diperkirakan terjadi pada kurang dari 1% infeksi.
Gambaran klinis utama tumpang tindih dengan penyebab lain ensefalitis; Namun, MVEV
dikaitkan dengan paresis tungkai / kelumpuhan dan fitur keterlibatan batang otak termasuk
disfungsi saraf kranial. Pada MRI, MVEV menunjukkan kecenderungan untuk grey matter yang
dalam (terutama thalami), tangkai otak, batang otak dan sumsum tulang belakang leher.
Pengobatan mendukung, dan kematian terjadi pada 30% kasus, dengan gejala sisa neurologis
hingga setengahnya.
Virus Kunjin52,53
Virus Kunjin (KUNV), flavivirus nyamuk-bourne, adalah subtipe dari Virus West Nile yang
pertama kali dijelaskan pada tahun 1960. Virus ini dianggap memiliki karakteristik epizoologi
yang sangat mirip dengan MVEV. Dua puluh tujuh kasus yang dikonfirmasi telah dilaporkan di
seluruh Australia dalam 10 tahun terakhir. Wabah besar dilaporkan pada kuda di NSW pada 2011
tanpa kasus manusia yang terkait. Seperti MVEV dan flavirvirus lainnya, ensefalitis kemungkinan
hanya terjadi pada sebagian kecil dari total infeksi. Tampaknya menyebabkan penyakit yang lebih
ringan daripada MVEV tanpa kematian tercatat dan gejala sisa yang lebih sedikit. Perubahan
radiologis mirip dengan MVEV. Pengobatan mendukung.
Virus Hendra54,55
Virus Hendra (HeV), anggota genus henipavirus dari paramyxovirus, pertama kali dideskripsikan
menyebabkan penyakit pernapasan dan neurologis manusia pada tahun 1994. Waduk alaminya ada
di Flying Foxes, meskipun limpahan berkala ke kuda terjadi yang menyebabkan penyakit klinis.
Peristiwa ini telah dilaporkan di Queensland dan, baru-baru ini, NSW Utara. Penularan antara kuda
dan manusia dapat terjadi, meskipun tidak ada penularan dari manusia ke manusia. Tujuh kasus
manusia dan empat kematian telah dilaporkan, semuanya dari Queensland. Gambaran klinis pada
manusia termasuk penyakit seperti influenza primer yang dapat menyelesaikan atau berkembang
menjadi ensefalitis yang secara universal fatal. Perkembangan / relaps neurologis yang terlambat
terjadi pada satu pasien 13 bulan setelah penyakit awal. Gambaran MRI termasuk lesi kortikal,
subkortikal dan batang otak dan peningkatan leptomeningeal. Pengobatan dan profilaksis pasca
pajanan dengan ribavirin telah diusulkan meskipun manfaatnya tidak pasti. Profilaksis pasca
pajanan dengan antibodi monoklonal yang dirancang khusus dapat dipertimbangkan dalam kasus-
kasus individual dan tersedia melalui Queensland Health.
Virus lyssa kelelawar Australia56-58
Lyssavirus kelelawar Australia (ABLV), sebuah lyssavirus phylogroup 1, pertama kali ditemukan
pada tahun 1996. Virus ini secara genetis sangat mirip dengan virus rabies (RABV). ABLV dapat
ditemukan pada kelelawar di seluruh Australia dengan frekuensi rendah. Tiga kasus manusia telah
didiagnosis. Semua kasus terjadi di Queensland, semua dengan riwayat kontak dengan kelelawar,
dua orang dewasa dan satu anak. Semua menunjukkan fitur klinis dan neuropatologi yang
konsisten dengan rabies klasik, dan ketiga kasus mengakibatkan kematian. Vaksin rabies
sajaMurray Valley encephalitis virus50,51
Murray Valley encephalitis virus (MVEV), sebuah flavivirus nyamuk-bourne, telah menyebabkan
tiga wabah besar ensefalitis sejak deskripsi pertama pada tahun 1951. Ia dipelihara dalam siklus
burung air-nyamuk nyamuk enzootic di Australia Barat Laut. Hal ini menyebabkan kasus sporadis
di Australia Tenggara yang berpotensi terkait dengan periode curah hujan tinggi dan banjir. Pada
tahun 2011, 16 kasus yang dikonfirmasi (tiga anak <4 tahun) dari ensefalitis MVEV dan tiga
kematian dicatat di seluruh Australia. Ensefalitis diperkirakan terjadi pada kurang dari 1% infeksi.
Gambaran klinis utama tumpang tindih dengan penyebab lain ensefalitis; Namun, MVEV
dikaitkan dengan paresis tungkai / kelumpuhan dan fitur keterlibatan batang otak termasuk
disfungsi saraf kranial. Pada MRI, MVEV menunjukkan kecenderungan untuk materi abu-abu
yang dalam (terutama thalami), tangkai otak, batang otak dan sumsum tulang belakang leher.
Pengobatan mendukung, dan kematian terjadi pada 30% kasus, dengan gejala sisa neurologis
hingga setengahnya.
Kotak 5. Ringkasan dari studi epidemiologi klinis prospektif terbaru

Proyek Ensefalitis California5

Ringkasan
Kasus-kasus ensefalitis pada pasien imunokompeten (lihat Kotak 1) yang dirujuk oleh dokter di
seluruh California 1998-2005; formulir riwayat kasus yang diisi oleh dokter rujukan; sampel CSF,
sekresi pernapasan, serum akut dan konvalesen dikumpulkan; algoritma pengujian terstruktur;
etiologi diklasifikasikan sebagai dikonfirmasi, kemungkinan atau mungkin; 1570 pasien termasuk;
56% pria, usia rata-rata 23 tahun, 45% anak-anak; penyebab infeksi dikonfirmasi atau
kemungkinan diidentifikasi pada 248 pasien (16%) - 170 virus (virus ensefalitis (EV) 25%, HSV-
1 24%, VZV 14%, WNV 11%, EBV 10%), 78 non-virus (M TBC 24%, Bartonella sp 17%); M.
pneumoniae penyebab paling umum yang mungkin ditemukan; penyebab tidak menular
diidentifikasi pada 122 pasien (8%); tidak ada etiologi ditemukan untuk 63% pasien; 10 profil
klinis yang diakui (enam umum dan empat fokus) didefinisikan oleh karakteristik klinis dan
neuroimaging; EBV dan EV lebih sering terjadi pada anak-anak; EV dan WNV paling umum di
musim panas; 162 kematian (11%).
Komentar
Definisi kasus ‘disetel’ untuk mencapai sensitivitas; pemastian kasus bermasalah (<15% populasi
termasuk ensefalitis WNV); persentase anak yang tinggi; pasien imunodefisiensi tidak termasuk;
<40% diagnosis etiologi dapat mencerminkan bias rujukan; data hasil terbatas.

Studi Ensefalitis Nasional Prancis6

Ringkasan
Kasus ensefalitis (lihat Kotak 1) yang dirujuk oleh dokter di Prancis 2007; kuesioner standar
dilengkapi oleh dokter rujukan termasuk riwayat kasus dengan tinjauan grafik pasien selanjutnya;
pengujian diagnostik dilakukan secara lokal sesuai dengan algoritma pengujian terstruktur sesuai
rekomendasi nasional Prancis; tidak ada neuroimaging yang dilaporkan; etiologi diklasifikasikan
sebagai dikonfirmasi, kemungkinan atau mungkin; 253 pasien termasuk; 61% pria, usia rata-rata
55 tahun, 10% anak-anak; penyebab infeksi dikonfirmasi atau kemungkinan diidentifikasi pada
119 pasien (47%) - 83 virus (HSV 66%, VZV 19%), 36 non-virus (M. tuberculosis 44%, L.
monocytogenes 33%); VZV dan M. tuberculosis kemungkinan penyebab paling umum ditemukan;
tidak ada etiologi ditemukan untuk 48% pasien; 118 masuk ICU (47%), rawat inap rata-rata di
rumah sakit, 20 hari, 26 kematian (10%); saat dipulangkan, 62% pasien memiliki tanda-tanda
neurologis yang menetap, dan 10% memiliki gangguan perilaku; faktor yang terkait dengan
kematian adalah bertambahnya usia, kanker, immunocompromise, ventilasi mekanik, koma dan
sepsis.
Komentar
CSF abnormal pusat untuk definisi kasus; kurangnya temuan neuroimaging; kasus ‘ringan 'yang
dikecualikan (mis. lama tinggal <5 hari dan bertahan hidup); pasien dengan HIV dikecualikan;
persentase anak-anak yang rendah; data hasil awal.

Studi Ensefalitis Nasional Inggris2

Ringkasan
Kasus-kasus ensefalitis (lihat Kotak 1) direkrut dari 24 rumah sakit (tiga wilayah) Inggris selama
2 tahun (dari 2005/2006); wawancara langsung dengan pasien atau saudara terdekat; spesimen
CSF, sekresi pernapasan, urin, feses, serum akut dan konvalesen dikumpulkan; algoritma
pengujian terstruktur dengan keterlibatan panel pakar multidisiplin; etiologi diklasifikasikan
sebagai dikonfirmasi, kemungkinan atau mungkin; 203 pasien termasuk; 54% pria, usia rata-rata
30 tahun, 34% anak-anak; penyebab infeksi dikonfirmasi atau kemungkinan diidentifikasi pada
128 pasien (63%) - 57 virus (HSV 67%, VZV 18%, EV 5%), 25 non-virus (M. tuberculosis 40%,
Streptococci 16%), 42 dimediasi kekebalan tubuh ( ensefalomielitis diseminata akut (ADEM)
55%, antibodi yang dimediasi 38%); tidak ada etiologi ditemukan untuk 37% pasien; MRI normal
kemungkinan dengan ensefalitis yang dimediasi-antibodi; pencitraan abnormal yang paling
mungkin dengan ADEM dan HSV; rumah sakit rata-rata tinggal 28 hari, 24 kematian (12%); pada
6 bulan, 43% pasien mengalami 'pemulihan yang baik', 22% cacat sedang, 23% cacat berat;
immunocompromise, TB, VZV dan ensefalitis yang dimediasi-antibodi yang terkait dengan
kematian; TB dan ensefalitis yang dimediasi antibodi terkait dengan hasil terburuk; ADEM terkait
dengan hasil terbaik.

Komentar
Sekitar sepertiga pasien yang dirujuk dikeluarkan sebagai ensefalitis meniru memungkinkan untuk
kuantifikasi 'spesifisitas' dari definisi kasus yaitu ∼ 70%; studi paling inklusif; proporsi kasus yang
relatif rendah dengan penyebab yang tidak diketahui; kasus ensefalitis infeksius tanpa pleocytosis
CSF atau demam diidentifikasi; ensefalitis yang dimediasi imun diidentifikasi dan dilaporkan
dengan baik; jumlah tinggi ensefalitis antibodi -ediasi penemuan baru; persentase anak sedang;
Data hasil tindak lanjut 6 bulan.

Diagnosis dan Manajemen

Penilaian klinis
Anamnesis dan pemeriksaan komprehensif sangat penting (Kotak 6). Mendefinisikan ensefalopati
bisa sulit pada anak kecil; cepat marah yang terus-menerus, lesu, dan berkurangnya minat makan
adalah fitur utama. Dalam studi prospektif, tidak ada pola klinis yang memprediksi etiologi secara
akurat. Namun, beberapa presentasi bersifat klasik (misalnya hidrofobia dan hipersalivasi untuk
rabies), dan petunjuk klinis terkait lainnya mungkin menyarankan etiologi tertentu: kelumpuhan
lembek (flaviviruses, Ev71), ruam (VZV, enterovirus, HHV6, campak), parotitis (gondong),
pneumonia (virus pernapasan, mikoplasma, henipavirus) dan disfungsi batang otak (Ev71,
flavivirus, listeria, TB). Fitur-fitur yang menunjukkan ensefalitida yang dimediasi-antibodi
meliputi yang berikut: tidak adanya demam saat presentasi, perkembangan subakut, gangguan
psikiatrik dan kognitif yang menonjol, dan gangguan pergerakan.65,67,90

Pemeriksaan
CSF merupakan pusat diagnosis, dan pungsi lumbal harus dilakukan sesegera mungkin jika tidak
dikontraindikasikan secara klinis. Pleocytosis CSF sama dengan yang terjadi pada meningitis virus
yang umum meskipun tidak ada. Penanda lain seperti CSF neopterin atau oligoclonal band dapat
21,92
menunjukkan peradangan dengan sensitivitas tambahan. MRI adalah modalitas pencitraan
pilihan dan, jika mungkin, harus dilakukan pada semua anak dengan dugaan ensefalitis.93 Ini
adalah modalitas paling sensitif untuk perubahan inflamasi karakteristik ensefalitis (terutama
urutan difusi-tertimbang) dan sangat sensitif untuk patologi alternatif. CT berguna tetapi memiliki
hasil yang lebih rendah. Ini tetap penting dalam beberapa situasi sebelum pungsi lumbal dalam
tidak termasuk perdarahan, lesi yang menempati ruang dan fitur peningkatan tekanan intra-kranial.
Electroencephalogram (EEG) sensitif untuk mengidentifikasi disfungsi otak pada ensefalitis tetapi
tidak spesifik. 93,94 Tes identifikasi asam nukleat termasuk reaksi berantai polimerase (PCR) telah
memungkinkan diagnosis awal ensefalitis virus dan mengungkapkan spektrum penyakit yang lebih
luas, khususnya untuk HSV dan enterovirus.95 Namun, PCR tetap tidak cukup sensitif untuk
flavivirus encephalitis; untuk ini dan penyakit-penyakit virus yang ditularkan melalui vektor
lainnya, diagnosis terutama didasarkan pada serologi termasuk antibodi CSF.96 Ensefalitida yang
dimediasi-antibodi didiagnosis dengan mendeteksi antibodi anti-neuronal dalam serum meskipun
antibodi CSF mungkin lebih spesifik.13,72 Untuk patogen infeksius, diagnosis serologis yang
dikonfirmasi membutuhkan pengumpulan spesimen akut dan penyembuh untuk menunjukkan
serokonversi atau peningkatan IgG spesifik patogen. IgM positif tunggal, meskipun menunjukkan
infeksi akut, bisa tidak spesifik. Jumlah patogen yang sangat besar yang terkait dengan ensefalitis
tidak semuanya dapat diselidiki, dan oleh karena itu, pendekatan bertahap yang ditargetkan harus
dilakukan melalui konsultasi dengan spesialis penyakit menular dan ahli mikrobiologi.

Manajemen
Asiklovir mengurangi mortalitas pada HSE 97 dan harus digunakan secara empiris pada ensefalitis
klinis sampai HSV dikeluarkan. Pada anak-anak, durasi perawatan untuk herpes simplex
encephalitis (HSE) masih kontroversial; banyak penulis merekomendasikan 21 hari. 39,98 Perawatan
khusus lainnya berdasarkan pada bukti kualitas yang lebih rendah termasuk 98 asiklovir dengan
kortikosteroid untuk VZV, ganciclovir dan / atau foscarnet untuk CMV dan HHV-6, dan
oseltamivir untuk influenza. Antivirus baru sedang dikembangkan. 99-101 Untuk bakteri, jamur dan
parasit, antimikroba yang efektif tersedia dalam banyak kasus; penggunaannya dalam ensefalitis
berada di luar cakupan ulasan ini.98
Peran imunomodulasi dalam ensefalitis infeksi sebagian besar tidak terselesaikan. Sebuah
uji coba terkontrol secara acak menunjukkan bahwa interferon-α tidak efektif untuk JEV.102 Ada
beberapa bukti bahwa kortikosteroid ajuvan mungkin bermanfaat untuk HSE. 103,104 Imunoglobulin
Intravenous (IVIG) banyak digunakan di Asia Tenggara untuk Ev71 encephalomyelitis tanpa bukti
yang kuat.105 Kortikosteroid digunakan untuk mengobati ADEM, meskipun tidak didasarkan pada
bukti tingkat tinggi.62 Terapi kekebalan lain yang digunakan termasuk IVIG dan pertukaran
plasma. Ada bukti moderat untuk mendukung modulasi kekebalan pada ensefalitis NMDAR;
dalam kohort baru-baru ini, pasien yang gagal terapi imunosupresan lini pertama (kortikosteroid,
IVIG, plasmapheresis) lebih baik jika diberi terapi kekebalan lini kedua (rituximab, siklofosfamid)
.68 Ensefalitida yang dimediasi antibodi lainnya diperlakukan sama dengan sedikit bukti.
 Manajemen suportif sangat penting dan mungkin termasuk kontrol kejang, manajemen
peningkatan tekanan intra-kranial, sirkulasi dan dukungan pernapasan, keseimbangan cairan dan
elektrolit, dukungan nutrisi, perawatan area tekanan, dan pencegahan infeksi yang didapat di
rumah sakit. Layanan rehabilitasi multidisiplin mungkin diperlukan dengan menggunakan model
perawatan cedera otak. Pedoman komprehensif telah diterbitkan dari Inggris, Eropa kontinental
dan Amerika, 7,94,98,106,107 tetapi tidak dari Australasia.

Kotak 6. Penilaian klinis anak dengan ensefalitis

Anamesis dan pemeriksaan fisik
Waktu dan timbulnya gejala?
Gangguan perilaku? Kelesuan? Sifat lekas marah?
Kelemahan? Kiprah abnormal? Disfungsi kandung kemih / usus?
Kecanggungan?
Gerakan abnormal? Kejang? Hilang kesadaran?
Demam?
Gejala infeksi utama - coryza, batuk, sariawan,
ruam kulit, muntah, sakit perut, diare?
Riwayat paparan termasuk yang berikut:
Perjalanan - domestik dan internasional?
Gigitan serangga - nyamuk, centang?
Eksposur hewan - liar / eksotik (mis. Kelelawar, monyet) atau
domestik (mis. kuda, anjing)?
Kontak dengan orang sakit?
Pekerjaan orang tua?
Kegiatan di luar ruangan - hiking, berkemah, dan berenang / air
olahraga?
Menelan makanan mentah atau air yang tidak diolah?
Faktor risiko tuan rumah:
Usia?
Riwayat imunisasi?
Immunocompromise - obat imunosupresif,
HIV, defisiensi imun primer?
Pemeriksaan fisik
Menilai secara obyektif (mis. GCS)
Suhu dan tanda-tanda vital lainnya (perhatikan kemungkinan peningkatan intrakranial
tekanan atau disfungsi otonom)
Jelaskan keadaan mental (mis. Perilaku, disorientasi, halusinasi)
Pemeriksaan neurologis terperinci harus mengidentifikasi spesifik
tanda dan fokusnya:
• Saraf kranial
Gerakan abnormal
• Aktivitas kejang (bisa halus, termasuk penyimpangan mata,
nystagmus, focal facial / gerakan klonik tungkai)
Kelemahan
• Refleks abnormal
• Gangguan sensorik
• Nada sfingter
Petunjuk etiologi:
Ruam atau tanda kulit lainnya (gigitan, eschar)
Bisul mulut / langit-langit
Limfadenopati
Hepatosplenomegali

Hasil
Kematian keseluruhan dari ensefalitis adalah sekitar 10% dalam penelitian terbaru (lihat Kotak 3).
Banyak penelitian pediatrik melaporkan angka yang lebih rendah (lihat Tabel 2) dengan
pengecualian kohort Asia yang menunjukkan angka kematian lebih dari 20%. Hingga setengah
dari pasien akan menderita gejala sisa neurologis jangka pendek dan menengah yang signifikan,
yang parah pada 20%. Seperti yang diharapkan, penanda keparahan penyakit (koma saat
presentasi, masuk ICU, ventilasi mekanis, lama tinggal) dikaitkan dengan gejala sisa neurologis
yang lebih parah dan kematian.50,51,84,95 Selain itu, tanda neurologis fokal, MRI abnormal , status
epilepticus, usia yang sangat muda, immunocompromise, JEV, TB, HSV dan M. pneumoniae
 9,48,50,52,93
semuanya telah dikaitkan dengan hasil yang lebih buruk. Hasil jangka panjang dari
ensefalitis pada anak-anak belum ditandai dengan baik; Namun, bukti mengenai tingkat tinggi
gejala sisa neurokognitif dan perilaku. Sebuah studi dari Finlandia menunjukkan masalah kognitif
108
dan kepribadian di lebih dari setengahnya, dan sebuah studi Israel menunjukkan gejala sisa
sedang hingga berat pada 63% anak-anak dengan tingkat masalah perilaku yang tinggi; skor IQ
rendah, gangguan hiperaktif defisit perhatian, dan gangguan belajar cukup banyak ditemukan.109

Pencegahan
Penyebab ensefalitis yang dapat dicegah dengan vaksin termasuk measles (campak), mumps,
rubella, VZV, influenza, JEV, rabies/ABLV and TBEV. Dari perspektif regional, meningkatkan
ketersediaan dan pengiriman vaksin JEV adalah prioritas yang jelas. Imunisasi Bacille Calmette-
Guérin hingga 80% efektif dalam mencegah meningo-ensefalitis TB.110 Post-exposure prophylaxis
(PEP) untuk rabies / ABLV mencakup manajemen luka segera dan pemberian vaksin dan
imunoglobulin.111 Dalam kasus rabies klasik, PEP yang sesuai dengan kegagalan jarang terjadi. 112
Ada kemajuan yang signifikan dalam pengembangan vaksin untuk demam berdarah dan
enterovirus.41 Pencegahan paparan vektor harus ditekankan (mis. kelambu).

Penelitian dimasa depan

Ensefalitis memerlukan pengawasan aktif di Australia; ini merupakan penyebab kematian dan
morbiditas yang berpotensi dapat dicegah pada anak yang data epidemiologinya terbatas. Ada
bukti bahwa pengawasan pasif tidak efektif 86 dan bahwa pendekatan nonklinis terbatas.113
Diperlukan uji coba terkontrol terhadap pengobatan ensefalitida yang dimediasi imun. Kami
menyerukan studi kohort prospektif yang dirancang dengan baik dengan fokus pada hal berikut:
epidemiologi klinis ensefalitis pada anak-anak; implementasi algoritma diagnostik; pengumpulan
dan penyimpanan spesimen dari kasus tanpa etiologi yang dikonfirmasi (ensefalitis 'tidak
diketahui'); dan tindak lanjut komprehensif untuk lebih memahami gejala sisa neuropsikologis