● Agen-agen ini tidak berfungsi untuk mengubah struktur atau fungsi DNA.

Obat-obat ini
mengganggu mekanisme pembelahan sel. Selama mitosis, DNA sel direplikasi dan
kemudian dibagi menjadi dua sel baru. Proses ini melibatkan serat spindel, yang
dibangun dengan mikrotubulus (dibentuk oleh rantai panjang subunit kecil protein yang
disebut tubulin).
Tanpa serat gelendong atau spindel fungsional, sel tidak dapat membelah dan akhirnya
akan mati. Jadi, obat-obat inhibitor spindel berfungsi dengan cara tergantung siklus sel.
Mikrotubulus sebagai target untuk obat antikanker, pengikatan mikrotubulin sebagai
target untuk mengembangkan agen antikanker.
Alkaloid Vinca menghambat proliferasi sel dengan mengikat mikrotubulus, yang
mengarah ke blok mitosis dan apoptosis. Vincristine dan senyawa terkait menginduksi
destabilisasi mikrotubulus dengan mengikat tubulin dan menghalangi polimerisasi.
Paparan sel untuk alkaloid vinca menghasilkan induksi protein tumor p53 dan cyclin-
dependent kinase inhibitor 1A (p21) dan dalam perubahan cepat aktivitas protein kinase.
Efek agen antimikrotubul pada jalur transduksi sinyal dari apoptosis.
Protein kinase ini secara langsung atau tidak langsung bertanggung jawab untuk
fosforilasi Bcl-2, yang menghasilkan inaktivasi fungsi BCL-2.
Inaktivasi Bcl-2 oleh fosforilasi, 1995.
Induksi BCL-2 fosforilasi diikuti oleh hilangnya kemampuannya untuk membentuk
heterodimer dengan BAX. Hilangnya fungsi BCL-2 bersama dengan peningkatan p53
dan p21 menyebabkan apoptosis.
Mereka juga memainkan peran kompetitif dalam pengangkutan asam amino dalam
kompartemen intraseluler, dalam penghambatan purin, DNA dan RNA, penghambatan
sintesis protein dan dalam pelepasan histamin dari sel mast. Mereka juga dapat
mengkristal dalam sel menyebabkan kerusakan mekanis langsung.
Mereka tidak selektif menghambat pembelahan sel kanker. Mereka juga dapat
menghentikan pembagian beberapa sel sehat, yang mengarah ke beberapa efek
samping yang umum.

Doxorubicin daunorubicin berikatan dengan tulang punggung DNA-fosfat gula. Hal ini
menyebabkan penggulingan lokal yang mengarah ke blok sintesis DNA & RNA dan
mengkatalisis untai DNA supercoiled yang rusak, menyebabkan kerusakan yang tidak dapat
diperbaiki. Mengkatalis pengurangan radikal bebas. Ini pada gilirannya mengurangi molekul O,
menghasilkan ion superoksida dan peroksida hidrogern, yang memediasi untaian single strand
DNA.

Tamoxifen berikatan dengan reseptor estrogen dan kompleks gagal untuk menginduksi gen-gen
yang responsif terhadap estrogen, dan sintesis RNA tidak terjadi. Hasilnya adalah deplesi
(penurunan regulasi) reseptor estrogen, dan efek peningkatan pertumbuhan hormon alami dan
faktor pertumbuhan lainnya ditekan. . > Aksi tamoxifen tidak terkait dengan fase spesifik dari
siklus sel.
Mekanisme aksi antibodi monoklonal yang menargetkan antigen permukaan pada sel MM. Antibodi
monoklonal terhadap antigen target yang diekspresikan pada sel MM dapat menginduksi sel tumor yang
membunuh melalui mekanisme efektor yang bergantung pada Fc termasuk CDC, ADCC, dan ADCP.
Proses ADCC dicapai melalui aktivasi reseptor Fc pada sel-sel efektor myeloid dan NK oleh imunoglobin
yang melekat pada sel tumor. Sitotoksisitas selanjutnya dimediasi melalui ≥2 mekanisme yang berbeda;
satu melibatkan pelepasan perforin dan granzymes dari sel efektor dan yang lain melibatkan ligan
kematian FasL dan tumor necrosis factor-terkait ligan menginduksi apoptosis. Dalam ADCP, fagositosis
sel tumor dimediasi oleh makrofag. CDC bergantung pada interaksi dari domain Fc antibodi dengan
protein pelengkap klasik yang mengaktifkan C1q yang mengarah ke aktivasi protein pelengkap hilir, yang
menghasilkan perakitan kompleks serangan membran (MAC), yang melubangi sel tumor. Hasil tambahan
dari kaskade ini adalah produksi molekul komplemen chemotactic C3a dan C5a, yang merekrut dan
mengaktifkan sel-sel efektor imun. Ada juga bukti bahwa pengambilan sel-sel tumor antibodi-opsonized
dan fragmen sel oleh sel-sel yang memunculkan antigen dikaitkan dengan peningkatan presentasi antigen
yang mengarah ke tanggapan spesifik sel-T tumor. Antibodi monoklonal yang menargetkan antigen pada
sel MM juga dapat memiliki efek langsung melalui modulasi aktivitas antigen yang ditargetkan.

Aktivitas anti-tumor mAbs dapat terjadi baik dengan mekanisme langsung maupun tidak langsung [20].
Mbs tertentu seperti trastuzumab atau rituximab memberikan efek sitotoksik langsung dengan memblokir
aktivitas sinyal biologis antigen tumor yang terkait dengan fungsi sel dan proliferasi [98,99]. Antibodi
lain memiliki efek tidak langsung dengan mempromosikan mekanisme respon imun anti tumor alami
seperti ADCC, CDC atau CDCC (Gambar 4). Dalam ADCC, sel-sel efektor imun, seperti makrofag dan
sel pembunuh alami (NK), berikatan dengan daerah CH3 pada IgG mAbs melalui reseptor Fcγ RIIIa
[100]. Setelah terikat, sel-sel kekebalan menjadi aktif dan menengahi pembunuhan sel tumor melalui
fagositosit oleh makrofag atau melalui pelepasan butiran beracun dari sel NK [101]. Dalam CDC,
pengikatan mAb ke target antigen pada sel tumor memicu jalur komplemen klasik yang melibatkan
hingga 30 protein plasma yang bersirkulasi. Jalur pelengkap dimulai dengan pengikatan C1q ke bagian
rantai berat konstan kedua (CH2) dari mAbs, menghasilkan aktivasi kaskade proteolitik yang berakhir
dengan pembentukan kompleks serangan membran. Hasil kompleks ini dalam kematian sel tumor melalui
aksi struktur pembentuk pori yang melepaskan isi sel [102]. Dalam CDCC, protein lain yang terbentuk
selama kaskade komplemen, C3b, bertindak sebagai opsonin dan berinteraksi dengan reseptor C3b yang
ada pada sel NK dan makrofag untuk memfasilitasi lisis sel tumor. Karena semua fungsi efektor mAbs,
pengikatan daerah konstan ke berbagai reseptor, mereka bekerja paling baik ketika antigen target
mengalami internalisasi yang terbatas.

Rituximab adalah antibodi monoklonal immu-noglobulin G1 chimeric / manusia yang menargetkan

CD20, yang merupakan penanda diferensiasi sel-B. 6 CD20 adalah penanda permukaan sel yang secara
khusus ditemukan pada limfosit B pra-B dan matang dan tidak ditemukan pada jenis sel lain atau bebas
dalam sirkulasi. 7 Satu-satunya situs pengikatan untuk rituximab adalah CD20 pada sel-B. Pengikatan
rituximab ke permukaan sel CD20 yang terletak pada limfosit B menyebabkan penghancuran limfosit
oleh 3 mekanisme potensial, termasuk sitotoksisitas yang bergantung pada komplemen, stimulasi
apoptosis, atau sitotoksisitas yang bergantung pada antibodi (Gambar 1.) Sitotoksisitas yang dimediasi
komplementer kemungkinan besar adalah mekanisme dominan in vivo. 8 Rituximab telah disetujui oleh
FDA untuk berbagai limfoma non-Hodgkin sel B (kasus klinis: Gambar 2 dan 3) dan rheumatoid arthritis.
Ada beberapa penggunaan off-label, termasuk leukemia limfositik kronis, lupus eritema sistemik,
sklerosis multipel, anemia hemolitik autoimun, gangguan limfoproliferatif pasca transplantasi, penyakit
graft-versus-host, pemphigus vulgaris, trombositopenia yang dimediasi oleh imun yang kronis, dan Evans
Syndrome. Rituximab adalah obat resep yang diberikan secara intravena. Waktu paruh relatif terhadap
dosis dan jumlah dosis ad-

Mekanisme kerja vincristine, paclitaxel, oxaliplatin dan cisplatin. Mekanisme anti-tumor dari tindakan
vincristine, paclitaxel, oxaliplatin dan cisplatin menyebabkan penangkapan sel dan kematian sel. (A)
Vincristine mencegah agregasi mikrotubulus, sedangkan paclitaxel mencegah disaggregasi mikrotubulus,
efek yang mengarah ke penangkapan divisi sel kanker dan kematian sel. (B) Oxaliplatin dan cisplatin
mengikat DNA nuklir (deoxyribonucleic acid) sel kanker, menyebabkan gangguan replikasi DNA dan
RNA (ribonucleic acid) transkripsi dan penangkapan berikutnya dari pembelahan sel kanker. The DNA
adducts mengaktifkan jalur apoptosis yang menyebabkan kematian sel dan degradasi tumor. (C) Keempat
agen anti-tumor mengubah fungsi mitokondria, diikuti oleh gangguan fungsi rantai pernapasan dan
peningkatan produksi spesies oksigen reaktif (ROS). Selain itu, oxaliplatin dan cisplatin menyebabkan
kerusakan mitokondria sel kanker dengan mengikat DNA mitokondria, mengubah replikasi mDNA dan
transkripsi. (D) Keempat agen menyebabkan aktivasi sel-sel kekebalan, suatu efek yang mungkin
berkontribusi terhadap degradasi sel tumor. Hanya beberapa jenis sel imun yang mewakili diperlihatkan.

Ada dua mekanisme yang diusulkan di mana doxorubicin bertindak dalam sel kanker (i) interkalasi
menjadi DNA dan gangguan perbaikan DNA topoisomerase-II-mediated dan (ii) generasi radikal bebas
dan kerusakan mereka pada membran sel, DNA dan protein (ditunjukkan dalam Gambar. 1) [9].
Singkatnya, doxorubicin dioksidasi menjadi semiquinone, metabolit yang tidak stabil, yang diubah
kembali menjadi doxorubicin dalam proses yang melepaskan spesies oksigen reaktif. Spesies oksigen
reaktif dapat menyebabkan peroksidasi lipid dan kerusakan membran, kerusakan DNA, stres oksidatif,
dan memicu jalur apoptosis kematian sel [10]. Gen kandidat yang dapat memodulasi jalur ini melibatkan
mereka yang mampu melakukan reaksi oksidasi (dehidrogenase NADH, sintase oksida nitrat, xanthine
oxidase) [11,12] dan mereka yang mampu menonaktifkan radikal bebas seperti glutathione peroxidase,
katalase, dan superoksida dismutase. Sebagai alternatif, doxorubicin dapat memasuki nukleus dan
meracuni topoisomerase-II, juga mengakibatkan kerusakan DNA dan kematian sel [13]. Calon
farmakogen untuk bagian jalur ini termasuk enzim yang terlibat dalam mekanisme perbaikan DNA dan
kontrol siklus sel (gen TOP2A, MLH1, MSH2, TP53, dan ERCC2). Meskipun bukti untuk beberapa gen
kandidat ini tidak terbantahkan (TOP2A) [13,14] yang lain dimasukkan berdasarkan data dari sistem
model tetapi sifat polimorfik mungkin perlu ditelusuri dalam studi PGx [15,16].