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Revista Panorâmica On-Line. Barra do Garças–MT, vol. 18, p. 36–47, jan/jul. 2015.

ISSN - 2238-921-0

POSSO USAR A VARFARINA EM CONJUNTO COM OUTROS


MEDICAMENTOS?

Estefânia Castro Santana1


Fernanda Giachini Vitorino2
Eliane Aparecida Suchara3

RESUMO: A varfarina é o anticoagulante oral mais usado em todo o mundo, tanto na


prevenção como no tratamento de várias doenças relacionadas aos distúrbios
tromboembólicos. Esse fármaco atua, retardando a coagulação sanguínea por inibir a redução
da vitamina K, uma reação que é essencial para a ativação de vários fatores da cascata de
coagulação sanguínea. Mesmo sendo a terapia de escolha, há mais de 50 anos, a varfarina é
um fármaco com baixo índice terapêutico, apresentando, como principal reação adversa, o
sangramento. Esse fármaco possui enorme variabilidade com relação à dose-resposta e
elevada complexidade de regime posológico. Como fator agravante, esse medicamento
apresenta um número expressivo de potenciais interações medicamentosas. Diante do grande
uso desse fármaco e da necessidade de buscar mais qualidade na farmacoterapia para os
pacientes, revisou-se a literatura disponível, objetivando elencar as possíveis interações
medicamentosas apresentadas por ele.

PALAVRAS-CHAVE: Interação. Varfarina. Anticoagulante.

WARFARIN-DRUG INTERACTIONS: CAN WE PREVENT THEM?

ABSTRACT: The oral anticoagulant warfarin is the most used worldwide, both to prevent
and to treat various diseases related to thromboembolic disorders. It acts by slowing blood
clotting through inhibiting the reduction of vitamin K, a reaction which is essential to activate
various coagulation cascade factors. However, despite being the most used therapy for more

1
Farmacêutica, Formada na Universidade Federal do Mato Grosso, Brasil.
estefania_castro18@hotmail.com
2
Doutora em Farmacologia, pela Universidade de São Paulo. Docente do curso de Farmácia, Instituto
de Ciências Biológicas e da Saúde, Campus do Araguaia, Universidade Federal do Mato Grosso,
Brasil. E-mail: fernandagiachini@hotmail.com
36

3
Doutora em Química Analítica, pela Universidade Federal de Santa Catarina. Docente do curso de
Farmácia, Instituto de Ciências Biológicas e da Saúde, Campus do Araguaia, Universidade Federal do
Página

Mato Grosso, Brasil. E-mail: elianesuchara@gmail.com


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than 50 years, warfarin is a drug with low therapeutic index and uncontroled bleeding
represents most important adverse effect. Warfarin has enormous dose-response variability
and a high complexity of dosing regimen. As an aggravating factor, this drug interects with
other drugs, generating inumerous drug-drug interactions. Taking the importance of warfarin
and seeking more quality to the pharmacoltherapy to the patients, in this review, we attempted
to make a survey of the literature on possible drug-drug interactions.

KEYWORDS: Drug-drug interaction. Warfarin. Anticoagulant.

INTRODUÇÃO
O envelhecimento progressivo da população, que constitui fator de risco para
doenças tromboembólicas, aliado aos estudos que demonstram os benefícios da terapia
anticoagulante oral, em pacientes com doenças cardiovasculares, enfatiza o uso de fármacos,
em especial a varfarina, como terapia de escolha para o tratamento de várias doenças,
incluindo a profilaxia e tratamento de embolia pulmonar, trombose venosa, e fibrilação atrial
com embolização (LEITE e MARTINS, 2005; STROM et al., 2010; PATEL et al., 2011;
CUNHA, 2012; SIMONETTI, FARO e BIANCHI, 2014).
A varfarina é um derivado sintético da cumarina, a qual é uma substância
anticoagulante formada na forragem de trevo doce, Melilotus officinalis (KATZUNG, 2003;
GOODMAN e GILMAN, 2010). Os preparados comerciais de varfarina são compostos por
uma mistura racêmica desses dois enantiômeros: a varfarina dextrógira R e a varfarina
levógira S, sendo o último quatro vezes mais potente que o primeiro (RANG, DALE e
RITTER, 2001; KATZUNG, 2003; ANSELL et al., 2004). É um fármaco de administração
oral, tem início de ação lento, absorção rápida e completa, 98% se ligando às proteínas
plasmáticas; somente o fármaco livre possui atividade farmacológica. Seu efeito é dependente
da meia-vida de eliminação de diferentes fatores de coagulação, uma vez que ele só é capaz
de interferir na síntese dos fatores de coagulação e não na ação dos já sintetizados; por essa
razão, são necessários cincos dias de tratamento para o aparecimento dos efeitos
antitrombóticos (RANG, DALE e RITTER, 2001; GAGLIARDI, 2014).
Vários estudos demonstram que a varfarina é o medicamento da classe dos
anticoagulantes mais utilizado na atualidade (GRINBERG, 2004; CAMPANILI e AYOUB,
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2008; ÁVILA, 2011; CORBI et al., 2011; BOLELA, 2013). Ela tem sido o pilar da
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terapêutica anticoagulante oral, há, aproximadamente, 50 anos. Entretanto, o tratamento com


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a varfarina apresenta um elevado número de potenciais interações medicamentosas descritas


na literatura, além de estar entre os 10 medicamentos mais comumente envolvidos em reações
adversas (GUIDONI et al., 2011). Além dos medicamentos, sabe-se que pode ocorrer
interação entre a varfarina com fitoterápicos, chás, cigarro, álcool e até mesmo com a dieta
alimentar (GRINBERG, 2004; WEITZ, 2010; LUCAS e MARTIN, 2013; GAGLIARDI,
2014).
É importante destacar que a varfarina apresenta janela terapêutica estreita, enorme
variabilidade em termos de dose resposta e elevada complexidade de regime posológico
(GUIDONI et al., 2011). Dessa forma, o grande dilema na prática clínica tem sido balançar o
benefício da prevenção de eventos tromboembólicos e o risco de complicações hemorrágicas
(GUIMARÃES E ZAGO, 2007). Essas limitações geram uma maior probabilidade de
interações com outros fármacos, sendo necessária uma atenção especial a pacientes em
tratamentos com múltiplos fármacos, uma vez que esses pacientes se tornam passíveis de
sofrerem exacerbação ou inibição do efeito anticoagulante, decorrente de associações
inapropriadas com outros medicamentos (GRINBERG, 2004; MACHADO, 2011).
Nesse contexto, esta revisão visa contribuir para o conhecimento sobre as possíveis
interações decorrentes do uso do anticoagulante oral varfarina associado a outros
medicamentos, com o intuito de que ocorra a diminuição e prevenção de efeitos adversos nos
pacientes em uso dessa terapia.

MATERIAL E MÉTODOS

Trata-se de um estudo de revisão bibliográfica, realizado devido à importância e à


necessidade de conscientização do tema para a comunidade acadêmica. O estudo foi
desenvolvido, utilizando-se artigos, dissertações, teses, livros específicos da área e também
foram utilizados sites de órgãos governamentais, como a ANVISA (Agencia Nacional de
Vigilância Sanitária). Foram consultadas bases de dados da Biblioteca Virtual em Saúde
(MEDLINE, SCIELO, LILACS) e do portal da Capes (teses e dissertações), sendo
pesquisados artigos nos idiomas português, inglês e espanhol.
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INTERAÇÃO VARFARINA E OUTROS MEDICAMENTOS

O número de fármacos coutilizados pelos pacientes usuários de varfarina favorece o


aparecimento de interações medicamentosas, pois está relacionado com a probabilidade de
apresentarem complicações hemorrágicas ou tromboembólicas, uma vez que é grande e
crescente a lista de agentes potencializadores e inibidores desse fármaco (ESCUDERO et al.,
2006). Uma grande parcela dos pacientes não está ciente de que vários medicamentos podem
interferir em seu tratamento, e deixam de informar ao médico o uso de medicamentos por
conta própria. Em um estudo exploratório e descritivo, com a avaliação de 38 pacientes com a
Razão Normalizada Internacional (INR) fora da faixa terapêutica, (<2,0 ou >3,0), atendidos
em uma instituição hospitalar pública da cidade de São Paulo, de referência em doenças
cardiovasculares, Campanili e Ayoub (2008) detectaram que 21,1% dos pacientes faziam uso
de medicamentos sem comunicar ao seu médico. Nesse contexto, é preocupante o potencial de
interação medicamentosa gerada pelo uso concomitante de varfarina com outras drogas tanto
de prescrição, como daquelas isentas de prescrição, e de real importância o levantamento de
tais interações, sabendo-se que elas podem levar a vários efeitos que colocam em risco a vida
do paciente.
Kotirum et al. (2007) examinaram retrospectivamente o banco de dados de registros
ambulatoriais de pacientes usuários de varfarina de um hospital, localizado no norte da
Tailândia. Entre 1093 pacientes que receberam tratamento com o medicamento, 914 (84%)
pacientes receberam pelo menos uma droga com potencial interação medicamentosa com a
varfarina. Entre os pacientes que receberam drogas com potencial de aumentar o INR, o
paracetamol foi a droga mais frequentemente prescrita (43,3%). Adicionalmente, observou-se
que, entre os pacientes que receberam drogas com potencial para diminuir o INR, o
propiltiouracil foi a droga mais frequentemente associada à diminuição do INR (3,5%),
enquanto o diclofenaco de sódio e a aspirina foram as drogas mais frequentemente associadas
ao aumento do risco de sangramento, sem alteração de INR (43,7% e 34,7%,
respectivamente).
Sabe-se que os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) são uma classe de
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medicamentos com grave interação com a varfarina, potencializando o seu efeito e


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aumentando o risco de hemorragias. Esses medicamentos causam irritação gastrointestinal,


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prolongamento do tempo de protrombina, e inibição da adesão e agregação plaquetária. Além


disso, vários AINEs têm a capacidade de alterar a farmacocinética da varfarina e outros
anticoagulantes orais, aumentando o INR ou tempo de protrombina (DRUG
INTERACTIONS). Isso ocorre porque a maioria desses fármacos deslocam a varfarina da sua
ligação com as proteínas plasmáticas, aumentando os níveis de varfarina no sangue, o que
pode ultrapassar o limite superior da estreita margem terapêutica (CASTEL-BRANCO, et al.,
2013). O uso concomitante de AINEs e varfarina tem mostrado risco 5,8 vezes maior de
complicações hemorrágicas, em relação ao seu uso somente, o que se agrava ainda mais em
idosos (DRUG INTERACTIONS). Esse dado é de grande importância, considerando que os
anti-inflamatórios não esteroidais são medicamentos livres de prescrição médica, podendo ser
adquiridos facilmente.
Em seu artigo de revisão, Teles, Fukuda e Feder (2012) trazem como as drogas mais
relatadas em interações com a varfarina aquelas que contêm acetominofeno, hormônios
tireoideanos, sinvastatina e ciprofloxacino. Machado (2011), ao acompanhar 202 pacientes,
que utilizaram um total de 2071 medicamentos prescritos, identificou 737 potenciais
interações, sendo que, em 91,5% dos casos, elas apresentavam a possibilidade de
potencializar o efeito anticoagulante e, em 3,9%, a chance de reduzir esse efeito. Os
medicamentos mais envolvidos em interações de potencialização foram o enoxaparina
(32,2%), a sinvastatina (27,6%), o omeprazol (22,5%) e o tramadol (21,5%).
Os antiulcerosos também estão entre uma classe de medicamentos que possuem
frequente interação com varfarina. Antiácidos contendo magnésio, cimetidina, omeprazol e
lansoprazol em suas composições têm sido responsabilizados por potencializarem o efeito
anticoagulante da varfarina (ESCUDERO et al., 2006). Porém são encontradas divergências
quanto à associação de varfarina com o omeprazol. Segundo Zhou e Chan (2003), o efeito
líquido das alterações causadas na farmacocinética pela combinação dos dois não é de
relevância, tornando-se insignificante, porém os autores sugerem cautela e observância em
pacientes usando esses fármacos concomitantemente.
Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) também podem interagir
com a varfarina por dois mecanismos propostos. O primeiro seria a depleção dos níveis de
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serotonina plaquetária que podem prejudicar a agregação plaquetária, aumentando o risco


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hemorrágico. O segundo mecanismo seria pela inibição do metabolismo da S-varfarina, via


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CYP2C9. A ocorrência de aumento de sangramento foi relatada, quando inibidores seletivos


da recaptação de serotonina e noradrenalina e ISRSs foram coadministrados com varfarina
(VADE-MÉCUM®, 2010-11; TELES, FUKUDA e FEDER, 2012).
Interações envolvendo a varfarina também são comuns em pacientes oncológicos que
estejam recebendo cuidado de suporte exclusivo (REICHELMANN, 2010). Este autor (2010)
avaliou as prescrições de 372 pacientes nessas condições; 250 interações medicamentosas
potenciais foram identificadas em 115 pacientes predominantemente envolvendo varfarina e
fenitoína. Muitas vezes esses pacientes necessitam utilizar anticoagulantes, devido a um
estado de hipercoagulabilidade, causado pela própria patologia (MARINHO e TAKAGAKI,
2008), sendo a varfarina o medicamento de escolha, em longo prazo (ARAI et al., 2009).
Vários medicamentos oncológicos possuem interação grave ou moderada com varfarina, entre
os quais se incluem ocitrato de tamoxifeno, fluorouracil, capecitabina, procarbazina,
imatinibe, ciclofosfamida, metotrexato, vincristina, etoposide, doxorrubicina, carboplatina,
infliximabe, erlotinib, trastuzumab, mitotano, gencitabina e mercaptopurina
(MICROMEDEX®).
Em estudo apresentado por Arai et al., em 2009, é citado que o gefitinibe, um
medicamento inibidor dos receptores dos fatores epiteliais de crescimento, usado para o
tratamento do carcinoma pulmonar de células não pequenas, tem mostrado a possibilidade de
grave interação com a varfarina, podendo causar aumento do INR e do risco de sangramento,
sendo necessário o estreito acompanhamento e ajuste da dose de varfarina, especialmente
durante as duas primeiras semanas do tratamento.
O uso de estrógeno também tem sido associado à ocorrência de sangramento em
usuários de varfarina. Em estudo de investigação das causas determinantes do sangramento,
num grupo de 30 mulheres usuárias de anticoagulantes orais que apresentavam metrorragia,
foram constatados 15 distúrbios hormonais por hipoestrogenismo, devido à falência ovariana.
Devido ao distúrbio, essas mulheres faziam o uso de estrógeno, fato que as expunha à atuação
menor do PAI-1 (Inibidor do ativador do plasminogênio-1) e ao aumento da fibrinólise.
Então, a ocorrência de sangramento uterino, favorecido pela presença da droga antivitamina K
(LAVÍTOLA et al., 2009). Também, os anticoncepcionais possuem interação com varfarina;
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dentre os que não provocam interação com os anticoagulantes, destacam-se os compostos com
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progesterona, que incluem as formas injetáveis trimestrais, por via oral e as implantáveis no
tecido subcutâneo (ÁVILA, 2010).
Vários antibióticos interagem com a varfarina; os beta-lactâmicos, ao inibirem a flora
intestinal, reduzem a síntese de vitamina K, levando à elevação do INR; o metronidazol
aumenta a vida média e a concentração plasmática do isômero S da varfarina, elevando o
INR; as tetraciclinas aumentam as concentrações de varfarina, podendo causar toxicidade
(CEIA, 2007). Estudos de caso realizados por Jones e Fugate (2002) demonstraram elevações
significativas nos valores de INR, durante a terapia com levofloxacino, em pacientes
submetidos a terapia com varfarina e que se encontravam estáveis. Na Tabela 01 estão
apresentadas outras interações medicamentosas citadas na literatura.

Tabela 01

Quanto à faixa etária, pacientes jovens tendem a necessitar de doses mais altas de
varfarina do que pacientes idosos, fato que deve ser avaliado para reduzir o risco de uma
terapia inadequada em pacientes jovens e uma anticoagulação excessiva em idosos, buscando,
assim, sucesso no tratamento. Estudo realizado por Khoury e Sheikh-Taha, no ano de 2014,
buscou avaliar a interferência da idade e do sexo no tratamento com varfarina, mostrando
forte associação entre o aumento da idade e a redução da dose necessária para o tratamento.
Pacientes com idade entre 80 e 89 anos utilizavam, em média, 24,82 mg de varfarina por
semana, enquanto o grupo de pacientes com idade entre 20-59 anos utilizava quase o dobro,
média de 49,18 mg do medicamento. O estudo não encontrou diferença estatisticamente
significativa que mostrasse interferência, quanto ao sexo, no tratamento.
É necessário mencionar que, na última década, novos anticoagulantes orais, com
pouco potencial interativo com drogas e alimentos, têm surgido, como exemplo, a dabigatrana
e rivaroxabana, já liberadas pela ANVISA. Porém, esses fármacos não apresentam antídoto
disponível e têm custo oneroso. Além disso, não existe um método laboratorial eficaz para
monitorar a atividade desses novos anticoagulantes e, por isso, eles apresentam limitação
posológica na insuficiência renal, impossibilidade de uso em gestantes e lactantes. Portanto, a
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pouca experiência clínica relativa ao uso desses novos fármacos dificultam o seu uso e
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reforçam a importância da varfarina como escolha terapêutica. Nesse contexto, os novos


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anticoagulantes necessitam se firmar, de forma mais ampla, na farmacoterapia para o


tratamento e a profilaxia da doença tromboembólica (MARQUES, 2013; GAGLIARDI,
2014).

CONSIDERAÇÕES FINAIS

O uso da varfarina é de suma importância na terapêutica de pacientes com problemas


tromboembólicos, porém requer bastante cautela, pois uma enorme quantidade de
medicamentos, incluindo aqueles de uso cotidiano, pode alterar seu efeito, podendo gerar
ineficácia no tratamento, ou graves efeitos adversos, como, por exemplo, eventos
hemorrágicos.
Deve-se ressaltar a importância da conscientização e da informação ao paciente
quanto aos cuidados fundamentais para que essa terapia alcance o objetivo proposto e não
leve a efeitos indesejados e prejudiciais à saúde, considerando, principalmente, que a
população tem o hábito de automedicação e essa prática pode provocar danos a sua saúde,
com efeitos mais graves, quando associados ao uso de varfarina.

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