MOLECULAR MIMICRY DAN PENGAKTIFAN BYSTANDER

Dalam perkembangan imunopatogenesis DHF, ada aktivasi kekebalan tubuh yang berlebihan dan
produksi sitokin yang mempengaruhi monosit, sel-sel endotel dan hepatosit serta produksi abnormal
autoantibodi terhadap sel-sel endotel dan trombosit. Ini menyebabkan gangguan respon kekebalan
tubuh dalam membersihkan virus termasuk perubahan rasio CD4 / CD8.

Selain itu, mimikri molekuler terjadi antara sel-sel endotel/ trombosit dan antigen virus dengue.
Trombosit dan sel endotel terikat silang oleh antibodi reaktif anti virus dengue seperti antibodi anti
NS1 atau anti prM. IFNg memungkinkan makrofag untuk fagosistosis target yang telah diopsonisasi
tersebut. Autoantibodi kemudian memulai disfungsi sel. IFNg mengaktifkan makrofag untuk
memfagosit autoantibody yang menutupi trombosit dan sel-sel endotel, yang mengakibatkan
trombositopenia dan kerusakan sel-sel endotel. Aktivitas haemofagocytic jangka pendek disebabkan
oleh infeksi pasca-akut virus dengue .12

Sejauh ini, ada beberapa mekanisme yang menjelaskan respons autoimun terhadap infeksi virus.
Di antara mekanisme terbaru yang menjelaskan respon autoimun terhadap infeksi virus yaitu mimikri
molekuler, bystander aktivasi, dan persistensi virus. Antibodi terhadap plasminogen peptida dapat
dideteksi pada 70% serum pasien yang memiliki fase akut di Thailand. Temuan serupa ini juga
ditemukan di Tahiti, antibodi yang sama dideteksi dan dikorelasikan menjadi sekunder infeksi dan
pendarahan. Sebuah penelitian di Thailand menunjukkan bahwa serum pasien fase penyembuhan
selama 1-4 bulan pada 16 pasien dengan Demam Dengue respon terhadap 759-799 peptida
plasminogen manusia dan telah jauh berkurang aktivitas plasmin serumnya.13,14

REAKSI AUTOIMUN TINGKAT ENDOTHELIAL

Sebuah penelitian yang disebutkan oleh Chiou FL (2003) menemukan reaktivitas silang antara serum
pasien dengue dan sel endotel. Ada persentase yang lebih tinggi dari reaksi sel endotel di DHF / DSS
daripada DF. Persentase reaksi sel endotel terhadap Ig M lebih tinggi dibandingkan terhadap Ig G.
Penelitian ini menunjukkan bahwa aktivitas mengikat sel endotel dan serum pasien dengue, yang
menginduksi apoptosis sel-sel endotel melalui caspase - dependent pathway, dihambat oleh
perawatan pra NS1. Kehadiran antibodi terhadap produksi NS1 setelah infeksi virus dengue
menjelaskan reaktivitas silang antara serum pasien dan sel endotel. Penelitian ini menyimpulkan
bahwa reaksi silang antibodi terhadap sel-sel endotel mengindikasikan bahwa ada disfungsi yang
mungkin memiliki peran dalam patogenesis infeksi dengue. 15

Penelitian oleh Chiou FL menunjukkan ada antibodi terhadap NS1 non-struktural protein virus dengue
yang berasal dari tikus dan memiliki reaktivitas silang dengan sel endotel manusia dan endotelium
vaskular.

Setelah pengikatan endotel oleh anti antibodi NS1, menyebabkan apoptosis endotel sel-sel pada jalur
dependent caspase. Di dalam proses ini, kapasitas dan hasil ekspresi sintesis NO (iNOS) diamati.
Penambahan NO sintetase menghambat perlindungan dari anti NS1 dan menginduksi apoptosis.
Apoptosis sel endotel ditandai oleh serin phosphatidyl pada permukaan sel dan fragmentasi nukleus
DNA, yang tersumbat dari perawatan menggunakan inhibitor sintetase N nitro L arginin metil ester.
Penelitian lebih lanjut menggambarkan bahwa ekspresi Bcl2 dan Bclx berkurang, baik pada tingkat
mRNA dan protein, yang ditandai dengan meningkatnya p53 dan Bax mengikuti perawatan
menggunakan anti NS1. Penelitian ini mengevaluasi pelepasan sitokrom dan efeknya karena
penghambatan oleh N nitro L arginin metil ester. Berdasarkan penelitian, bisa disimpulkan bahwa anti
Ns1 Ab adalah autoantibodi yang memiliki reaktivitas silang dengan sel endotel yang tidak terinfeksi
dengan menginduksi sinyal intraseluler yang mengakibatkan produksi dari NO dan apoptosis.
Kerusakan sel dan apoptosis sel endotel dapat berhubungan dengan gangguan barier endotel yang
mengakibatkan kebocoran vaskukar transien pada vaskulopati dengue dan memiliki konstribusi dalam
patogenesis penyakit dengue.

Studi oleh Chungue (1994) menunjukkan suatu analisis bahwa sebagian besar demam berdarah bisa
pemulihan lengkap, tetapi kebocoran plasma mungkin merupakan faktor penting untuk dengue berat
menjadi DSS. Dalam penelitian tersebut, dinyatakan bahwa perkembangan antibodi dan reaktivitas
silang terhadap plasminogen telah dilaporkan persentase yang tinggi pada pasien Thailand dengan DD
dan DHF / DSS. Korelasi antara deteksi pada plasminogen cross reactive antibody dan pendarahan
telah dievaluasi pada 88 anak di Tahiti yang memiliki virus dengue tipe 3. Hasil menunjukkan bahwa
ada 59 anak dengan dan 29 anak anak-anak tanpa pendarahan. Plasminogen antibodi reaktif silang
ditemukan di serum pada masa akut dan penyembuhan dan antibodi sejajar dengan reaktivitas silang
pada protein E dari virus dengue. Antibodi lebih sering ditemukan pada anak-anak dengan infeksi
sekunder dibandingkan dengan infeksi primer. Plasminogen silang antibodi reaktif tidak terkait
dengan perkembangan DHF / DSS atau trombositopenia. Hasilnya konsisten dengan kemungkinan
reaktif silang antibodi plasma penting peran sebagai etiologi perdarahan pada virus dengue infeksi.17

Sebuah studi oleh Henchal (1998) menunjukkan bahwa dalam non-netralisasi, serotipe antibodi
monoklonal spesifik anti NS1 memiliki peran sebagian dalam melindungi tikus yang telah terinfeksi
virus dengue tipe 2 intracerebral yang mematikan. Tidak ada korelasi yang persisten antara aktivitas
komplemen dan kapasitas perlindungan di antara individu-individu dengan monoklonal
antibodi atau apakah pelindung parsial antibodi menghasilkan kelangsungan hidup yang lebih lama
atau berkurang kematian. Perlindungan lengkap, yang mana tercapai setelah imunisasi menggunakan
antibodi netralisasi poliklonal, dicapai oleh beberapa antibodi dan komplemen individu titernya
meningkat tinggi menggunakan virus homolog. Beberapa kelompok tikus memiliki peningkatan
morbiditas setelah imunisasi dengan gabungan perlindungan antibodi monoklonal yang mengikat
epitop yang tumpang tindih. Hasilnya mungkin berdampak pada desain vaksin dengue rekombinan,
yang dapat memberikan beberapa masukan spesifik domain antigenik.18
Menurut sebuah studi oleh Valde (2008), antibodi terhadap protein tipe 2 dan virus dengue tipe 4
ditemukan dalam serum pada 10 pasien dalam fase akut dengan primer dan sekunder infeksi demam
dengue dan demam berdarah dengue yang telah dievaluasi menggunakan western teknik blotting. Di
kelompok pertama, kekebalan tubuh respon hampir tidak terdeteksi, sementara di kelompok kedua,
lebih banyak protein terdeteksi menggunakan reaksi yang kuat. Antibodi Anti E, NS3 dan NS5
terdeteksi dalam banyak kasus. Implementasinya mungkin untuk diagnostik awal deteksi antigen.19

Mengevaluasi diskusi yang disebutkan di atas, kita tahu mekanisme imunopatologi memiliki peran
dalam patogenesis DBD. Antibodi dengue telah dilaporkan menengahi tiga fungsi biologis secara in
vitro, yang berkontribusi pada pencegahan dan pengendalian infeksi virus, yaitu netralisasi,
komplemen sitolisis dan sel yang bergantung pada sitotoksisitas antibodi. Tingkat antibodi bisa
ditingkatkan dalam infeksi virus dengue melalui Fenomena ADE. Respon antibodi pada infeksi
sekunder berbeda dari infeksi primer. Protein dari virus dengue dapat merangsang produksi antibodi.
Namun, hanya ada penelitian terbatas yang mengevaluasi karakterisasi respons untuk mendefinisikan
bagaimana antibodi berkorelasi dengan pemulihan atau keparahan infeksi dengue. Studi-studi
tentang definisi respon imun pada protein struktural dan non-struktural. Sampel serum diambil dalam
5-7 hari sejak timbulnya penyakit dan 20 kasus dikonfirmasi secara serologis. Ig M anti dengue
terdeteksi di semua sampel. Serum dari 5 pasien dengan virus dengue (semua dengan infeksi primer)
dan 15 pasien dengan DBD (5 dengan infeksi primer dan 10 dengan infeksi sekunder) dievaluasi
menggunakan western blotting. Monoklonal dan poliklonal antibodi dengue dan serum pasien dengue
yang tidak terinfeksi imun digunakan sebagai kontrol. Munoglobin total minimal satu atau dua protein
antigen Den-4 ditunjukkan dalam 9 dari 90 kasus infeksi primer (90%). Tidak ada antibodi NS1 yang
dapat dideteksi pada beberapa orang serum kasus infeksi primer; sementara 4 dari 10 kasus dengan
infeksi sekunder (40%) memiliki NS1 antibodi. Respon terhadap amplop (E) dan protein NS5 konsisten,
baik di infeksi primer atau sekunder. Antibodi anti NS3 tidak terdeteksi, baik di infeksi primer maupun
sekunder. Ada respon lebih terbatas diamati menggunakan antigen Den-2. Sebaliknya, hasilnya
respon luas dari antibodi E hanya di kasus-kasus infeksi sekunder, tetapi respon lebih besar (80%) dan
lebih intensif saat itu diamati dengan antigen Den-4. Respon alami infeksi virus dengue pada antibodi
manusia dan respons kuat dapat diukur dengan mudah menggunakan beberapa tes serologi. Kualitas
respons antibodi virus dengue belum banyak diteliti dan itu berdasarkan laporan sebelumnya.
Keduanya pada infeksi primer dan sekunder, antibodi anti E lebih sering terdeteksi. Ini mungkin
berkorelasi dengan peran protein E, yaitu protein utama permukaan dan antigen virus sangat penting
dalam terminologi biologi virus, kekebalan humoral dan perlindungan. Ini menarik untuk dicatat
bahwa dalam penelitian yang ada respon dari NS 5 pada protein non-struktural dengan aktivitas
polimerase. Beberapa penulis melaporkan respon antibodi yang signifikan terhadap protein NS3, baik
pada infeksi primer atau sekunder.19

MENGHUBUNGKAN MEKANISME AUTOIMMUNE DAN DAMPAK KLINIS

Mekanisme autoimun pada DBD tentunya diharapkan untuk membuka pengetahuan yang terisolasi
dalam memahami proses dan patogenesis DBD. Pembahasan mendalam tentang masalah ini akan
membawa beberapa titik pemahaman yang bisa menjadi referensi ketika kita berurusan dengan
demam berdarah dengue yang parah. Termasuk bagaimana memahami suatu proses klinis dan tanda-
tanda peringatan DBD bersama dengan mekanisme autoimun sebagai koneksi. Serial proses bisa
dijelaskan pada Gambar 4.
KESIMPULAN

Demam Berdarah Dengue adalah penyakit reemerging dan perjalanan klinisnya melalui fase demam
(viremia) oleh aktivasi inflamasi sitokin, fase kritis yang dicirikan oleh peningkatan permeabilitas
kapiler dan disfungsi organ sebagai tanda-tanda peringatan dan fase pemulihan atau perbaikan.
Perjalanan klinisnya tanda peringatan merupakan bentuk manifestasi klinis dari proses
imunopatogenesis yang sedang berlangsung termasuk proses mekanisme autoimun yang ditandai
dengan petomekanisme di tingkat endotelial, yaitu mimikri molekuler, bystander aktivasi dan
persistensi virus. Mekanisme autoimun dengan nilai dan spektrum yang berbeda menentukan apakah
infeksi DBD masuka dalam pemulihan atau kondisi buruk.