Anda di halaman 1dari 20

` BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Tinjauan Teori

1. Tuberkulosis (TB) Paru

Tuberkulosis (TB) paru merupakan penyakit menular yang

disebabkan oleh Mycobacterium tuberculosis. Bakteri ini sejenis kuman

berbentuk batang dengan ukuran panjang 1-4/um dan tebal 0,3-0,6/um.

Sebagian besar dinding kuman terdiri dari asam lemak (lipid), kemudian

peptidoglikan dan arabinomannan. Lipid inilah yang membuat kuman

lebih tahan terhadap asam (asam alkohol) sehingga disebut bakteri

tahan asam (BTA). Kuman dapat tahan hidup pada udara kering

maupun dalam keadaan dingin (dapat tahan bertahun-tahun dalam

lemari es). Hal ini terjadi karena kuman berada dalam sifat dormant.

Dari sifat dormant ini kuman dapat bangkit kembali dan menjadikan

penyakit tuberkulosis menjadi aktif lagi. Di dalam jaringan, kuman

hidup sebagai parasit intraselular yakni dalam sitoplasma makrofag.

Makrofag yang semula memfagositasi menjadi disenangi oleh kuman

karena banyak mengandung lipid.12

2. Pengobatan TB

Pengobatan TB terbagi menjadi 2 fase, yaitu fase intensif (2-3

bulan) dan fase lanjutan (4-7 bulan). Paduan obat yang digunakan terdiri

dari paduan obat utama dan tambahan. Dalam pengobatan TB, OAT lini

9
10

pertama merupakan jenis obat utama yang digunakan. OAT lini

pertama di antaranya adalah isoniazid (INH), rifampisin, pirazinamid,

streptomisin, dan etambutol. Kemasan obat-obat tersebut merupakan obat

tunggal, disajikan secara terpisah, masing-masing isoniazid, rifampisin,

pirazinamid dan etambutol atau bisa juga sebagai obat kombinasi dosis

tetap (KDT). KDT ini terdiri dari 3 atau 4 obat dalam satu tablet. Paduan

OAT disediakan dalam bentuk paket, dengan tujuan untuk memudahkan

pemberian obat dan menjamin kelangsungan (kontinuitas) pengobatan

sampai selesai. Satu paket untuk satu pasien dalam satu masa

pengobatan.13

Sebagian besar penderita TB dapat menyelesaikan pengobatan

tanpa efek samping. Namun, sebagian kecil dapat mengalami efek

samping. Oleh karena itu, pemantauan kemungkinan terjadinya efek

samping sangat penting dilakukan selama pengobatan.13

Efek samping OAT mengurangi efektivitas pengobatan, karena

secara signifikan OAT berkontribusi terhadap ketidakpatuhan, yang pada

akhirnya menyebabkan kegagalan pengobatan, kambuh, atau munculnya

MDR-TB. Kepatuhan terhadap pengobatan TB sangat penting untuk

menyembuhkan pasien dengan TB aktif. Karena masa pengobatan TB

yang panjang, pasien harus tetap dimotivasi untuk melanjutkan

pengobatan bahkan ketika dia sudah sehat. Selain itu, halangan dalam

pengobatan TB dan pengalihan ke OAT lini kedua, yang diperlukan pada


11

pasien yang tidak dapat mentoleransi obat standar, berdampak pada respon

pengobatan yang suboptimal.14

3. Pengobatan TB pada Hepatitis Imbas Obat

Hepatitis imbas obat juga dikenal sebagai kelainan hati akibat

penggunaan obat-obat hepatotoksik (drug-induced hepatitis).13

Penatalaksanaan yang dilakukan pada keadaan ini adalah :

a. Bila klinik (+) (ikterik (+), gejala mual/muntah (+)) → OAT

dihentikan

b. Bila klinis (-), laboratorium terdapat kelainan:

c. Bilirubin > 2 → OAT dihentikan

d. SGOT, SGPT > 5 kali : OAT dihentikan

e. SGOT, SGPT > 3 kali, gejala (+) : OAT dihentikan

f. SGOT, SGPT > 3 kali, gejala (-) → teruskan pengobatan dengan

pengawasan

g. Paduan OAT yang dianjurkan:

h. Hentikan OAT yang bersifat hepatotoksik (RHZ)

i. Monitor klinis dan laboratorium

j. Bila klinis dan laboratorium normal kembali (bilirubin, SGOT, SGPT),

maka tambahkan H (INH) desensitisasi sampai dengan dosis penuh

(300 mg)

k. Selama itu perhatikan klinik dan periksa laboratorium saat INH

dosis penuh, bila klinik dan laboratorium normal, tambahkan


12

rifampisin, desensitisasi sampai dengan dosis penuh (sesuai berat

badan) sehingga paduan obat menjadi RHES

l. Pirazinamid tidak boleh digunakan lagi

Pirazinamid mengganggu lalu lintas energi dan transport di membran

bakteri. Akumulasi dari asam pirazinoat di dalam kondisi asam akan

mengasamkan sitoplasma dan merusak sel bakteri.

4. Evaluasi Pengobatan TB

Evaluasi pasien TB meliputi evaluasi klinik, bakteriologi, radiologi

dan efek samping obat serta evaluasi keteraturan berobat. Dari segi

evaluasi klinik, pasien TB harus dievaluasi setiap 2 minggu pada 1 bulan

pertama pengobatan dan selanjutnya setiap 1 bulan. Evaluasi ini mencakup

respons pengobatan TB dan ada tidaknya efek samping OAT serta ada

tidaknya komplikasi TB. Selain itu, evaluasi klinik juga meliputi

keluhan, berat badan, dan pemeriksaan fisik pada pasien TB. Dari segi

evaluasi bakteriologik, pemeriksaannya harus dalam masa 0- 2 bulan dan

2-6 bulan atau 9 bulan. Tujuan evaluasi ini adalah untuk mendeteksi ada

tidaknya konversi dahak. Dalam evaluasi ini, pemeriksaan dan evaluasi

mikroskopik harus dilakukan pada 3 keadaan, yaitu sebelum pengobatan

dimulai, setelah 2 bulan pengobatan, dan pada akhir pengobatan. Pada

evaluasi radiologik, pemeriksaannya harus dilaksanakan dalam waktu 0-2

bulan dan 2-6 bulan atau 9 bulan. Evaluasi foto toraks juga dilakukan pada

3 keadaan, yaitu sebelum pengobatan, setelah 2 bulan pengobatan, dan

pada akhir pengobatan. Selanjutnya, evaluasi efek samping OAT secara


13

klinis pula merangkumi pemeriksaan fungsi hati. Pemeriksaan ini

dilakukan dari awal, sebelum, dan sesudah bermulanya pengobatan OAT.

Fungsi hati adalah parameter yang selalu dinilai dengan melihat kadar

Alanine Aminotransferase (ALT)/Serum Glumtamate Pyruvate

Aminotrasnferase (SGPT) atau Aspartate Aminotransferase (AST)/Serum

glutamic oxaloacetic transaminase (SGOT). Pemeriksaan kadar SGOT

dan SGPT ini bertujuan untuk mengetahui apakah telah terjadi

hepatotoksisitas akibat OAT.13

5. Farmakologi Obat Anti-Tuberkulosis (OAT)

a. Isoniazid

Isonizaid atau isonikotinil hidrazid sering disingkat dengan

INH. Hanya satu derivatnya yang dapat menghambat pembelahan

kuman TB, yaitu iproniazid, tetapi obat ini terlalu toksik untuk

manusia.15

Mekanisme kerja INH belum diketahui, tetapi ada beberapa

hipotesis yang diajukan, di antaranya efek pada lemak, biosintesis

asam nukleat, dan glikolisis. Ada pendapat bahwa efek utamanya

adalah menghambat biosintesis asam mikolat (mycolic acid) yang

merupakan unsur penting dinding sel mikobakterium. INH kadar

rendah mencegah perpanjangan rantai asam lemak yang sangat

panjang yang merupakan bentuk awal molekul asam mikolat. INH

menghilangkan sifat tahan asam dan menurunkan jumlah lemak yang

terekstraksi oleh methanol dari mikobakterium. Hanya kuman peka


14

yang menyerap obat ke dalam selnya, dan ambilan ini merupakan

proses aktif.15

Efek samping ringan dapat berupa tanda-tanda keracunan pada

saraf tepi, kesemutan, rasa terbakar di kaki, dan nyeri otot. Efek ini

dapat dikurangi dengan pemberian piridoksin dengan dosis 100

mg/hari atau dengan vitamin B kompleks. Pada keadaan tersebut

pengobatan dapat diteruskan. Kelainan lain adalah menyerupai

defisiensi piridoksin (sindrom pelagra). Efek samping berat dapat

berupa hepatitis yang dapat timbul pada kurang lebih 0,5% penderita.

Bila terjadi hepatitis imbas obat atau ikterik, isoniazid harus

dihentikan dan pengobatan selanjutnya disesuaikan dengan pedoman

TB pada keadaan khusus.13

b. Rifampisin

Rifampisin adalah derivat semisintetik rifampisin B, yaitu salah

satu anggota kelompok antibiotik makrosiklik yang disebut rifamisin.

Kelompok zat ini dihasilkan oleh Streptomyces mediterranei. Obat ini

merupakan ion zwitter, larut dalam pelarut organik, dan air yang pH-

nya asam. Derivat rifampisin lainnya adalah rifabutin dan rifapentin.15

Rifampisin terutama aktif terhadap sel yang sedang bertumbuh.

Kerjanya menghambat DNA (Deoxyribonucleic Acid)-dependent RNA

(Ribonucleic Acid) polymerase dari mikobakteria dan mikroorganisme

lain dengan menekan mula terbentuknya rantai dalam sintesis RNA.

Inti RNA Polymerase dari berbagai sel eukariotik tidak mengikat


15

rifampisin dan sintesis RNA-nya tidak dipengaruhi. Rifampisin dapat

menghambat sintesis RNA mitokondria mamalia tetapi diperlukan

kadar yang lebih tinggi dari kadar untuk penghambatan pada kuman.15

Efek samping ringan yang dapat terjadi dan hanya

memerlukan pengobatan simtomatik adalah sindrom flu (berupa

demam, menggigil, dan nyeri tulang), sindrom perut (berupa sakit

perut, mual, tidak nafsu makan, muntah, dan kadang-kadang diare),

sindrom kulit (seperti gatal-gatal dan kemerahan). Selain itu, efek

samping rifampisin juga dapat berat meskipun jarang terjadi. Efek

samping tersebut adalah hepatitis imbas obat atau ikterik, purpura,

anemia hemolitik akut, syok, gagal ginjal, dan sindrom respirasi

(sesak napas). Bila terjadi efek samping tersebut (baik yang ringan

maupun yang berat), rifampisin dihentikan dan pengobatan dilakukan

sesuai dengan pedoman TB pada keadaan khusus. Selain itu,

rifampisin dapat menyebabkan warna merah pada air seni, keringat, air

mata, dan air liur. Warna merah tersebut terjadi karena proses

metabolisme obat dan tidak berbahaya. Hal ini harus diberitahukan

kepada penderita agar dimengerti dan tidak perlu khawatir.15

c. Etambutol

Hampir semua M. tuberculosis dan M. kansasii sensitif

terhadap etambutol. Etambutol tidak efektif untuk kuman lain. Obat ini

tetap menekan pertumbuhan kuman TB yang telah resisten terhadap

isoniazid dan streptomisin. Kerjanya menghambat sintesis metabolit


16

sel sehingga metabolisme sel terhambat dan sel mati. Karena itu obat

ini hanya aktif terhadap sel yang bertumbuh dengan khasiat

tuberkulostatik.15

Etambutol dapat menyebabkan gangguan penglihatan berupa

penurunan ketajaman dan buta warna merah dan hijau. Meskipun

demikian, keracunan okuler tersebut tergantung pada dosis yang

digunakan, jarang sekali terjadi bila dosisnya 15-25 mg/kgBB/hari

atau 30 mg/kg BB yang diberikan 3 kali seminggu. Gangguan

penglihatan akan kembali normal dalam beberapa minggu setelah obat

dihentikan. Sebaiknya etambutol tidak diberikan pada anak-anak

karena resiko kerusakan okuler sulit untuk dideteksi.13

d. Pirazinamid

Pirazinamid adalah analog nikotinamid yang telah dibuat

sintetiknya. Pirazinamid dihidrolisis oleh enzim pirazinamidase

menjadi asam pirazinoat yang aktif sebagai tuberkulostatik pada media

bersifat asam. In vitro, pertumbuhan kuman TB dalam monosit

dihambat sempurna pada kadar pirazinamid 12,5 μg/ml. Mekanisme

kerja obat ini belum diketahui.15

Efek samping pirazinamid yang utama adalah hepatitis imbas

obat (penatalaksanaan sesuai pedoman TB pada keadaan khusus).

Nyeri sendi juga dapat terjadi (berikan aspirin) dan kadang-kadang

dapat menyebabkan serangan artritis gout, hal ini kemungkinan

disebabkan berkurangnya ekskresi dan penimbunan asam urat.


17

Kadang-kadang terjadi reaksi demam, mual, kemerahan, dan reaksi

kulit yang lain.13

e. Streptomisin

Streptomisin adalah OAT pertama yang secara klinis dinilai

efektif. Streptomisin in vitro bersifat bakteriostatik dan bakterisid

terhadap kuman TB. Kadar serendah 0,4 μg/ml dapat menghambat

pertumbuhan kuman. Sebagian besar M. tuberculosis strain human

dan bovin dihambat dengan kadar 10 μg/ml. Adanya mikroorganisme

yang hidup dalam abses atau kelenjar limfe regional serta hilangnya

pengaruh obat setelah beberapa bulan pengobatan, mendukung konsep

bahwa kerja streptomisin in vivo adalah supresi, bukan eradikasi

kuman TB. Obat ini dapat mencapai kavitas, tetapi relatif sukar

berdifusi ke cairan intrasel.15

Efek samping utama obat ini adalah kerusakan saraf ke-VIII

(nervus vestibulokoklear) yang berkaitan dengan keseimbangan dan

pendengaran. Resiko efek samping tersebut akan meningkat seiring

dengan peningkatan dosis yang digunakan dan umur penderita. Efek

samping yang terlihat adalah telinga berdenging (tinitus), pusing, dan

kehilangan keseimbangan. Keadaan ini dapat dipulihkan bila obat

segera dihentikan atau dosisnya dikurangi 0,25 g. Jika pengobatan

diteruskan, maka kerusakan alat keseimbangan semakin parah dan

menetap (kehilangan keseimbangan dan tuli). Reaksi hipersensitivitas

kadang- kadang dapat terjadi berupa demam yang timbul tiba-tiba


18

disertai sakit kepala, muntah, dan eritema pada kulit. Efek samping

sementara dan ringan seperti kesemutan sekitar mulut dan telinga yang

berdenging dapat terjadi segera setelah suntikan. Bila reaksi ini

mengganggu maka dosis dapat dikurangi 0,25 g. Obat ini dapat

menembus sawar plasenta sehingga obat ini tidak boleh diberikan

kepada ibu hamil karena dapat merusak saraf pendengaran janin.13

6. Hepatotoksisitas Imbas Obat

a. Definisi Hepatotoksisitas

Dalam jurnal National England Journal of Medicine (NEJM)

dengan judul Drug-Related Hepatotoxicity, hepatotoksisitas

didefinisikan sebagai cedera pada hepar yang berhubungan dengan

gangguan fungsi hepar yang disebabkan oleh paparan obat atau agen

yang non-infeksius tertentu lainnya. Perbedaan antara cedera dan fungsi

hepar sangat penting karena keduanya merupakan hal yang paling utama

ketika fungsi hepar terganggu yang diikuti oleh gejala dan penyakit

yang signifikan secara klinis.16

b. Kriteria Hepatotoksisitas

Hepatotoksisitas ringan didefinisikan sebagai peningkatan AST

dan/atau ALT <3 kali lipat dari batas atas normal (<121 IU/L);

hepatotoksisitas sedang bila terjadi peningkatan 3-5 kali lipat dari batas

atas normal (121-200 IU/L); hepatotoksisitas berat bila terjadi

peningkatan 5-10 kali lipat dari batas atas normal (201-400 IU/L),

dan hepatotoksisitas sangat berat bila terjadi peningkatan >10 kali batas
19

atas normal (>400 IU/L) atau >250 IU/L dengan gejala hepatitis

fulminan yang dapat dibuktikan dengan adanya ikterus dan/atau

letargi.17 Batas nilai normal ALT pada dewasa adalah 10-40 IU/L,

sedangkan batas nilai normal AST pada dewasa adalah 10-37 IU/L.18

Tabel 2.4. Defenisi hepatotoksiksitas menurut WHO Adverse Drug


Reaction Terminology.18
Definisi Hepatotoksisitas menurut WHO Nilai Laboratorium
Grade 1 (ringan) <2,5 kali ULN (ALT 51-125 U/L)
Grade 2 (sedang) 2,5-5 kali ULN (ALT 126-250 IU/L)
Grade 3 (berat) 5-10 kali ULN (ALT 251-500 IU/L)
Grade 4 (sangat berat) >10 kali ULN (ALT >500 IU/L)

Keterangan :
ALT = Alanine Aminotransferase;
ULN = Upper Limit of Normal Sumber : World Health
Organitzation, 1992. International Monitoring of Adverse
Reactions to Drugs: Adverse Reaction Terminology. Uppsala:
WHO Collaborating Center for International Drug Monitoring.

c. Diagnosis Hepatotoksisitas Imbas Obat

Gambaran klinik hepatotoksisitas imbas obat sulit dibedakan

secara klinik dengan penyakit hepatitis atau kolestasis dengan etiologi

lain. Riwayat pemakaian obat-obat atau substansi hepatotoksik lain

harus dapat diungkapkan. Onset umumnya cepat, malaise, dan ikterus,

serta dapat terjadi gagal hati akut yang berat terutama bila pasien masih

mengkonsumsi obat tersebut setelah onset hepatotoksisitas. Apabila

jejas hepatosit lebih dominan maka kadar aminotransferase dapat

meningkat hingga paling tidak 5 kali batas atas normal, sedangkan

kenaikan fosfatase alkali dan bilirubin menonjol pada kolestasis. Pada

kasus ini gejala hepatitis biasanya muncul dalam beberapa hari atau
20

minggu sejak mulai minum obat dan mungkin terus berkembang bahkan

sesudah obat penyebab dihentikan pemakaiannya.19

Berdasarkan International Consensus Criteria, maka diagnosis

hepatotoksisitas imbas obat berdasarkan:

1) Waktu dari mulai minum obat dan penghentian obat sampai onset

reaksi nyata dalah “sugestif” (5-90 hari dari awal minum obat) atau

“compatible” (<5 hari atau >90 hari sejak mulai minum obat dan

tidak >15 hari dari penghentian obat untuk reaksi hepatoselular dan

tidak >30 hari dari penghentian obat untuk reaksi kolestatik) dengan

hepatotoksisitas obat.

2) Perjalanan reaksi sesudah penghentian obat adalah “sangat

sugestif” (penurunan enzim hati paling tidak 50% dari kadar di atas

batas atas normal dalam 8 hari) atau “sugestif” (penurunan kadar

enzim hati paling tidak 50% dalam 30 hari untuk reaksi

hepatoselular dan 180 hari untuk reaksi kolestatik) dari reaksi obat.

3) Alternatif sebab lain dari reaksi telah dieksklusi dengan pemeriksaan

yang teliti, termasuk biopsi hati pada tiap kasus.

4) Dijumpai respons positif pada pemaparan ulang dengan obat yang

sama (paling tidak kenaikkan 2 kali lipat enzim hati).

Dikatakan reaksi “drug-related” jika semua tiga kriteria pertama

terpenuhi atau jika dua dari tiga kriteria pertama terpenuhi dengan

respons positif pada pemaparan ulang obat.19


21

7. Hepatotoksisitas Obat Anti-Tuberkulosis (OAT)

Pada pasien TB yang mengkonsumsi OAT, hal yang tidak dapat

dihindarkan adalah efek samping OAT. Efek samping OAT biasanya

ringan, dan efek samping yang berat adalah hepatotoksik. OAT yang dapat

menyebabkan hepatotoksik adalah pirazinamid, isoniazid, dan rifampisin.

Rifampisin sebagai obat utama TB mempunyai efek hepatotoksik yang

paling rendah bila dibandingkan dengan pirazinamid dan isoniazid. Gejala

hepatotoksik biasanya menyerupai gejala hepatitis lainnya. Penanda dini

dari hepatotoksik adalah peningkatan enzim-enzim transaminase dalam

serum yang terdiri dari Aspartate Aminotransferase/Glutamate

Oxaloacetate Transaminase (AST/GOT) yang disekresikan secara pararel

dengan Alanine Aminotransferase/ Glutamate Pyruvate Transaminase

(ALT/GPT) yang merupakan penanda yang lebih spesifik untuk mendeteksi

adanya kerusakan hepar.20

Faktor-faktor resiko heptotoksisitas yang pernah dilaporkan adalah

usia lanjut, pasien wanita, status nutrisi buruk, konsumsi tinggi alkohol,

riwayat penyakit hati kronis, karier hepatitis B, prevalensi hepatitis viral

yang meningkat di negara sedang berkembang, hipoalbumin dan TB lanjut,

dan pemakaian obat yang tidak sesuai aturan serta status asetilatornya.

Telah dibuktikan secara meyakinkan adanya keterkaitan HLA-DR2

dengan TB paru pada berbagai populasi dan keterkaitan varian gen

NRAMP1 dengan kerentanan terhadap TB, sedangkan resiko

hepatotoksisitas OAT berkaitan juga dengan tidak adanya HLA-


22

DQA1*0102 dan adanya HLA-DQB1*0201 di samping usia lanjut,

albumin serum <3,5 g/dl, dan tingkat penyakit yang moderat atau tingkat

lanjut berat. Dengan demikian resiko hepatotoksisitas pada pasien dengan

OAT diperngaruhi faktor-faktor klinik dan genetik. Pada pasien TB dengan

hepatitis C atau HIV mempunyai resko hepatotoksisitas terhadap OAT

empat sampai lima kali lipat. Sementara itu, pasien TB dengan karier

HBsAg-positif dan HBeAg-negatif yang inaktif dapat diberikan obat

standar jangka pendek isoniazid, rifampisin, etambutol, dan/atau

pirazinamid dengan syarat pengawasan tes fungsi hati paling tidak

dilakukan setiap bulan. Sekitar 10% pasien TB yang mendapatkan isoniazid

mengalami kenaikan kadar aminotransferase serum dalam minggu pertama

terapi yang tampaknya menunjukkan respons adaptif terhadap metabolit

toksik obat. Isoniazid dilanjutkan atau tidak tetap akan terjadi penurunan

kadar aminotransferase sampai batas normal dalam beberapa minggu.

Hanya sekitar 1% yang berkembang menjadi seperti hepatitis viral yang

mana 50% kasus terjadi pada 2 bulan pertama dan sisanya baru muncul

beberapa bulan kemudian.19

8. Mekanisme Hepatotoksisitas Obat Anti-Tuberkulosis

a. Isoniazid

Jalur utama dari metabolisme isoniazid adalah asetilasi oleh

enzim hati N- asetiltransferase 2 (NAT2). Isoniazid diasetilisasi ke

asetilisoniazid dan dihidrolisis menjadi asetilhidrazin dan asam

isonikotinat. Asetilhidrazin yang baik dihidrolisis di hidrazin, atau


23

asetat ke diasetilhidrazin. Sebagian kecil dari isoniazid secara

langsung dihidrolisis menjadi asam isonikotinat dan hidrazin, dan

signifikansi kuantitatif jalur ini lebih besar pada asetilator lambat

daripada di acetilator cepat.21

Beberapa penelitian sebelumnya telah difokuskan pada hipotesis

bahwa acetilhidrazin adalah metabolit isoniazid yang toksik.

Studi terbaru, bagaimanapun, menunjukkan bahwa hidrazin, dan

bukan isoniazid atau acetilhidrazin, kemungkinan besar menjadi

penyebab hepatotoksisitas yang diinduksi isoniazid. Hidrazin telah

diketahui menyebabkan kerusakan selular yang ireversibel. Beberapa

metabolit hidrazin telah diidentifikasi (misalnya asetat hidrazin,

hidrazon, dan gas nitrogen). Oksidasi adalah rute utama dari

metabolisme hidrazin. Nitrogen dan diimide, agen penurun diazene kuat,

adalah intermediet yang mungkin pada reaksi hidrazin. Sebuah studi

pada mikrosom hati tikus menunjukkan bahwa radikal yang berpusat

nitrogen terbentuk selama metabolisme oksidatif hidrazin, yang

mungkin berperan dalam proses hepatotoksik. Studi in vitro

menunjukkan bahwa radikal bebas oksigen tidak terlibat dalam

toksisitas isoniazid.21

b. Rifampisin

Jalur utama rifampisin adalah desasetilasi menjadi

desacetylrifampicin dan hidrolisis secara terpisah menghasilkan 3-

formyl rifampicin. Rifampisin dapat menyebabkan disfungsi


24

hepatoseluler pada awal pengobatan, yang sembuh tanpa penghentian

obat. Mekanisme hepatotoksisitas yang diinduksi rifampisin tidak

diketahui dan juga tidak diprediksi. Tidak ada bukti yang

menunjukkan munculnya metabolit yang toksik dari obat tersebut.21

Rifampisin adalah penginduksi kuat pada sistem CYP450

hepatik dalam hati dan usus sehingga meningkatkan metabolisme pada

kebanyakan zat yang lain. Penggunaan kombinasi rifampisin dan

isoniazid telah dikaitkan dengan peningkatan resiko hepatotoksisitas.

Rifampisin yang diinduksi isoniazid hidrolase, meningkatkan

produksi hidrazin ketika rifampisin dikombinasikan dengan isoniazid

(terutama pada asetilator lambat), yang dapat membuat toksisitas yang

lebih tinggi pada kombinasi tersebut.21

Rifampisin juga berinteraksi dengan obat antiretroviral dan

mempengaruhi kadar plasma kedua obat tersebut yang meningkatkan

resiko hepatotoksisitas.22

c. Pirazinamid

Pirazinamid dikonversi menjadi asam pirazionik dan

selanjutnya dioksidasi menjadi asam 5-hidroksipirazinoik oleh xantin

oksidase. Waktu paruh serum pirazinamid tidak berhubungan dengan

durasi pengobatan, menunjukkan bahwa pirazinamid tidak menginduksi

enzim yang bertanggung jawab untuk metabolismenya. Mekanisme

toksisitas yang diinduksi pirazinamid tidak diketahui; tidak

diketahui apakah enzim yang terlibat dalam toksisitas pirazinamid dan


25

apakah toksisitas disebabkan oleh pirazinamid atau metabolitnya. Pada

studi dengan menggunakan hewan percobaan, pirazinamid menghambat

aktivitas beberapa isoenzim CYP450 (2B, 2C, 2E1, 3A); tetapi studi

pada mikrosom hati manusia menunjukkan bahwa pirazinamid tidak

memiliki efek penghambatan pada isoenzim CYP450.23

d. Efek samping obat TB paru

Sebagian besar penderita TB dapat menyelesaikan

pengobatan tanpa efek samping. Namun sebagian kecil dapat

mengalami efek- samping, oleh karena itu pemantuan kemungkinan

terjadinya efek-samping sangat penting dilakukan selama

pengobatan.27

Berdasarkan derajat keseriusannya, efek samping OAT dibagi

menjadi:

1) Efek samping berat yaitu efek samping yang dapat menjadi

sakit serius. Dalam kasus ini maka pemberian OAT harus

dihentikan dan penderita harus segera dirujuk ke UPK spesialistik.

2) Efek samping ringan yaitu hanya menyebabkan sedikit perasaan

yang tidak enak.

Kutipan beberapa efek samping berat dengan


kemungkinan penyebab dan penanganannya disampaikan dalam tabel
berikut :
26

Tabel 1. Efek samping berat dari OAT27


Efek Samping Penyebab Penanganan
Gatal dan kemerahan kulit Semua jenis OAT Mengikuti petunjuk
penalaksanaan dibawah *)
Tuli Streptomisin Streptomisin dihentikan, ganti
Etambutol
Gangguan kesembangan Streptomisin Streptomisin dihentikan, ganti
Etambutol
Ikterus, tanpa penyebab lain Hampir semua Menghentikan semua OAT,
OAT sampai ikterus menghilang
Bingung dan muntah- Hampir semua obat Menghentikan semua OAT,
muntah (permulaan ikterus segera lakukan tes fungsi hati
karena obat)

Gangguan penglihatan Etambutol Menghentikan Etambutol


Purpura dan renjatan (syok) Rifampisin Menghentikan Rifampisin
*) Penatalaksanaan penderita dengan efek samping “gatal dan kemerahan kulit “

Kutipan beberapa efek samping ringan dengan

kemungkinan penyebab dan penanganannya disampaikan dalam

tabel berikut :

Tabel 6. Efek samping ringan dari OAT27


Efek Samping Penyebab Penanganan
Tidak ada nafsu makan, Rifampisin Meminum obat waktu malam sebelum
mual, sakit
Nyeri sendiperut Pirazinamid tidur
Memberi aspirin
Kesematan s/d rasa terbakar INH Memberi vitamin B6 (piridoxin) 100mg
di kaki per hari
Rifampisin Tidak perlu diberi apa-apa tapi
Warna kemerahan pada air perlu penjelasan kepada penderita
seni (urine)
27

B. Kerangka Teori
Pasien TBC

Pengobatan

Isoniazid Rifampisin Pirazinamid Ethambutol Streptomisi


e n

Menghambat Menghambat Merusak sel Menghambat Menghambat


sintesis pembentukan bakteri sintesis inisiasi
dinding sel RNA dinding sel translasi

Usia Penyakit Penyakit Menular


Komorbid
Jenis Kelamin
Penyakit tidak
Lama Menular
status gizi Pengobatan

Efek samping

Bagan 2.1. Kerangka Teori

Sumber : 15,16,23
28

C. Variabel Penelitian

Variabel merupakan sesuatu yang menjadi objek pengamatan penelitian,

sering juga disebut sebagai faktor yang berperan dalam penelitian atau gejala

yang akan diteliti. variabel dalam penelitian ini adalah Efek samping obat

TBC