JOURNAL READING

PEMBAHARUAN MENGENAI SEPSIS

PADA UNIT PERAWATAN INTENSIF/
INTENSIVE CARE UNIT (ICU)

PEMBIMBING :

Dr. Erica Gilda Simanjuntak,SpAn. KIC

DISUSUN OLEH :

Hasian Ayusari Silalahi

1461050101

KEPANITERAAN KLINIK ILMU ANESTESI

RUMAH SAKIT UMUM UNIVERSITAS KRISTEN INDONESIA
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS KRISTEN INDONESIA
PERIODE 10 DESEMBER 2018 – 19 JANUARI 2019
 PEMBAHARUAN MENGENAI SEPSIS
PADA UNIT PERAWATAN INTENSIF/
INTENSIVE CARE UNIT (ICU)

Kelly Roveran Gengaa James A. Russella, b

a Centrefor Heart Lung Innovation and b Department of Medicine, St. Paul’s Hospital,
University of British Columbia, Vancouver, BC, Canada

ABSTRAK

Sepsis, penyebab paling umum masuk ke unit perawatan intensif (ICU), telah memiliki
peningkatan insiden dan prevalensi selama beberapa tahun terakhir dengan penurunan
simultan dalam mortalitas jangka pendeknya. Korban sepsis lebih sering keluar dari
rumah sakit dan sering mengalami hasil jangka panjang seperti kematian yang
terlambat, disfungsi imun, infeksi sekunder, gangguan kualitas hidup, dan penerimaan
kembali yang tidak direncanakan. Pengenalan dini dan manajemen sepsis telah
menantang perawatan darurat dan perawatan kritis dokter dan perawat. Definisi sepsis
baru diproduksi dan Surviving Sepsis Campaign (SSC) 2016 diperbarui baru-baru ini.
Meskipun penerimaan kembali rumah sakit setelah sepsis adalah umum, faktor-faktor
risiko yang terkait dan bagaimana mengelola pasien yang selamat dari episode sepsis
masih membutuhkan klarifikasi disfungsi imun yang disebabkan oleh sepsis / syok
septik adalah kompleks, persisten, mempengaruhi sistem inflamasi dan anti-inflamasi,
dan mungkin terkait dengan hasil jangka panjang dari sepsis. Beberapa uji coba
terkontrol secara acak (RCT) yang menganalisis intervensi baru (dan lama) dalam sepsis
/ syok septik dibahas dalam ulasan ini secara paralel dengan rekomendasi yang
dikeluarkan oleh SSC 2016 dengan perbaikan dan pedoman lainnya jika relevan.
Insidensi kejadian RCT, pengobatan, dan pencegahan disfungsi organ terkait sepsis
yang penting seperti sindrom distres pernapasan akut, cedera ginjal akut, dan disfungsi
otak disorot. Akhirnya, kami secara singkat membahas kebutuhan untuk target baru,
biomarker prediktif, dan desain baru dari RCT yang berkaitan dengan sepsis.

PENDAHULUAN

Tujuan utama dari tinjauan ini adalah untuk mempertimbangkan, meringkas, dan
mendiskusikan studi-studi utama dalam sepsis pada 2016. Kami mengadaptasi studi
yang dipublikasikan pada epidemiologi sepsis, penerimaan dan kualitas hidup setelah
sepsis, disfungsi imun dan infeksi sekunder selama dan setelah sepsis, definisi sepsis
3.0 yang baru, dan kemudian serangkaian uji coba terkontrol secara acak (RCT). RCT
dinilai berpotensi intervensi penting termasuk: strategi antimikroba, terapi diarahkan
tujuan awal (EGDT), vasopresors, pemberian albumin, dan kortikosteroid. Kami
kemudian membahas RCT yang relevan dalam kondisi yang mempersulit sepsis seperti
sindrom gangguan pernapasan akut (ARDS).
MASALAH GLOBAL YANG BERSANGKUTAN DENGAN SEPSIS

Insiden dan prevalensi sepsis telah meningkat secara global selama beberapa tahun
terakhir [1-3]. Sepsis adalah penyebab paling sering masuk ke unit perawatan intensif
(ICU), penyebab paling umum kematian di ICU [4], dan penyebab yang sangat umum dari
pendaftaran kembali di rumah sakit pada penderita sepsis yang selamat [5-12], dan baru-
baru ini dilaporkan sebagai jalur umum terakhir menuju kematian akibat infeksi [13].
Global Burden of Disease [14] menggambarkan infeksi sebagai penyebab kematian lebih
dari 10 juta orang per tahun, dan sepsis mempengaruhi antara 3 dan 10 per 1.000 orang
setiap tahun di negara-negara berpenghasilan tinggi [15]. Meskipun demikian, mengingat
pengenalan awal sepsis dan peningkatan prevalensi kejadiannya terkait dalam
penggantian perawatan kesehatan untuk diagnosis sepsis, kejadian sepsis yang
sebenarnya mungkin terlalu sering [16]. Selain itu, alat yang digunakan untuk mengukur
insiden sepsis (analisis data klaim asuransi dan kode untuk sepsis, disfungsi organ,
dan / atau infeksi) tidak sepenuhnya dapat diandalkan [16], dan studi epidemiologi sepsis
sebagian besar dari negara-negara berpenghasilan tinggi, menjadi langka pada yang
berpenghasilan rendah dan menengah [15]. Untuk alasan ini, interpretasi kejadian sepsis
dan data prevalensi oleh peneliti, pembuat kebijakan, dan dokter perawatan kritis
memerlukan tingkat ketelitian yang tinggi. Meskipun adanya pembaruan sepsis /
pedoman syok dan bundel syok [17], yang merekomendasikan diagnosis dini dan
institusi terapi yang bertujuan untuk mencegah perkembangan disfungsi organ,
sindrom ini terus menjadi tantangan. di seluruh dunia. Perbaikan progresif dalam
pengelolaan sepsis telah menyebabkan penurunan angka kematian selama beberapa
dekade terakhir (sekitar 20-30%) [18, 19] dan peningkatan kompleksitas perawatan, dan
karenanya biaya yang terkait dengan perawatan sepsis tetap tinggi [15, 20]

PENINGKATAN REHOSPITALISASI PENURUNAN KUALITAS HIDUP SETELAH

KEJADIAN SEPSIS

Peningkatan yang bersifat seacara progresif dalam jumlah penderita sepsis dan
pennderita syok septik menekankan adanya konsekuensi jangka panjang dari sepsis
seperti disfungsi kognitif dan cacat fungsional [21], morbiditas psikiatri [22], peningkatan
kualitas hidup terkait kesehatan dari penurunan kualitas hidup. [23], penerimaan rumah
sakit yang tidak direncanakan [10, 24], dan kematian yang terlambat [12, 25]. Penerimaan
Rumah Sakit Hubungan antara rawat inap sepsis indeks dan readmissions rumah sakit
yang tidak direncanakan ditunjukkan oleh Sun et al. [24] dalam studi kohort retrospektif
yang dilakukan di USA. Studi ini menunjukkan bahwa kunjungan kembali ke rumah sakit
yang tidak terencana setelah episode sepsis adalah kejadian yang umum, dan bahwa
infeksi adalah alasan paling umum untuk readmisi. Faktor-faktor yang secara
independen terkait dengan rawat inap di rumah sakit adalah penggunaan nutrisi
parenteral total, durasi antibiotik, riwayat rawat inap sebelumnya, dankeadaan
hemogenik yang lebih rendah pada saat dipulangkan. Yang menjadi masalah utama,
sekitar setengah dari semua kejadian readmisi terkait infeksi diterima kembali di
departemen darurat dengan sepsis berulang. Tingkat jumlah pasien yang mengalami
readmisi kembali 30 hari setelah sepsis juga dievaluasi oleh Mayr et al. [10] dalam studi
kohort yang mewakili 49% dari populasi AS. Di antara lebih dari 1 juta pasien dengan
penerimaan indeks karena alasan medis, dan yang telah melakukan pendaftaran kembali
yang tidak direncanakan dalam waktu 30 hari, September adalah alasan paling umum
dan paling mahal (dievaluasi dengan biaya rata-rata per penerimaan kembali) alasan
untuk penerimaan kembali, dan dikaitkan dengan lama tinggal di rumah sakit bila
dibandingkan dengan infark miokard akut, pneumonia, gagal jantung, dan penyakit paru
obstruktif kronis. Studi-studi ini [10, 24] memperkuat bahwa penelitian lebih lanjut
diperlukan untuk (1) memahami lebih baik faktor-faktor risiko yang terkait dengan
penerimaan kembali setelah sepsis, (2) mengidentifikasi strategi untuk mengurangi
risiko penerimaan kembali atau readmisi setelah sepsis, awalnya dengan studi kohort
observasional dengan pencocokan kecenderungan pasien yang diterima kembali dan
yang tidak diterima, dan kemudian (3) RCT prospektif intervensi untuk akhirnya
menentukan intervensi hemat biaya pada penderita sepsis yang menurunkan tingkat
readmisi kembali.

KUALITAS HIDUP PADA PASIEN YANG MENGALAMI SEPSIS

Kualitas hidup sering berubah setelah sepsis [21, 22]. Namun, tidak diketahui apakah
intervensi yang lebih intensif meningkatkan kualitas hidup setelah seseorang
mengalami sepsis. Oleh karena itu, pernah dilakukannya suatu penelitian RCT sepsis
aftercare dan intervensi berbasis perawatan primer yang dilakukan dengan
membandingkan efektivitas keduanya.Hal ini dilakukan di Jerman [26]. Kedua kelompok
dibandingkan sehubungan dengan perubahan kualitas hidup terkait kesehatan mental
yang dievaluasi antara ICU dan 6 bulan sesudahnya; yang mengejutkan, tidak ada
perbedaan antara kelompok perlakuan yang ditunjukkan dalam kualitas mental
kehidupan. Salah satu tantangan dalam studi kualitas hidup setelah sepsis adalah
bahwa kualitas hidup sebelum sepsis hampir selalu tidak diukur secara kuantitatif
menggunakan sistem penilaian yang ketat tetapi hanya tersedia oleh pasien atau
keluarga. Jadi hampir tidak mungkin untuk benar-benar meyakinkan betapa banyak
kualitas hidup telah berubah setelah sepsis. Selain itu, penelitian yang menganalisis
kualitas hidup setelah sepsis menemukan bahwa penderita sepsis memiliki berbagai
komplikasi setelah sepsis dievaluasi dengan metode heterogen yang sering sulit untuk
dilakukan.Selain itu, tidak diketahui instrumen mana yang paling tepat untuk
pengukuran kualitas hidup pada pasien septik. Akhirnya, masih belum pasti apakah
intervensi perawatan primer setelah sepsis akan meningkatkan kualitas hidup yang
berhubungan dengan kesehatan [26, 27].

DISFUNGSI KEKEBALAN TUBUH TERKAIT SEPSIS - INFEKSI SEKUNDER SAAT

TERJADI KEKAMBUHAN KEMBALI

Hal ini ditunjukkan dalam beberapa penelitian [28] - bahwa sepsis dikaitkan dengan
disfungsi persisten sistem imun dan inflamasi. Itu mungkin salah satu alasan mengapa
begitu banyak modulasi imun dan inflamasi RCT pada sepsis telah gagal meningkatkan
kelangsungan hidup [29]. Disfungsi Kekebalan Tubuh Disfungsi imun dari sepsis tetap
ada bahkan pada saat keluar dari rumah sakit setelah pemulihan klinis, melibatkan
disregulasi imun internal dan penekanan imun adaptif, dan diperumit dengan partisipasi
simultan dari respon inflamasi dan anti-inflamasi. Sistem imun bawaan dan adaptif serta
respons inflamasi dan antiinflamasi dapat berfluktuasi dan bertentangan. Interaksi yang
kompleks ini mungkin memainkan peran penting dalam infeksi berulang, sekunder, dan
nosokomial, dan hasil jangka panjang lainnya dari sepsis, seperti penerimaan kembali
rumah sakit dan kematian yang terlambat [29]. Sampai saat ini, kami tidak mengetahui
RCT yang membandingkan intervensi imun dan modulasi inflamasi yang berbeda pada
penderita sepsis setelah dipulangkan.
INFEKSI SEKUNDER YANG TERJADI SAAT SEPSIS KEMBALI DAN GANGGUAN FUNGSI
KEKEBALAN TUBUH

Keadaan patologis pada kekebalan tubuh dalam sepsis dikaitkan dengan

perkembangan selanjutnya infeksi nosokomial yang didapat ICU seperti pneumonia
terkait ventilator, infeksi saluran kemih, bakteriemia yang terkait dengan kateter, diare
terkait antibiotik, dan enterokolitis Clostridium difficile [30]. Namun, tidak jelas berapa
banyak infeksi nosokomial yang berkontribusi pada morbiditas dan mortalitas
selanjutnya. Sebuah penelitian prospektif prospektif untuk penentuan karakteristik
genomik klinis dan inang infeksi ICU pada pasien sakit kritis yang dilakukan oleh van
Vught et al. [31] menunjukkan bahwa fraksi mortalitas disebabkan infeksi nosokomial
hanya berkontribusi 2% peningkatan absolut terhadap mortalitas keseluruhan. Dalam
analisis eksplorasi, leukosit dari pasien yang berpotensi infeksi memiliki profil ekspresi
gen (pada saat infeksi yang didapat ICU) yang mencerminkan gangguan glikolisis dan
glukoneogenesis. Terlepas dari keterbatasan yang terkait dengan analisis eksplorasi,
temuan ini mendukung hipotesis bahwa infeksi sekunder muncul karena disfungsi imun
yang didapat, karena glikolisis leukosit merupakan dasar untuk pasokan energi dan
respons inflamasi sel-sel imun.

DEFINISI SEPSIS BARU (SEPSIS-3)

Pentingnya Skor Penilaian Kegagalan Organ Berurutan (SOFA), Pembuatan SOFA

Cepat, Ketidakcukupan Kriteria Sindrom Respon Inflamasi Sistemik, dan Redundansi
dari Istilah “Kriteria Sepsis Berat” Singer et al. [32] memperbarui definisi sepsis
sebelumnya dari 1992 [33] dan 2003 [34] melalui proses konsensus pakar, sebagian
didasarkan pada bukti dari kohort derivasi dan pusat validasi multicenter yang sangat
besar di mana definisi baru diturunkan dan divalidasi oleh Seymour et al. [35] dan
Shankar-Hari et al. [36], masing-masing. Temuan Sepsis-3, kekuatan, dan kekhawatiran
terkait dengan definisi baru sepsis dijelaskan pada Tabel 1. Tidak pasti apakah, kapan,
dan sampai sejauh mana definisi baru akan digunakan dalam uji coba baru terapi dalam
sepsis.

RCT, META-ANALISIS, DAN STUDI RESTROSPEKTIF PADA SEPSIS

Antimikroba

Beberapa bukti menunjukkan bahwa pemberian infus kontinu (CI) antimikroba lebih
baik daripada pemberian bolus (IB) intravena biasa, tetapi uji coba efikasi yang besar
masih kurang. Baru-baru ini, dosis CI dan IB dari β-laktam dibandingkan pada pasien
dengan sepsis berat yang tidak menerima terapi penggantian ginjal (RRT) dalam dua
pusat RCT [37] dilakukan di Malaysia. Pasien yang menerima CI memiliki angka
kesembuhan klinis yang secara signifikan lebih tinggi secara statistik (pada 14 hari
setelah penghentian antibiotik), pencapaian target farmakokinetik / farmakodinamik
yang lebih baik, dan hari bebas ventilator yang lebih besar daripada kelompok IB,
dimana tidak ada perbedaan yang ditemukan antara kelompok dalam Hari bebas ICU,
dan kelangsungan hidup 14 dan 30 hari.
Pedoman Surviving Sepsis Campaign (SSC) 2016 [17] merekomendasikan bahwa dosis
antibiotik harus dioptimalkan sesuai dengan prinsip farmakokinetik / farmakodinamik,
tanpa rekomendasi khusus tentang penggunaan β-lactam CI. RCT lain yang dilakukan di
Belanda menilai kemanjuran dan keamanan perawatan antibiotik terpandu prokalsitonin
(PCT) dibandingkan dengan durasi antibiotik biasa (misalkan tanpa pengetahuan
tentang tingkat PCT) pada pasien sakit kritis dengan infeksi yang diduga atau terbukti
terkena infeksi [40]. Intervensi yang dipandu PCT mengurangi konsumsi antibiotik,
menurunkan durasi perawatan antibiotik, dan meningkatkan jumlah hari bebas
antibiotik, tetapi tidak ada perbedaan dalam ICU dan lama perawatan di rumah sakit
(LOS). Hal yang menjadi perhatian pada penelitian ini, uji coba non-ferioritas ini
berkaitan dengan kematian 28 hari dan 1 tahun, dan kelompok intervensi memiliki angka
kematian yang secara signifikan lebih rendah (28 hari dan 1 tahun) dibandingkan
dengan perawatan biasa (meskipun dipandu oleh PCT). Kelompok tersebut memiliki
tingkat infeksi ulang yang lebih tinggi). Alasan yang disarankan oleh penulis untuk
ketidaksesuaian tingkat infeksi ulang dan mortalitas adalah bahwa mungkin dokter
mencari diagnosis alternatif lebih awal jika konsentrasi prokalsitonin rendah.
Berdasarkan hasil ini, strategi yang dipandu prokalsitonin tampaknya berguna sebagai
panduan untuk penghentian antibiotik. Namun, masih perlu dibuktikan seberapa efektif
strategi ini dalam kehidupan nyata.
Pedoman dari SSC 2016 [17] menyarankan (sebagai rekomendasi yang lemah dengan
kualitas bukti yang rendah) bahwa kadar prokalsonin dapat digunakan untuk
mendukung penghentian antibiotik empiris pada pasien dengan sepsis yang memiliki
bukti klinis infeksi. Tidak pasti bagaimana mengelola antijamur pada pasien berisiko
tinggi infeksi jamur di ICU. Dengan demikian, penggunaan terapi empiris antijamur
dievaluasi dalam RCT multisenter yang membandingkan pengobatan empiris
mikafungin dengan plasebo pada pasien yang memiliki sepsis yang didapat ICU,
kolonisasi Candida multipel, kegagalan organ multipel, dan paparan agen antibakteri
spektrum luas [41] . Kelangsungan hidup bebas infeksi jamur invasif pada hari ke 28
(hasil primer) adalah serupa antara kedua kelompok, seperti hasil sekunder dan analisis
subkelompok eksplorasi. Temuan positif tunggal yang signifikan (tetapi memberikan
hasil primer) terkait dengan jumlah infeksi jamur invasif pada follow-up 28 hari, yang
lebih rendah pada kelompok intervensi. Meskipun temuan sekunder negatif, dua pesan
penting disorot oleh penulis. Pertama, terjadinya sepsis pada pasien dengan disfungsi
organ multipel dan kolonisasi multipel pada antibiotik spektrum luas jarang terjadi
karena infeksi jamur invasif. Kedua, kekuatan diskriminasi kolonisasi Candida untuk
infeksi jamur invasif mungkin tidak cukup tepat untuk membenarkan biaya pengawasan
sistematis jamur pada pasien ICU.
Secara umum, untuk penatalaksanaan infeksi, SSC 2016 [17] merekomendasikan
pemberian antimikroba intravena spektrum luas untuk semua patogen yang mungkin
(termasuk tutupan bakteri atau jamur atau virus) dalam waktu 1 jam setelah paparan
sepsis, dan kontrol sumber melalui diagnosis anatomi spesifik infeksi secepat mungkin.
The Infectious Diseases Society of America (IDSA) [42] merekomendasikan penggunaan
echino-candin untuk dugaan kandidiasis pada pasien ICU nonneutropenic.
CAIRAN

Meskipun resusitasi cairan merupakan elemen penting dari perawatan sepsis

(bersama dengan antimikroba dan vaksor), jumlah cairan dan pilihan cairan yang akan
digunakan tetap akan menjadi masalah yang kontroversial, terutama setelah hasil
negatif dari 3 RCT besar EGDT [43] dibandingkan dengan model perawatan standar [44-46].
Sebuah uji coba multicenter membandingkan pendekatan konservatif dengan cairan
setelah resusitasi awal pada pasien ICU dengan syok septik [47] dan menunjukkan bahwa
jumlah cairan resusitasi dalam 5 hari pertama dan selama seluruh ICU tinggal lebih
rendah pada kelompok konservatif. Berdasarkan temuan ini, dapat dibuktikan bahwa
kelompok konservatif memiliki frekuensi yang lebih rendah pada perburukan fungsi
ginjal selama periode 90 hari (dibandingkan dengan kelompok liberal), penulis
menyimpulkan bahwa protokol resusitasi konservatif pada pasien ICU. Keadaan syok
septik mungkin dan berpotensi menguntungkan. Kelemahan utama dari percobaan ini
adalah ketidakmungkinan menemukan perbedaan dalam intervensi bersama antara
kedua kelompok, yang mungkin telah sedikit menganggu hasil dari penelitian
ini,sehingga hasilnya dapat dijadikan sebagai tolak ukur.
Sebuah tinjauan sistematis dan meta-analisis mengevaluasi semua penyebab
kematian (pada titik waktu terakhir tersedia hingga 90 hari) dari strategi cairan
konservatif versus deruritasi pada orang dewasa (dan anak-anak) dengan ARDS, sepsis,
atau sindrom respons inflamasi sistemik, dalam fase pasca resusitasi penyakit kritis [48].
Berbeda dengan beberapa penelitian kohort observasional sebelumnya [49, 50], percobaan
intervensi ini tidak menemukan hubungan antara strategi resusitasi dan tingkat
kematian yang lebih rendah atau kejadian RRT antara kedua kelompok. Namun,
pendekatan cairan konservatif dikaitkan dengan hari bebas ventilator yang lebih besar
dan penurunan lama rawat di ICU. RCT yang lebih besar diperlukan untuk mengevaluasi
manfaat dan risiko lebih rendah dibandingkan dengan volume cairan resusitasi yang
lebih tinggi, dan untuk menentukan strategi cairan yang optimal dalam sepsis dan syok
septik. Pedoman SSC 2016 [17] untuk terapi cairan merekomendasikan pemberian 30 mL /
kg kristaloid intravena dalam waktu 3 jam, dengan cairan tambahan berdasarkan
penilaian ulang yang sering; penerapan teknik penantang cairan di mana cairan harus
dilanjutkan karena faktor hemodinamik terus meningkat dengan penggunaan kristaloid
(kristaloid seimbang atau salin).

VASOPRESOR

Dokter memiliki pilihan beberapa vasopresor (misalnya, norepinefrin, dopamin,

epinefrin, terlipresin, vaksorin, dan fenilefrin) untuk resusitasi syok septik. Sebuah
meta-analisis terbaru yang sangat komprehensif [51] dalam mengevaluasi efek dari
berbagai obat dan rejimen vasopresor. (tunggal atau dalam dengan kombinasi) pada
pasien yang dirawat di ICU dengan syok hipotensi. Lima vasopresor (dopamin,
epinefrin, terlipresin, vasopresin, dan feniltrin) dibandingkan dengan norepinefrin
dengan mengacu pada angka kematian di rumah sakit, ICU, dan 1 tahun. Tidak ada
perbedaan dalam semua analisis yang dilakukan, termasuk perbandingan antara
norepinefrin versus dopamin, yang tidak sesuai dengan penelitian dan uji coba
sebelumnya [52-55]. Uji coba sebelumnya norepinefrin dengan dopamin [56] menunjukkan
bahwa ada risiko yang lebih besar dengan dopamin (yaitu aritmia) daripada
norepinephrine tetapi tidak ada perbedaan dalam mortalitas pada subkelompok syok
septik. Meskipun tampaknya tidak ada vasopresor yang lebih unggul daripada yang lain
dalam menurunkan angka kematian dalam sepsis, pedoman SSC 2016 [17]
merekomendasikan norepinefrin sebagai vasopresor pilihan pertama, karena agen ini
dikaitkan dengan tingkat kejadian buruk yang lebih rendah (mis. Aritmia) daripada
dopamin. Selain itu, pedoman [17] menunjukkan bahwa vasopresin atau epinefrin
(bertujuan untuk meningkatkan tekanan arteri rata-rata), atau vasopresin (bertujuan
untuk mengurangi dosis norepinefrin) dapat digunakan sebagai obat tambahan untuk
norepinefrin, khususnya karena “defisiensi relatif vasopresin” hadir pada pasien
dengan syok septik. Terlipresin dan fenilefrin tidak direkomendasikan atau disarankan
karena aksi kerja lama dari yang pertama (meskipun memiliki efek yang sama dari
vasopresin) dan kurangnya studi klinis dengan yang terakhir [17].

KORTIKOSTEROID

Kontroversi kortikosteroid juga berlanjut pada sepsis sekunder dan syok septik.
Sebuah uji coba terkontrol plasebo acak membandingkan terapi dini dengan
hidrokortison (atau plasebo) untuk pencegahan perkembangan syok septik pada pasien
dengan sepsis berat [59]. Hidroklorison atau plasebo diberikan selama 11 hari pertama
(dosis bolus diikuti dengan dosis penyapihan), dan perkembangan syok septik
ditentukan dalam 14 hari pertama. Baik perkembangan syok septik maupun angka
kematian (pada 28 dan 90 hari, di ICU, dan di rumah sakit) berbeda antara kedua
kelompok. Temuan tak terduga adalah bahwa kelompok hidrokortison memiliki
frekuensi delirium yang lebih rendah dibandingkan dengan kelompok plasebo, yang
bertentangan dengan penelitian sebelumnya [60, 61], menimbulkan pertanyaan tentang
konsep delirium yang diinduksi kortison pada pasien yang sakit kritis. Pedoman SSC
2016 [17] menyarankan penggunaan hidrokortison intravena (200 mg / hari) hanya pada
pasien dengan syok septik di mana resusitasi cairan dalam hubungannya dengan
vasopresor tidak cukup untuk mengembalikan stabilitas hemodinamik.

MANAJEMEN DISFUNGSI ORGAN TERKAIT SEPSIS

Disfungsi Paru Disfungsi paru sangat sering terjadi pada pasien dengan sepsis dan
berhubungan dengan peningkatan angka kematian, terutama ketika ARDS didiagnosis.
Epidemiologi ARDS Baru-baru ini, sebuah studi epidemiologi besar [62] menunjukkan
bahwa ARDS lazim (10,4% dari semua penerimaan ICU), kurang diakui, dan terkait
dengan tingkat kematian yang tinggi. Dalam penelitian ini, pengakuan ARDS pada saat
pemenuhan kriteria ARDS bervariasi dari 32,0 hingga 36,0%, dan sekitar 50% dari semua
pasien dengan ARDS ringan diakui oleh dokter. Selain itu, penelitian ini mendukung
validitas prediktif dari Definisi Berlin: semakin besar keparahan ARDS, semakin besar
adalah ICU dan tinggal di rumah sakit, jumlah hari ventilasi invasif, dan mortalitas.
Faktor-faktor yang secara independen terkait dengan probabilitas yang lebih tinggi
untuk pengakuan klinis ARDS adalah rasio perawat dengan pasien yang lebih tinggi,
rasio dokter per pasien yang lebih tinggi, usia pasien yang lebih muda, rasio PaO2 /
FIO2 yang lebih rendah, dan adanya pneumonia atau pankreatitis.

STATIN dan ARDS

Penggunaan statin pada pasien dengan ARDS (dan sepsis) masih dalam penelitian.
Temuan dari penelitian observasional berbeda dari RCT [63]: sementara statin dikaitkan
dengan penurunan mortalitas [64] dan insiden delirium [65] pada yang pertama, temuan ini
belum didukung oleh yang terakhir [66, 67]. Disarankan bahwa mungkin penggunaan statin
mungkin bermanfaat untuk beberapa subkelompok spesifik pasien yang mengalami
ARDS dan / atau sepsis, mengingat heterogenitas klinis dan patologis yang signifikan
terkait dengan kedua gangguan [68]. Memang, subfenotipe ARDS yang berbeda dikaitkan
dengan respons berbeda terhadap strategi ventilator yang berbeda [69]. Pertanyaan lain
yang masih harus dijawab adalah: (1) Bagaimana perbedaan dalam sifat hidrofilik dan
lipofilik dari statin yang berbeda (misalnya Simvastatin dan rosuvastatin) berdampak
pada kemanjuran dan keamanannya dalam sepsis / ARDS [70] (2) Apakah statin lebih
tepat untuk pencegahan atau untuk pengobatan ARDS terkait sepsis [68]? (3) Berapa
dosis statin dan statin yang memadai terkait dengan hasil yang lebih baik pada sepsis /
ARDS [71].

TERAPI OKSIGEN

Post-ekstubasi Aliran Tinggi Cannula Nasal. Hubungan antara penggunaan kanula

nasal aliran tinggi postextubation dan risiko reintubasi dievaluasi dalam 2 RCT pada
pasien yang sakit kritis yang dianggap rendah [72] dan risiko tinggi untuk reintubasi [73].
Percobaan pertama membandingkan kanula hidung aliran tinggi dengan terapi oksigen
konvensional pada pasien berisiko rendah, sedangkan yang kedua membandingkan
pendekatan yang sama dengan ventilasi noninvasif (NIV), pada pasien berisiko tinggi
(dirancang sebagai uji noninferiority). Dalam kedua studi, penggunaan kanula nasal
aliran tinggi postextubasi dikaitkan dengan hasil yang lebih baik: penurunan risiko yang
signifikan untuk reintubasi dalam 72 jam pada pasien dengan risiko rendah untuk
reintubasi [72], dan non-inferior terhadap NIV dalam mencegah reintubasi dan
postextubation kegagalan pernapasan pada pasien yang berisiko tinggi untuk reintubasi
[73]. Meskipun yang terakhir adalah percobaan noninferiority [73], hal itu menunjukkan
frekuensi kegagalan pernafasan yang lebih tinggi pada pasien yang menerima NIV
daripada pada mereka yang menerima oksigen dengan kanula nasal aliran tinggi. NIV
melalui Helm. Tingkat intubasi dibandingkan antara pasien dengan ARDS yang
menerima NIV melalui helm helm NIV melalui masker wajah [74]. Menariknya, penelitian
ini memiliki penghentian awal pada analisis sementara pertama karena mencapai kriteria
untuk kemanjuran yang telah ditentukan: pasien yang menerima NIV melalui helm
memiliki tingkat intubasi yang jauh lebih rendah daripada mereka yang menerima NIV
melalui masker wajah (18.2 vs 61.5 %, masing-masing). Efektivitas yang lebih besar
dalam pengiriman tingkat tekanan akhir ekspirasi positif yang tinggi serta pencegahan
kebocoran udara yang terkait dengan segel leher helm dapat menjelaskan hasil ini.
Beberapa penelitian menunjukkan temuan yang meyakinkan, itu adalah studi pusat
tunggal dan dengan demikian mungkin telah melebih-lebihkan ukuran efek (karena
penghentian dini); Oleh karena itu, itu menjamin replikasi dalam studi multicenter yang
lebih besar. Rekomendasi SSC 2016 [17] untuk pasien yang secara mekanis berventilasi
dengan ARDS terkait sepsis adalah target volume tidal 6 mL / kg dari prediksi berat
badan dan tekanan plateau ≤30 cm H2O. Tidak ada rekomendasi untuk penggunaan NIV
pada pasien dengan ARDS yang diinduksi sepsis. Protokol Suplementasi Oksigen
Konservatif. Angka kematian ICU dianalisis dalam protokol suplementasi oksigen
konservatif versus pendekatan standar dalam RCT pusat tunggal [75]. Dari semua pasien
sakit kritis medis dan bedah termasuk, sekitar 21% memiliki syok septik. Dua
pendekatan berbeda satu sama lain sesuai dengan tekanan parsial O2 (PaO2) dan / atau
target saturasi oksigen kapiler perifer (SpO2), yang lebih rendah pada kelompok
konservatif. Meskipun penelitian ini menemukan hasil yang menggembirakan (11,6 vs
20,2% tingkat kematian dalam kelompok konservatif vs standar, masing-masing), ada
dua masalah yang perlu mendapat perhatian. Pertama, ini adalah uji coba pusat tunggal
dan, kedua, uji coba dihentikan lebih awal karena tingkat inklusi yang rendah, berakhir
dengan ukuran sampel 27% lebih rendah dari yang diharapkan. Meskipun demikian,
temuan ini memperkuat perlunya uji coba multicenter yang lebih besar untuk memeriksa
manfaat potensial dari pendekatan oksigen konservatif pada pasien septik yang sakit
kritis.

DISFUNGSI JANTUNG

Disfungsi ventrikel adalah komplikasi umum dari sepsis dan syok septik, dan
dobutamin adalah agen inotropik yang paling umum digunakan untuk memperbaiki
disfungsi ventrikel hingga saat ini. Levosimendan meningkatkan kontraktilitas ventrikel,
yang merupakan vasodilator ringan, dan memiliki sifat antiinflamasi pada sepsis.
Levosimendan dievaluasi dalam uji coba terkontrol plasebo secara acak pada orang
dewasa dengan syok septik sebagai obat tambahan untuk pengobatan standar [76]. Skor
rata-rata harian SOFA hingga hari ke 28 (hasil utama) adalah serupa pada kelompok
plasebo dan levosimendan, serta 28 hari, ICU, dan mortalitas rumah sakit. Selain itu,
pasien yang menerima levosimendan memiliki tingkat supraventricular tachyarrhythmia
yang lebih besar dan kemungkinan keberhasilan penyapihan yang lebih rendah dari
ventilasi mekanik dibandingkan pasien dalam kelompok plasebo. Meskipun
levosimendan tidak dikaitkan dengan disfungsi organ keseluruhan yang kurang parah
atau mortalitas yang lebih rendah, keterbatasan uji coba ini adalah bahwa beberapa
pasien memiliki curah jantung yang rendah dan tidak ada yang memiliki analisis
ekokardiografi. Percobaan tambahan levosimendan pada pasien yang mengalami
penurunan curah jantung pada syok septik masih diperlukan.

DISFUNGSI GINJAL

Meskipun cedera ginjal akut terkait-sepsis (AKI) adalah umum, waktu optimal untuk
inisiasi RRT masih belum jelas. Dua RCT baru-baru ini (AKIKI [77] dan ELAIN [78])
menjawab pertanyaan ini dengan membandingkan inisiasi RRT yang lebih awal dan
yang tertunda pada pasien yang sakit kritis dan dijelaskan pada Tabel 2. Meskipun
kedua RCT menganalisis populasi ferri mengenai keparahan cedera ginjal, mereka
menunjukkan hasil yang sangat berbeda, mendukung perlunya RCT yang lebih besar di
wilayah geografis yang berbeda: sementara yang terakhir menemukan penurunan
tingkat kematian ketika RRT dimulai lebih awal, tidak ada perbedaan mortalitas antara
kedua strategi yang ditunjukkan oleh yang terakhirA sangat baru, besar , faktorial (2 ×
2), RCT double-blind [79] membandingkan fungsi ginjal - diukur sebagai jumlah hari
bebas gagal ginjal dalam 28 hari - antara pasien dengan syok septik yang menerima
vasopresin (ditambah hidrokortison atau plasebo) atau norepinefrin (ditambah
hidroklorison atau plasebo). Alasannya berasal dari studi post hoc VASST [80] yang
menunjukkan bahwa penggunaan vasopresin dibandingkan dengan norepinefrin saja
dapat mencegah memburuknya gagal ginjal [79], dan dari penemuan interaksi yang
berpotensi menguntungkan antara vasopresin dan pengobatan steroid di syok septik [81,
82]. Meskipun menggunakan dosis yang lebih tinggi dari vasopresin (0,06 vs 0,03 U /
menit dalam VASST) [83], tidak ada perbedaan antara kelompok-kelompok di titik akhir
primer. Namun, vasopresin dikaitkan dengan tingkat RRT yang secara signifikan lebih
rendah daripada norepinefrin. 3 RCT terbaru dari EGDT [44-46] menemukan tingkat
perkembangan AKI yang sama dan hasil terkait AKI lainnya (durasi AKI dan terapi RRT)
di antara pasien yang diobati. dengan pendekatan berbasis protokol versus perawatan
biasa. Selain itu, sebuah studi tambahan untuk percobaan ProCESS yang menganalisis
pasien AKI [84] lebih lanjut menunjukkan bahwa resusitasi protokol tidak memiliki efek
pada pemulihan fungsi ginjal (lengkap atau sebagian) dibandingkan dengan perawatan
biasa. Berdasarkan penelitian ini, pendekatan yang tepat untuk pencegahan dan / atau
penatalaksanaan disfungsi ginjal yang terkait dengan sepsis masih harus diklarifikasi.
Pedoman SSC 2016 [17] hanya menyajikan rekomendasi yang lemah mengenai jenis RRT
pada pasien dengan sepsis (baik RRT kontinu atau intermiten), lebih memilih mantan
pasien septik yang secara hemodinamik tidak stabil untuk mencapai manajemen
keseimbangan cairan yang lebih baik. Tidak ada rekomendasi atau saran mengenai
waktu untuk inisiasi RRT pada sepsis yang didefinisikan oleh pedoman ini [17].

DISFUNGSI OTAK

Delirium adalah umum di antara pasien yang sakit kritis - terutama pasien septik [85]
dan dikaitkan dengan hasil jangka pendek dan jangka panjang yang buruk (misalnya,
peningkatan angka kematian [86] dan gangguan fungsi kognitif [87]). Insidensi delirium
dievaluasi dalam 2 RCT terbaru menggunakan aplikasi cahaya dinamis [88] dan
rosuvastatin [89], dijelaskan pada Tabel 3.

DEXMEDETOMIDINE

Dexmedetomidine didukung oleh Reade et al. [90] dalam uji coba terkontrol plasebo
yang menganalisis kelompok pasien sakit kritis yang sangat spesifik - mereka dengan
delirium yang menerima ventilasi mekanik di mana ekstubasi dianggap tidak pantas
karena keparahan agitasi dan delirium. Pasien yang diobati dengan dexmedetoineine
memiliki jumlah jam bebas ventilator yang lebih besar dalam 7 hari setelah pengacakan
(hasil primer) dibandingkan kelompok yang diobati dengan plasebo. Terlepas dari
temuan ini, dua komentar penting untuk disebutkan. Meskipun untuk mempelajari
alokasi obat, bradikardia yang berhubungan dengan dexetetetididin mungkin
menyarankan alokasi pasien dan, kedua, manfaat obat studi tidak dapat digeneralisasi
untuk pasien pada fase awal penyakit kritis mereka dan / atau yang tidak diintubasi.
Peran dexmedetomidine untuk pencegahan / pengobatan delirium perlu penelitian lebih
lanjut, dan tidak ada rekomendasi spesifik sehubungan dengan pencegahan atau
pengobatan delirium yang disajikan dalam pedoman SSC 2016 [17]. Pedoman Pain,
Agitation, dan Delirium (PAD) 2013 [91] merekomendasikan pemantauan rutin untuk de-
lirium pada pasien ICU dewasa menggunakan Metode Penilaian Kebingungan untuk ICU
(CAM-ICU) dan Daftar Periksa Skrining Delirium Perawatan Intensif (ICDSC ), mobilisasi
awal untuk mengurangi insiden dan durasi delirium, tetapi tidak ada obat khusus untuk
pencegahan delirium. Pedoman yang sama [91] menyarankan penggunaan dexmedetoine
sebagai CI intravena atas penggunaan benzodiazepin pada pasien ICU dewasa dengan
delirium yang tidak terkait dengan alkohol atau penarikan benzodiazepine untuk
mengurangi durasi delirium.
TRANFUSI SEL DARAH MERAH

Pedoman UK National Clinical Guideline Centre 2015 tentang transfusi sel darah
merah (RBC) [92] diterbitkan oleh Carson et al. [93]. Dua rekomendasi utama (keduanya
kuat dengan kualitas bukti moderat) - berdasarkan tinjauan sistematis yang saksama
dari studi pada pasien yang sakit kritis - adalah: (1) pasien yang stabil secara
hemodinamik harus dikelola sesuai dengan pendekatan transfusi RBC terbatas, di mana
ambang batas untuk transfusi adalah tingkat hemoglobin <7 g / dL (daripada pendekatan
liberal [ambang batas hemoglobin <10 g / dL]), dan (2) usia unit RBC yang akan
ditransfusikan harus standar, yaitu unit dapat dipilih kapan saja dalam periode
penanggalan berlisensi mereka (yaitu, tidak ada rekomendasi untuk penggunaan unit
segar, didefinisikan sebagai mereka yang kurang dari 10 hari). Keamanan dari
pendekatan transfusi sel darah merah restriktif (dibandingkan dengan pendekatan
liberal) pada pasien dengan syok septik pertama kali ditunjukkan oleh Holst et al. [94].
Kedua kelompok tidak memiliki perbedaan dalam tingkat kematian dalam waktu 90 hari
(hasil primer) dan semua hasil sekunder termasuk penggunaan vasopresor atau agen
inotropik, RRT, ventilasi mekanik invasif atau non-invasif, dan laju kejadian iskemik.
Sebuah meta-analisis baru-baru ini mengenai strategi transfusi restriktif dan restriktif
pada sepsis menegaskan keamanan strategi restriktif mengenai mortalitas (di rumah
sakit dan pada 28 dan 90 hari) [95]. Transfusi sel darah merah dikaitkan dengan tingkat
infeksi nosokomial yang lebih besar, cedera paru akut, dan AKI. Dua batasan utama dari
penelitian ini adalah bahwa meta-analisis dilakukan hanya dengan studi kohort, dan ada
heterogenitas yang tinggi antara penelitian yang dianalisis. Berdasarkan publikasi
terbaru ini [92, 93, 95], 2 RCT yang relevan [94, 96], dan pedoman SSC 2016 [17], penggunaan
strategi restriktif untuk pasien stabil dengan sepsis direkomendasikan karena aman ,
dan usia sel darah merah tidak memengaruhi angka kematian.

PEMBERIAN NUTRISI

Harvey et al. [97] tidak menunjukkan perbedaan dalam tingkat kematian 30 hari antara
pasien sakit kritis yang menerima nutrisi enteral dini dibandingkan nutrisi parenteral
dini. Temuan ini direplikasi dalam multicenter RCT baru-baru ini yang mencakup
evaluasi ekonomi terintegrasi yang dilakukan di Inggris [98]. Temuan tambahan dari
penelitian ini adalah bahwa nutrisi parenteral memiliki biaya lebih besar daripada rute
enteral yang mengakibatkan tambahan saldo negatif pada 1 tahun. Di antara
rekomendasi nutrisi lainnya, pedoman SSC 2016 [17] merekomendasikan terhadap nutrisi
parenteral (sendiri atau dalam kombinasi dengan pemberian makanan enteral) pada
pasien dengan sepsis atau syok septik dalam 7 hari pertama. SSC juga
merekomendasikan inisiasi awal nutrisi enteral pada pasien yang dapat diberi makan,
dan glukosa intravena dengan makanan enteral lanjut (misalnya, peningkatan informasi
diet enteral 25 mL / jam setiap 4-8 jam untuk tabung lambung atau 6-12 jam untuk
tabung duodenum) sebagaimana ditoleransi untuk pasien yang makan enteral tidak
layak selama 7 hari pertama.

TARGET BARU UNTUK SEPSIS

Berdasarkan relevansi disfungsi sistem kekebalan pada sepsis, intervensi yang

ditargetkan pada imunomodulasi telah dipelajari dalam sepsis, seperti penggunaan
granulosit dan granulosit-makrofag faktor stimulasi koloni, interferon-γ) protein
kematian sel terprogram (PD) -1 dan ligan PD (PD-L1), interleukin manusia rekombinan
(IL) -3, IL-7, dan IL-15, propranolol, oksandrolon, dan dronabinol [29]. IL-7 (NCT02640807)
dan anti PD-L1 (NCT02576457) saat ini sedang diuji dalam uji klinis. Temuan utama yang
terkait dengan terapi ini dalam sepsis meliputi restorasi efektif imuno-kompetensi
monosit dan pengurangan potensial pada hari-hari mekanik venator dan disfungsi organ
lainnya dengan penggunaan faktor stimulasi koloni granulosit-makrofag [99] dan
penurunan infeksi nosokomial dengan penghambatan jalur PD-1 dan PD-L1 dalam
model hewan sepsis [100]. Kandidat lain yang menarik untuk pengobatan sepsis adalah
PCSK9 (proprotein convertase subtilisin / kexin type-9). Pembersihan normal dari lipid
patogen seperti lipopolisakarida dan asam lipoteikoat terjadi melalui jalur reseptor
lipoprotein densitas rendah (LDL) hati, terutama pada hepatosit [101]. Lipid patogen
dibawa dalam partikel lipoprotein (lipoprotein densitas tinggi [HDL], lipoprotein densitas
sangat rendah dan kolesterol LDL) dan dipindahkan di antara fraksi-fraksi ini terutama
dari HDL ke LDL. Transfer protein seperti protein transfer fosfolipid dan protein pengikat
lipopolisakarida memandu proses ini [102]. PCSK9 meningkatkan aktivitas reseptor LDL
oleh degradasi lisosomal hepatosit dan dengan demikian mengurangi pembersihan lipid
patogen [102]. Selanjutnya, KO KO PCSK9 dan penghambatan PCSK9 menurunkan angka
kematian dan penanda peradangan seperti sitokin plasma. Lebih jauh lagi, kadar PCSK9
plasma meningkat pada sepsis dan berkorelasi dengan perkembangan kardiovaskular
dan gagal napas berikutnya [103]. Selain itu, terapi anti-PCSK9 dikaitkan dengan
peningkatan pembersihan patogen dan penurunan respon inflamasi dalam model
murine dari sepsis [104]. Inisiasi farmakologis PCSK9 menghasilkan ketersediaan
reseptor LDL yang lebih besar untuk pembersihan patogen dan dapat meningkatkan
hasil pada pasien dengan sepsis.

TARGET DAN DESAIN BARU RCT PADA SEPSIS

Sebagian besar RCT penting dalam sepsis telah dikaitkan dengan hasil negatif dan
tidak ada terapi baru yang diperkenalkan dalam praktik klinis selama beberapa tahun
terakhir. Selain itu, ketidakpastian tentang pendekatan terbaik untuk terapi
hemodinamik pada sepsis telah meningkat, terutama setelah tiga uji coba EGDT negatif
[105]. Penelitian mengenai target baru dalam sepsis diperlukan, seperti terapi yang
bertujuan untuk memperbaiki resolusi disfungsi organ (mis. Lipoxin A4) [106] dan / atau
peningkatan pembersihan patogen (mis. Anti-PCSK9) [102]. Sepsis adalah kondisi yang
sangat heterogen dan, dengan demikian, pemilihan pasien responsif yang lebih baik
pada awal sepsis dapat meningkatkan kemungkinan menemukan pengobatan baru dan
efektif [106]. Bukti-of-prinsip RCT fase 2 telah positif tetapi kemudian RCT penting fase III
negatif diikuti, menunjukkan bahwa fase II RC telah menjadi "positif palsu" dari
sebagian besar terapi. Kami menyarankan bahwa fase II RCT (1) harus dilakukan dalam
kelompok pasien yang lebih besar dan (2) harus ditargetkan pada penemuan biomarker
prediktif baru (yaitu, mendefinisikan peningkatan respon terhadap terapi). Perubahan
lain dalam RCT penting adalah untuk menjauh dari kematian karena kematian telah
menurun dan telah terbukti terlalu tidak sensitif terhadap intervensi akut. Beberapa RCT
sekarang menggunakan disfungsi organ, seperti lebih banyak hari hidup dan bebas dari
vasopresor dan ventilasi, sebagai titik akhir komposit primer baru. Bidang ini juga
meningkatkan minat pada hasil, yaitu bahkan melampaui titik waktu kematian 90 hari
(Gbr. 1). Akhirnya, produksi publikasi sekunder yang berasal dari RCT besar harus
didorong terutama dalam sepsis melalui berbagi data yang bertanggung jawab untuk
meningkatkan peluang untuk penemuan ilmiah dan hipotesis yang menghasilkan lebih
lanjut [107].
KESIMPULAN

Kematian sepsis telah menurun dengan meningkatnya proporsi dan jumlah penderita
sepsis, dan akibatnya, hasil jangka panjang terkait sepsis telah menarik perhatian yang
meningkat. Walaupun semakin banyak penelitian yang berfokus pada komplikasi jangka
panjang dari sepsis ini, kami membutuhkan pemahaman yang lebih baik mengenai
epidemiologi, patogenesis, manajemen, dan pencegahannya. Disfungsi sistem
kekebalan selama dan setelah sepsis dapat menurunkan mortalitas lanjut dan
penerimaan kembali di rumah sakit. Terlepas dari perkembangan definisi sepsis baru
dan pedoman sepsis yang diperbarui, lebih banyak RCT mungkin menggunakan (1)
target, desain, dan titik akhir yang baru dan (2) biomarker prediktif sangat penting untuk
menemukan terapi yang efektif dalam mengatasi sepsis dan shock septic.
References
1 Hall MJ, Williams SN, DeFrances CJ, Golo- sinskiy A: Inpatient care for septicemia or
sepsis: a challenge for patients and hospitals. NCHS Data Brief 2011;62:1–8. 

2 Hoyert DL, Xu J: Deaths: preliminary data for 2011. Natl Vital Stat Rep 2012;61:1–51.


3 Navaneelan T, Alam S, Peters PA, Phillips O: Deaths involving sepsis in Canada. Health
at a Glance. 2016, http://www.statcan.gc.ca/ pub/82-624-x/2016001/article/14308-eng.
htm. 

4 Perner A, Gordon AC, De Backer D, et al: Sep- sis: frontiers in diagnosis, resuscitation
and antibiotic therapy. Intensive Care Med 2016; 42:1958–1969.
5 Chang DW, Tseng CH, Shapiro MF: Rehospi- talizations following sepsis: common and
costly. Crit Care Med 2015;43:2085–2093. Donnelly JP, Hohmann SF, Wang HE: Un-
planned readmissions after hospitalization for severe sepsis at academic medical center-
affiliated hospitals. Crit Care Med 2015;43: 1916–1927.
6 Goodwin AJ, Rice DA, Simpson KN, Ford DW: Frequency, cost, and risk factors of re-
admissions among severe sepsis survivors. Crit Care Med 2015;43:738–746.
7 Jones TK, Fuchs BD, Small DS, et al: Post- acute care use and hospital readmission after
sepsis. Ann Am Thorac Soc 2015;12:904–913.
8 Liu V, Lei X, Prescott HC, et al: Hospital re- admission and healthcare utilization follow-
ing sepsis in community settings. J Hosp Med 2014;9:502–507.

9 10 Mayr FB, Talisa VB, Balakumar V, et al: Pro- portion and cost of unplanned 30-day
re- admissions after sepsis compared with other medical conditions. JAMA
2017;317:530– 531. 


10 11 Ortego A, Gaieski DF, Fuchs BD, et al: Hospi- tal-based acute care use in survivors
of septic shock. Crit Care Med 2015;43:729–737. 


11 12 Prescott HC, Langa KM, Liu V, Escobar GJ, Iwashyna TJ: Increased 1-year
healthcare use in survivors of severe sepsis. Am J Respir Crit Care Med 2014;190:62–69.



12 13 Kissoon N, Daniels R, van der Poll T, Finfer S, Reinhart K: Sepsis – the final
common path- way to death from multiple organ failure in infection. Crit Care Med
2016;44:e446. 


13 14 Wang H, Naghavi M, Allen C: Global, region- al, and national life expectancy, all-
cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980–2015: a
systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2015. Lancet 2016;388:1459–
1544. 


14 15 Fleischmann C, Scherag A, Adhikari NK, et al: Assessment of global incidence and

mortality of hospital-treated sepsis. Current estimates and limitations. Am J Respir Crit
Care Med 2016;193:259–272. 


15 16 Rhee C, Gohil S, Klompas M: Regulatory mandates for sepsis care – reasons for
caution. N Engl J Med 2014;370:1673–1676. 


16 17 Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, et al: Sur- viving Sepsis Campaign: International
Guide- lines for Management of Sepsis and Septic Shock: 2016. Crit Care Med
2017;45:486–552. 

17 18 Gaieski DF, Edwards JM, Kallan MJ, Carr BG: Benchmarking the incidence and
mortality of severe sepsis in the United States. Crit Care Med 2013;41:1167–1174. 


18 19 Kaukonen KM, Bailey M, Suzuki S, Pilcher D, Bellomo R: Mortality related to severe

sepsis and septic shock among critically ill patients in Australia and New Zealand, 2000–
2012. JAMA 2014;311:1308–1316. 


19 20 Marik PE, Linde-Zwirble WT, Bittner EA, Sa- hatjian J, Hansell D: Fluid
administration in severe sepsis and septic shock, patterns and outcomes: an analysis of a
large national data- base. Intensive Care Med 2017;43:625–632. 


20 21 Iwashyna TJ, Ely EW, Smith DM, Langa KM: Long-term cognitive impairment and
func- tional disability among survivors of severe sepsis. JAMA 2010;304:1787–1794. 


21 22 Jackson JC, Pandharipande PP, Girard TD, et al: Depression, post-traumatic stress
disorder, and functional disability in survivors of criti- cal illness in the BRAIN-ICU
study: a longitu- dinal cohort study. Lancet Respir Med 2014; 2:369–379. 


22 23 Winters BD, Eberlein M, Leung J, et al: Long- term mortality and quality of life in
sepsis: a systematic review. Crit Care Med 2010;38: 1276–1283. 


23 24 Sun A, Netzer G, Small DS, et al: Association between index hospitalization and
hospital readmission in sepsis survivors. Crit Care Med 2016;44:478–487. 


24 25 Linder A, Fjell C, Levin A, et al: Small acute increases in serum creatinine are
associated with decreased long-term survival in the crit- ically ill. Am J Respir Crit Care
Med 2014;189: 1075–1081.
25 26 Schmidt K, Worrack S, Von Korff M, et al: Ef- fect of a primary care management
interven- tion on mental health-related quality of life among survivors of sepsis: a
randomized clin- ical trial. JAMA 2016;315:2703–2711.
26 27 Goddard SL, Adhikari NK: The challenging task of improving the recovery of ICU
survi- vors. JAMA 2016;315:2671–2672.
27 28 Yende S, D’Angelo G, Kellum JA, et al: In- flammatory markers at hospital discharge
predict subsequent mortality after pneumo- nia and sepsis. Am J Respir Crit Care Med
2008;177:1242–1247.
28 29 Delano MJ, Ward PA: The immune system’s role in sepsis progression, resolution,
and long-term outcome. Immunol Rev 2016;274: 330–353.
29 30 Hotchkiss RS, Monneret G, Payen D: Sepsis- induced immunosuppression: from
cellular dysfunctions to immunotherapy. Nat Rev Immunol 2013;13:862–874.
30 31 van Vught LA, Klein Klouwenberg PM, Spito- ni C, et al: Incidence, risk factors, and
attribut- able mortality of secondary infections in the intensive care unit after admission
for sepsis. JAMA 2016;315:1469–1479.
31 32 Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al: The Third International Consensus
Defi- nitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016;315:801–810.
32 33 American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus
Confer- ence: definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of
innovative thera- pies in sepsis. Crit Care Med 1992;20:864–874.
33 34 Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al: 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS
Internation- al Sepsis Definitions Conference. Crit Care Med 2003;31:1250–1256.
34 35 Seymour CW, Liu VX, Iwashyna TJ, et al: As- sessment of clinical criteria for sepsis:
for the Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3).
JAMA 2016;315:762–774.
35 36 Shankar-Hari M, Phillips GS, Levy ML, et al: Developing a new definition and
 assessing new clinical criteria for septic shock: for the Third International Consensus
Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis-3). JAMA 2016;315:775–787.
36 37 Abdul-Aziz MH, Sulaiman H, Mat-Nor MB, et al: Beta-Lactam Infusion in Severe
Sepsis (BLISS): a prospective, two-centre, open-la- belled randomised controlled trial of
continu- ous versus intermittent beta-lactam infusion in critically ill patients with severe
sepsis. In- tensive Care Med 2016;42:1535–1545.
37 38 Chytra I, Stepan M, Benes J, et al: Clinical and microbiological efficacy of continuous
versus intermittent application of meropenem in critically ill patients: a randomized open-
label controlled trial. Crit Care 2012;16:R113.
38 39 Dulhunty JM, Roberts JA, Davis JS, et al: A multicenter randomized trial of
continuous versus intermittent β-lactam infusion in se- vere sepsis. Am J Respir Crit Care
Med 2015; 192:1298–1305.
39 40 de Jong E, van Oers JA, Beishuizen A, et al: Efficacy and safety of procalcitonin
guidance in reducing the duration of antibiotic treat- ment in critically ill patients: a
randomised, controlled, open-label trial. Lancet Infect Dis 2016;16:819–827.
40 41 Timsit JF, Azoulay E, Schwebel C, et al: Empirical micafungin treatment and sur-
vival without invasive fungal infection in adults with ICU-acquired sepsis, Candida
colonization, and multiple organ failure: the EMPIRICUS randomized clinical trial.
JAMA 2016;316:1555–1564.
41 42 Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, et al: Clinical Practice Guideline for the
Manage- ment of Candidiasis: 2016 Update by the In- fectious Diseases Society of
America. Clin In- fect Dis 2016;62:e1–e50.
42 43 Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al: Early goal-directed therapy in the treatment of
se- vere sepsis and septic shock. N Engl J Med 2001;345:1368–1377.
43 44 ARISE Investigators; ANZICS Clinical Trials Group, Peake SL, et al: Goal-directed
resusci- tation for patients with early septic shock. N Engl J Med 2014;371:1496–1506.
44 45 Mouncey PR, Osborn TM, Power GS, et al: Trial of early, goal-directed resuscitation
for septic shock. N Engl J Med 2015;372:1301– 1311.
45 46 Pro CI, Yealy DM, Kellum JA, et al: A ran- domized trial of protocol-based care for
early septic shock. N Engl J Med 2014;370:1683– 1693.
46 47 Hjortrup PB, Haase N, Bundgaard H, et al: Restricting volumes of resuscitation fluid
in adults with septic shock after initial manage- ment: the CLASSIC randomised, parallel-
group, multicentre feasibility trial. Intensive Care Med 2016;42:1695–1705.
47 48 Silversides JA, Major E, Ferguson AJ, et al: Conservative fluid management or
deresusci- tation for patients with sepsis or acute respira- tory distress syndrome
following the resusci- tation phase of critical illness: a systematic re- view and meta-
analysis. Intensive Care Med 2017;43:155–170.
48 49 Boyd JH, Forbes J, Nakada TA, Walley KR, Russell JA: Fluid resuscitation in septic
shock: a positive fluid balance and elevated central venous pressure are associated with
increased mortality. Crit Care Med 2011;39:259–265.
49 50 Liu KD, Thompson BT, Ancukiewicz M, et al: Acute kidney injury in patients with
acute lung injury: impact of fluid accumulation on classification of acute kidney injury
and asso- ciated outcomes. Crit Care Med 2011;39: 2665–2671.
50 51 Gamper G, Havel C, Arrich J, et al: Vasopres- sors for hypotensive shock. Cochrane
Data- base Syst Rev 2016;2:CD003709.

51 52 Avni T, Lador A, Lev S, et al: Vasopressors for the treatment of septic shock:
systematic re- view and meta-analysis. PLoS One 2015; 10:e0129305. 


52 53 De Backer D, Aldecoa C, Njimi H, Vincent JL: Dopamine versus norepinephrine in

the treatment of septic shock: a meta-analysis*. Crit Care Med 2012;40:725–730. 


53 54 Sakr Y, Reinhart K, Vincent JL, et al: Does do- pamine administration in shock
 influence outcome? Results of the Sepsis Occurrence in Acutely Ill Patients (SOAP)
Study. Crit Care Med 2006;34:589–597. 


54 55 Zhou F, Mao Z, Zeng X, et al: Vasopressors in septic shock: a systematic review and
network meta-analysis. Ther Clin Risk Manag 2015;11: 1047–1059. 


55 56 De Backer D, Biston P, Devriendt J, et al: Comparison of dopamine and norepineph-

rine in the treatment of shock. N Engl J Med 2010;362:779–789. 


56 57 Caironi P, Tognoni G, Masson S, et al: Albu- min replacement in patients with severe
sep- sis or septic shock. N Engl J Med 2014;370: 1412–1421. 


57 58 Charpentier J, Mira JP: Efficacy and tolerance of hyperoncotic albumin

administration in septic shock patients: the EARSS study. Inten- sive Care Med
2011;37(suppl 2):S115. 


58 59 Keh D, Trips E, Marx G, et al: Effect of hydro- cortisone on development of shock

among patients with severe sepsis: the HYPRESS ran- domized clinical trial. JAMA
2016;316:1775– 1785. 


59 60 Nguyen DN, Huyghens L, Zhang H, et al: Cortisol is an associated-risk factor of brain

dysfunction in patients with severe sepsis and septic shock. BioMed Res Int 2014;2014:
712742. 


60 61 Schreiber MP, Colantuoni E, Bienvenu OJ, et al: Corticosteroids and transition to

delirium in patients with acute lung injury. Crit Care Med 2014;42:1480–1486. 


61 62 Bellani G, Laffey JG, Pham T, et al: Epidemiol- ogy, patterns of care, and mortality
for pa- tients with acute respiratory distress syn- drome in intensive care units in 50
countries. JAMA 2016;315:788–800. 


62 63 Alhazzani W, Truwit J: Statins in patients with sepsis and ARDS: is it over? Yes.
Inten- sive Care Med 2017;43:672–674. 


63 64 Pasin L, Landoni G, Castro ML, et al: The ef- fect of statins on mortality in septic
patients: a meta-analysis of randomized controlled tri- als. PLoS One 2013;8:e82775. 


64 65 Morandi A, Hughes CG, Thompson JL, et al: Statins and delirium during critical
illness: a multicenter, prospective cohort study. Crit Care Med 2014;42:1899–1909. 


65 66 McAuley DF, Laffey JG, O’Kane CM, et al: Simvastatin in the acute respiratory
distress syndrome. N Engl J Med 2014;371:1695–1703. 


66 67 National Heart, Lung, and Blood Institute ARDS Clinical Trials Network,, Truwit JD,
Bernard GR, et al: Rosuvastatin for sepsis-as- sociated acute respiratory distress
syndrome. N Engl J Med 2014;370:2191–2200. 


67 68 Kruger PS, Terblanche M: Statins in patients with sepsis and ARDS: is it over? No.
Inten- sive Care Med 2017;43:675–676.
68 69 Calfee CS, Delucchi K, Parsons PE, et al: Sub- phenotypes in acute respiratory distress
syn- drome: latent class analysis of data from two randomised controlled trials. Lancet
Respir Med 2014;2:611–620.
69 70 Morel J, Singer M: Statins, fibrates, thiazoli- dinediones and resveratrol as adjunctive
 ther- apies in sepsis: could mitochondria be a com- mon target? Intensive Care Med Exp
2014;2: 9.
70 71 McAuley D, Charles PE, Papazian L: Statins in patients with sepsis and ARDS: is it
over? We are not sure. Intensive Care Med 2017;43: 677–679.
71 72 Hernandez G, Vaquero C, Gonzalez P, et al: Effect of postextubation high-flow nasal
can- nula vs conventional oxygen therapy on rein- tubation in low-risk patients: a
randomized clinical trial. JAMA 2016;315:1354–1361.
72 73 Hernandez G, Vaquero C, Colinas L, et al: Ef- fect of postextubation high-flow nasal
can- nula vs noninvasive ventilation on reintuba- tion and postextubation respiratory
failure in high-risk patients: a randomized clinical trial. JAMA 2016;316:1565–1574.
73 82 Gordon AC, Mason AJ, Perkins GD, et al: The interaction of vasopressin and
corticosteroids in septic shock: a pilot randomized controlled trial. Crit Care Med
2014;42:1325–1333.
74 83 Torgersen C, Dunser MW, Wenzel V, et al: Comparing two different arginine
vasopres- sin doses in advanced vasodilatory shock: a randomized, controlled, open-label
trial. In- tensive Care Med 2010;36:57–65.
75 84 Kellum JA, Chawla LS, Keener C, et al: The effects of alternative resuscitation
strategies on acute kidney injury in patients with septic shock. Am J Respir Crit Care
Med 2016;193: 281–287.
76 85 Ely EW, Girard TD, Shintani AK, et al: Apo- lipoprotein E4 polymorphism as a
genetic predisposition to delirium in critically ill pa- tients. Crit Care Med 2007;35:112–
117.
77 86 Ely EW, Shintani A, Truman B, et al: Delirium as a predictor of mortality in
mechanically ventilated patients in the intensive care unit. JAMA 2004;291:1753–1762.
78 87 Pandharipande PP, Girard TD, Jackson JC, et al: Long-term cognitive impairment
after crit- ical illness. N Engl J Med 2013;369:1306–1316.
79 88 Simons KS, Laheij RJ, van den Boogaard M, et al: Dynamic light application therapy
to re- duce the incidence and duration of delirium in intensive-care patients: a randomised
con- trolled trial. Lancet Respir Med 2016;4:194–
80 74 Patel BK, Wolfe KS, Pohlman AS, Hall JB,
Kress JP: Effect of noninvasive
ventilation de-
livered by helmet vs face mask on the rate of 202.
81 endotracheal intubation in patients with acute respiratory distress syndrome: a ran-
domized clinical trial. JAMA 2016;315:2435– 2441.
82 75 Girardis M, Busani S, Damiani E, et al: Effect of conservative vs conventional oxygen
ther- apy on mortality among patients in an inten- sive care unit: the Oxygen-ICU
Randomized Clinical Trial. JAMA 2016;316:1583–1589.
83 76 Gordon AC, Perkins GD, Singer M, et al: Le- vosimendan for the prevention of acute
organ dysfunction in sepsis. N Engl J Med 2016;375: 1638–1648.
84 77 Gaudry S, Hajage D, Schortgen F, et al: Initia- tion strategies for renal-replacement
therapy in the intensive care unit. N Engl J Med 2016; 375:122–133.
85 78 Zarbock A, Kellum JA, Schmidt C, et al: Effect of early vs delayed initiation of renal
replace- ment therapy on mortality in critically ill pa- tients with acute kidney injury: the
ELAIN Randomized Clinical Trial. JAMA 2016;315: 2190–2199.
86 79 Gordon AC, Mason AJ, Thirunavukkarasu N, et al: Effect of early vasopressin vs
norepi- nephrine on kidney failure in patients with septic shock: the VANISH
Randomized Clin- ical Trial. JAMA 2016;316:509–518.
87 80 Russell JA, Walley KR, Singer J, et al: Vaso- pressin versus norepinephrine infusion
in pa- tients with septic shock. N Engl J Med 2008; 358:877–887.
88 89 Needham DM, Colantuoni E, Dinglas VD, et al: Rosuvastatin versus placebo for
delirium in intensive care and subsequent cognitive im- pairment in patients with sepsis-
associated acute respiratory distress syndrome: an ancil- lary study to a randomised
controlled trial. Lancet Respir Med 2016;4:203–212.
89 90 Reade MC, Eastwood GM, Bellomo R, et al: Effect of dexmedetomidine added to
 standard care on ventilator-free time in patients with agitated delirium: a randomized
clinical trial. JAMA 2016;315:1460–1468.
90 91 Barr J, Fraser GL, Puntillo K, et al: Clinical practice guidelines for the management of
pain, agitation, and delirium in adult patients in the intensive care unit. Crit Care Med
2013; 41:263–306.
91 92 Padhi S, Kemmis-Betty S, Rajesh S, et al: Blood transfusion: summary of NICE guid-
ance. BMJ 2015;351:h5832.
92 93 Carson JL, Guyatt G, Heddle NM, et al: Clini- cal practice guidelines from the AABB:
red blood cell transfusion thresholds and storage. JAMA 2016;316:2025–2035.
93 94 Holst LB, Haase N, Wetterslev J, et al: Lower versus higher hemoglobin threshold for
transfusion in septic shock. N Engl J Med 2014;371:1381–1391.
94 95 Dupuis C, Sonneville R, Adrie C, et al: Impact of transfusion on patients with sepsis
admit- ted in intensive care unit: a systematic review and meta-analysis. Ann Intensive
Care 2017;
95 81 Russell JA, Walley KR, Gordon AC, et al: In- 7:5.
96 teraction of vasopressin infusion, corticoste- roid treatment, and mortality of septic shock.
Crit Care Med 2009;37:811–818.
97 96 Lacroix J, Hebert PC, Fergusson DA, et al: Age of transfused blood in critically ill
adults. N Engl J Med 2015;372:1410–1418.

98 97 Harvey SE, Parrott F, Harrison DA, et al: Trial of the route of early nutritional
support in critically ill adults. N Engl J Med 2014;371: 1673–1684. 


99 98 Harvey SE, Parrott F, Harrison DA, et al: A multicentre, randomised controlled trial
comparing the clinical effectiveness and cost-effectiveness of early nutritional sup- port
via the parenteral versus the enteral route in critically ill patients (CALORIES). Health
Technol Assess 2016;20:1–144. 


100 99 Meisel C, Schefold JC, Pschowski R, et al: Granulocyte-macrophage colony-stimulat-

ing factor to reverse sepsis-associated im- munosuppression: a double-blind, random-
ized, placebo-controlled multicenter trial. Am J Respir Crit Care Med 2009;180:640–
648. 


101 100 Chang KC, Burnham CA, Compton SM, et al: Blockade of the negative co-
stimulatory molecules PD-1 and CTLA-4 improves sur- vival in primary and secondary
fungal sepsis. Crit Care 2013;17:R85. 


101 Topchiy E, Cirstea M, Kong HJ, et al: Lipo- polysaccharide is cleared from the circula-
tion
by hepatocytes via the low density 848.

lipoprotein receptor. PLoS One 2016;11:

e0155030.
102 Walley KR, Francis GA, Opal SM, et al: The

central role of proprotein convertase subtili- sin/kexin type 9 in septic pathogen lipid transport and
clearance. Am J Respir Crit Care Med 2015;192:1275–1286.

106 Matthay MA, Liu KD: New strategies for ef- fective therapeutics in critically ill patients.
JAMA 2016;315:747–748.

107 Ramanan M, Myburgh J, Finfer S, Bellomo R, Venkatesh B: Publication of secondary

analyses from randomized trials in critical care. N Engl J Med 2016;375:2105–2106.

103 Boyd JH, Fjell CD, Russell JA, et al: Increased
plasma PCSK9 levels are associated with re-

duced endotoxin clearance and the develop-
ment of acute organ failures during sepsis. J 759.

Innate Immun 2016;8:211–220.
104 Walley KR, Thain KR, Russell JA, et al: PCSK9 is a
critical regulator of the innate immune response and septic shock out-

come. Sci Transl Med 2014;6:258ra143.

109 Sprung CL, Schein RM, Balk RA: The new sepsis consensus definitions: the good, the bad
and the ugly. Intensive Care Med 2016; 42:2024–2026.

110 Russell JA, Lee T, Singer J, et al: The Septic Shock 3.0 Definition and Trials: a vasopres- sin
and septic shock trial experience. Crit Care Med 2017.