MAKALAH TOKSIKOLOGI KLINIK

TOKSISITAS OBAT NSAID (NON STEROID ANTI INFLAMATION DRUG)

16 MARET 2019

Disusun oleh :
Adila Awaludin
260220180004

PROGRAM STUDI PASCASARJANA

FAKULTAS FARMASI
UNIVERSITAS PADJADJARAN
2019
 1. PENDAHULUAN

Obat antiinflamasi nonsteroid atau biasa disingkat NSAID secara kimiawi

bervariasi (asam asetat, asam fenamat, oxicam, asam propionic) namun memiliki efek

terapi dan efek samping yang serupa. Semua obat dalam kelas tersebut bekerja untuk

mengurangi peradangan, rasa sakit, dan demam melalui penghambatan sintesis enzim

endoperoksida, yang dikenal sebagai enzim cyclooxygenase (COX). Kedua isoenzim

siklooksigenase COX-1 dan COX-2 mengubah asam arakidonat menjadi metabolit

endoperoksida yang meliputi prostasiklin, prostaglandin, dan tromboksan dimana

semua ini memiliki aktivitas biologis yang beragam, mulai dari peradangan, tonus

otot polos, dan trombosis. COX-1 diekspresikan secara konstitutif dan dianggap

sebagai sumber utama prostanoid yang dibutuhkan untuk homeostasis fisiologis,

seperti perlindungan epitel lambung. Di sisi lain COX-2 memproduksi prostanoid

yang secara signifikan meregulasi terjadinya stres dan peradangan. Meskipun peran

yang berbeda dari masing-masing isoenzim COX-1 dan COX-2 dapat bekerja

bersama dan keduanya berkontribusi pada pengembangan respon inflamasi.

2. ETIOLOGI

Sebagian besar NSAID berasal dari asam organik dan cepat diserap di saluran

pencernaan (GI). Obat-obatan ini menjalani metabolisme oleh hati dan diekskresikan

melalui ginjal. Maka dari itu NSAID biasanya dikontraindikasikan pada pasien

dengan disfungsi hati dan ginjal yang parah. Karena NSAID terutama terikat pada

protein plasma, NSAID dengan mudah dan cepat terakumulasi di tempat peradangan

sehingga efek analgesik yang cepat terjadi dalam waktu 30 hingga 60 menit.

1
 3. EPIDEMIOLOGI

NSAID telah lama digunakan sebagai obat bebas dan aman juga efektif

untuk menghilangkan rasa sakit dan mengurangi demam. Diperkirakan 14 juta orang

Amerika berusia lebih dari 45 tahun menggunakan NSAID setiap hari. Seiring

dengan pertambahan populasi Pusat Pengendalian dan Pencegahan Penyakit (CDC)

Amerika Serikat memperkirakan kenaikan tajam dalam penggunaan kelas obat ini

yang akan mencerminkan peningkatan prevalensi kondisi nyeri seperti osteoartritis

dan penyakit radang. Maka tidak mengherankan bahwa tingkat efek samping yang

terkait dengan konsumsi NSAID juga kemungkinan akan meningkat. Studi

sebelumnya telah menunjukkan bahwa 5% - 7% pasien dating ke rumah sakit akibat

toksisitas obat, dimana toksisitas NSIAD non aspirin berkontribusi 11% - 12%.

The American Association of Poison Control Centers National Poison Data

System (AAPCC NPDS) mencatat 107.047 kasus penggunaan NSAID dan 77.179

penggunaan tunggal pada 2016. Dalam sebagian besar kasus ini, NSAID yang

digunakan adalah ibuprofen. Mayoritas NSAID digunakan oleh anak-anak. Ada

46.920 penggunaan NSAID yang tercatat pada anak-anak berusia 5 tahun atau lebih

muda. Ini berbeda dengan dewasa dimana hanya 14.352.

Dari orang-orang ini yang menerima pengobatan, mayoritas tidak memiliki

hasil perkembangan kesehatan yang signifikan atau hanya hasil yang kecil. Namun,

ada 1680 kasus toksisitas moderate dan 112 toksisitas mayor untuk penggunaan

naproxen atau ibuprofen. Sembilan kejadian kematian dihasilkan dari konsumsi

NSAID dimana lima kasus akibat colchicine, tiga akibat ibuprofen, dan satu akibat

naproxen.

2
 Keracunan akut dan kronis karena NSAID mengakibatkan morbiditas dan

mortalitas yang signifikan. Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information

System (ARAMIS) memperkirakan bahwa lebih dari 100.000 pasien rawat inap dan

lebih dari 16.000 kematian di Amerika Serikat setiap tahun disebabkan oleh

komplikasi terkait NSAID, dengan biaya lebih dari $ 2 miliar.

Tidak ada bukti ilmiah yang menunjukkan bahwa toksisitas NSAID

berhubungan dengan ras atau jenis kelamin. Menurut AAPCC NPDS, mayoritas

penggunaan NSAID terjadi pada anak-anak, biasanya usia 5 tahun atau lebih muda.

Tinjauan data AAPCC dari 2004 hingga 2013 menemukan bahwa remaja yang

mencoba bunuh diri dengan overdosis obat, 9% menggunakan ibuprofen.

4. MEKANISME KERJA OBAT

NSAID biasanya digunakan untuk mengatasi nyeri dengan intensitas rendah

atau sedang. Obat-obatan ini sering menjadi bagian dari rencana perawatan untuk

cedera muskuloskeletal akut, sakit kepala, artralgia, nyeri pasca operasi, nyeri yang

berhubungan dengan peradangan, dan nyeri haid. Prostanoid, seperti PGE2, dikenal

sebagai efektor nyeri dan inflamasi. Tanda-tanda khas peradangan, seperti rubor,

kalor, tumor, dan dolor, hasil dari peningkatan aliran darah dan permeabilitas

pembuluh darah melalui pelebaran arteri yang diperantarai PGE2, sementara persepsi

nyeri telah ditemukan sebagian karena eksitasi PGE2 terhadap neuron sensorik

perifer serta bagian tertentu dalam sistem saraf pusat.

3
 Dari bagan atau gambar tersebut dijelaskan bahwa golongan obat NSAID

bekerja dengan menghambat enzim siklo-oksigenase, sehingga dapat mengganggu

perubahan asam arakhidonat menjadi prostaglandin.

Prostaglandin merupakan senyawa yang mengakibatkan rasa nyeri, panas

badan, peradangan, berperan dalam proses pembekuan darah dan melindungi

lambung dari asam.

Dalam pembentukannya, prostaglandin membutuhkan enzim yang dinamakan enzim

siklooksigenase (COX).

Enzim siklooksigenase ini terdiri dari dari 2 tipe, yaitu COX-1 dan COX-2.

Enzim COX-1 dan COX-2 memiliki peran menghasilkan prostaglandin yang

memiliki fungsi tertentu. Enzim COX-1 terdapat di perut; berfungsi mengontrol

produksi prostaglandin yang bertugas melindungi lambung dari asam. Enzim COX-2

4
terdapat dalam sel darah putih; berfungsi mengontrol produksi prostaglandin yang

berperan menghasilkan rasa sakit dan peradangan.

Penghambatan terhadap enzim COX-2 diperkirakan memediasi efek

antipiretik (penurunan suhu tubuh saat demam), analgesik (pengurangan rasa nyeri),

dan antiinflamasi (anti-peradangan). Namun, prostandin yang berperan melindungi

lambung dan pembekuan darah pun menurun sehingga penggunaan NSAIDs dapat

mengakibatkan luka atau ulkus di lambung disamping gangguan pembekuan darah.

Para ahli membuat obat NSAIDs yang hanya menghambat enzim COX-2 saja.

Obat ini dinamakan COX-2 inhibitor. Dengan ditemukannya obat ini, diharapkan

peradangan dan rasa nyeri dapat dikurangi tanpa mengakibatkan ulkus lambung atau

gangguan pembekuan darah. Namun, obat NSAIDs COX-2 inhibitor ini ternyata

mengkibatkan efek samping buruk bagi jantung sehingga penggunaan obat COX-s

inhibitor hanya terbatas pada pasien yang memiliki risiko tinggi terbentuknya ulkus

lambung, dan tidak digunakan pada pasien yang memiliki penyakit jantung.

Efek antipiretik dari NSAID dari sebagian obat disebabkan oleh

kemampuannya untuk menekan PGE2 yang dipicu peningkatan kerja hipotalamus

yang menyebabkan peningkatan temperature tubuh sebagai respon dari adanya

infeksi atau peradangan. Peran NSAID dalam trombosis dan pelindung jantung

bekerja dengan mencegah pembentukan tromboksan A2 dan efek potensinya pada

aktivasi trombosit dan vasokonstriksi. Ireversibilitas aspirin memungkinkan efeknya

bertahan seumur hidup trombosit, rata-rata sekitar satu minggu. Untuk alasan ini,

dosis aspirin yang terus menerus menghasilkan efek antiplatelet yang kumulatif.

5
 5. TOKSIKOKINETIK

Seperti dijelaskan sebelumnya, prostanoid memiliki efek luas pada tonisitas

otot polos dalam pembuluh darah, saluran pernapasa, saluran pencernaan, organ

reproduksi, bahkan pada ginjal. Selain itu, tromboksan memiliki efek spesifik terkait

dengan fungsi trombosit. Oleh karena itu, konsekuensi fisiologis ini memberikan

manfaat terapeutik yang luar biasa pada NSAID tetapi juga berkontribusi terhadap

efek samping dan toksisitas golongan obat ini.

Pada umumnya risiko efek samping penggunaan NSAID terjadi pada GI,

termasuk ulserasi, perdarahan, atau peningkatan perforasi. Meskipun risiko ini dapat

terjadi kapan saja pada pasien dari segala usia, efek samping ini cenderung lebih

sering terjadi pada orang tua. Kejadian GI yang tidak diinginkan lainnya mungkin

termasuk mual, dispepsia, kehilangan nafsu makan, sakit perut, dan diare akibat erosi

saluran pencernaan. Sangat dipahami bahwa prostanoid seperti PGE2 dan PGI2

secara konstitutif berkontribusi pada sekresi mukosa GI. Selain itu, prostanoid ini

meningkatkan vasodilatasi, memungkinkan peningkatan aliran darah dan pengiriman

bikarbonat ke permukaan mukosa. Penghambatan utama COX-1 mengurangi efek

sitoprotektif.

Efek samping kardiovaskular yang serius juga dapat dikaitkan dengan

penggunaan NSAID. Secara historis, banyak terjadi peningkatan insiden infark

miokard dan stroke, terutama karena penghambatan COX-2 selektif rofecoxib, yang

telah ditarik dari pasar pada tahun 2004. Sejak itu, keamanan kardiovaskular dari

penggunaan COX-2 inhibitor selektif yang masih tersisa seperti celecoxib dan

NSAID non-selektif diteliti kembali. Sebuah studi tahun 2016 yang dikenal sebagai

6
uji PRECISION (Prospective Randomized Evaluation of Celecoxib Integrated Safety

versus Ibuprofen or Naproxen) memberikan bukti kuat bahwa celecoxib tidak terkait

dengan tingkat kejadian kardiovaskular yang lebih tinggi dibandingkan dengan obat

yang tidak selektif. Namun efek samping yang diakui secara luas termasuk

peningkatan tekanan darah dan potensiasi atau eksaserbasi gagal jantung kongestif

melalui penghambatan ekskresi garam alami yang diinduksi prostanoid dan

perubahan nada arteriol ginjal. Risiko tersebut cenderung tergantung pada dosis dan

durasi. Pada akhirnya risiko efek samping terhadap kardiovaskular terkait dengan

penggunaan NSAID semakin meningkat dengan penggunaan tembakau, konsumsi

alkohol, dan kebiasaan yang umumnya tidak sehat.

Individu yang mengkonsumsi obat NSAID dapat mengalami efek samping

ginjal namun kejadiaannya lebih jarang. Seperti disebutkan di atas, NSAID telah

terbukti mengganggu mekanisme yang diatur prostanoid kemudian mempengaruhi

arteriol aferen dalam nefron sehingga mengurangi laju filtrasi glomerulus. Dengan

penggunaan obat, penurunan dilatasi arteriol mengakibatkan menurunnya efek reno-

proteksi dari prostanoid dan meningkatkan risiko gagal ginjal akut karena penurunan

aliran darah ke ginjal. Manifestasi tambahan dari toksisitas terhadap ginjal yang

diinduksi NSAID seperti nekrosis papiler ginjal dan nefritis interstitial. Papila ginjal

diketahui peka terhadap penurunan aliran darah ke ginjal. Gangguan iskemik akibat

vasokonstriksi terkait obat dapat menyebabkan hematuria berat. Nefritis interstitial

dapat terjadi jika individu hipersensitif terhadap golongan analgesik dan karena

peradangan akut di dalam ginjal.

7
 Selain dari independen toksisitas, NSAID juga dapat menyebabkan efek

samping ketika dikonsumsi bersamaan dengan berbagai obat lain. Sebagai akibat dari

proses farmakokinetik, NSAID dapat berinteraksi dengan obat-obatan lain yang

ikatan protein plasmanya tinggi sehingga dapat meningkatan konsentrasi obat bebas

dari obat-obatan ini. Obat-obatan dengan jendela terapi yang sempit, seperti warfarin

atau fenitoin, secara teroritis toksisitasnya meningkat akibat interaksi ini. Selain itu,

NSAID dapat meningkatkan toksisitas obat yang tergantung pada pembersihan ginjal

(seperti lithium) atau metabolisme hati karena beberapa NSAID mengurangi perfusi

ginjal dan menghambat enzim sitokrom P450 (CYP) atau glukuronidasi.

Interaksi obat lainnya terjadi pada penggunaan bersamaan NSAID dengan

antihipertensi, antikoagulan, antiplatelet, serotonin selektif reseptor inhibitor (SSRI),

dan substansi yang melukai mukosa GI. Efek dari banyak antihipertensi berkurang

karena kemampuan NSAID untuk mengurangi natriuresis. Selain penurunan efek,

penggunaan NSAID dengan penghambat enzim pengonversi angiotensin dan

penghambat reseptor angiotensin dapat memperburuk retensi kalium, yang diketahui

memiliki konsekuensi terhadap jantung yang signifikan. Penggunaan simultan

NSAID dan antikoagulan atau antiplatelet dapat menyebabkan peningkatan risiko

perdarahan karena agregasi platelet yang berkurang. Risiko perdarahan juga

meningkat dengan penggunaan SSRI dan NSAID secara bersamaan karena serotonin

adalah salah satu dari banyak zat yang diambil dan dilepaskan dari trombosit untuk

merangsang agregasi dan hemostasis. Terakhir, risiko penyakit ulkus peptikum atau

perdarahan GI secara nyata meningkat ketika NSAID dicerna dalam kombinasi

8
dengan alkohol atau glukokortikoid yang menghambat aktivasi prekursor asam

arakidonat fosfolipase A2.

6. MEKANISME TOKSISITAS

Mekanisme toksisitas NSAID pada overdosis tampaknya sebagian besar

disebabkan oleh penghambatan berlebihan COX-1 dan pengurangan sintesis

prostaglandin selanjutnya. Asidosis metabolik yang terlihat pada toksisitas NSAID

tidak terkait dengan penghambatan COX, tetapi pada akumulasi metabolit asam.

Sistem pencernaan, ginjal dan sistem saraf pusat (SSP) sebagian besar dipengaruhi,

baik dalam penggunaan terapeutik dan dalam overdosis akut.

Efek samping gastrointestinal (GI) terjadi melalui dua mekanisme.

Penghambatan prostaglandin menyebabkan berkurangnya sintesis lendir dan

bikarbonat, penurunan aliran darah lambung dan peningkatan produksi asam. NSAID

juga diakui sebagai sitotoksik langsung terhadap mukosa lambung. Dalam

penggunaan kronis ini menghasilkan gejala gastrointestinal, mulai dari mual dan

ketidaknyamanan epigastrium ringan untuk ulserasi lambung / duodenum dan

perdarahan gastrointestinal. Mekanisme ini juga bertanggung jawab untuk gambaran

gastrointestinal yang terlihat pada overdosis akut.

Nefrotoksisitas pada penggunaan terapi NSAID dan overdosis NSAID

terkait dengan efek vasodilatasi prostaglandin pada arteriol ginjal. Pada pasien

dengan kontrol fisiologis normal di aliran darah ginjal, nefrotoksisitas NSAID tidak

mungkin terjadi pada dosis terapeutik. Namun, pada pasien dengan volume

intravaskular yang rendah (misalnya, terkait dengan muntah dalam overdosis) atau

9
kadar angiotensin yang tinggi (misalnya, pasien dengan gagal jantung atau sirosis),

kontribusi prostaglandin terhadap pemeliharaan aliran darah ginjal yang memadai

lebih signifikan.

Asidosis metabolik terjadi karena akumulasi metabolit asam. Asidosis juga

dapat diperburuk dengan muntah dan konsumsi alkohol.Penghambatan COX-1 juga

mempengaruhi agregasi trombosit, karena berkurangnya pembentukan tromboksan-

A2.

7. GEJALA TOKSISITAS NSAID

• Kejang (Asam Mefenamat)

• Hipotensi

• Apnea

• Koma (asam propionik)

• Gagal ginjal

• Mual

• Muntah

• Sakit kepala

• Kantuk

• Penglihatan kabur

• Pusing

10
 8. MANAJEMEN TOKSISITAS

Seperti dalam kondisi akut apa pun, pasien yang mengalami toksisitas

NSAID akut harus terlebih dahulu dinilai untuk jalan napas, pernapasan, dan

sirkulasi, dan semua hal terkait dengan stabilitas hemodinamik pasien. Penelusuran

terkait apa saja yang dikonsumsi pasien sebelum gejala keracunan terjadi penting

untuk menentukan terapi yang diperlukan, karena pasien yang datang dalam dua jam

setelah mengkonsumsi hal beracun dapat diobati dengan arang aktif jika tidak ada

kontraindikasi. Kalau tidak, tidak ada obat penawar khusus yang diformulasikan

untuk pengelolaan toksisitas NSAID, dan umumnya, skenario ini memerlukan

perawatan suportif, seperti memperbaiki gangguan elektrolit, mengisi ulang volume

intravaskular, atau memperbaiki gangguan asam-basa. Tujuan perawatan untuk

toksisitas kronis yaitu meminimalkan paparan atau sepenuhnya menghilangkan obat

NSAID dari rejimen medis pasien jika memungkinkan.

A. Keracunan Asetosal

Terapi intoksikasi mencakup bilas lambung dan koreksi gangguan cairan

dan elektrolit. Bilas lambung dilakukan dengan mengeluarkan semua obat yang

ditelan. Pada intoksikasi metal salisilat tindakan ini dilakukan sampai tidak tercium

bau minyak wintergreen dalam cairan bilasan. Keracunan terjadi pada dosis yang

melebihi 150-175 mg/kg bb pada anak-anak.

Kunci manajemen adalah pencegahan. Jika penggunaan NSAID diperlukan

dalam manajemen kasus pasien, dokter, asisten dokter, dan praktisi perawat harus

membantu pasien melalui optimasi medis dan pengurangan faktor risiko yang

11
berkontribusi pada pengembangan efek samping NSAID. Selain itu, apoteker adalah

bagian integral dari tim interprofesional yang terlibat dalam perawatan pasien dengan

kondisi akut atau kronis yang memerlukan perawatan dengan NSAID. Apoteker

dalam komunitas berperan untuk memberikan edukasi kepada pasien tentang

penggunaan obat.

9. PENCEGAHAN TOKSISITAS NSAID

Pencegahan toksisitas gastrointestinal dimulai dengan pemilihan agen

analgesik atau antiinflamasi yang sesuai. Faktor-faktor risiko untuk komplikasi yang

berhubungan dengan obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) termasuk usia lanjut;

riwayat penyakit maag atau perdarahan gastrointestinal; penggunaan kortikosteroid

atau antikoagulan secara bersamaan; penggunaan NSAID dosis tinggi atau multipel;

dan penyakit kronis tertentu, seperti penyakit kardiovaskular perlu diperhatikan. Jika

NSAID harus digunakan pada pasien dengan faktor risiko, pasien harus menerima

NSAID risiko terendah. Misoprostol analog prostaglandin PGE1 sangat berkhasiat

untuk pencegahan tukak lambung dan duodenum dan juga telah terbukti mengurangi

insiden komplikasi ulkus yang diinduksi OAINS. Penekanan asam dengan dosis

penyembuhan tradisional dari H2-blocker secara signifikan mengurangi tingkat ulkus

duodenum tetapi tidak efektif dalam mengurangi ulserasi lambung. Penghambatan

asam yang lebih kuat dengan H2-blocker dosis ganda mengurangi tingkat ulkus

lambung dan duodenum. Inhibitor pompa proton, seperti omeprazole, telah terbukti

mencegah tukak lambung dan duodenum dengan kemanjuran yang sama dengan

misoprostol. Mereka juga mengurangi dispepsia terkait NSAID. Inhibitor

12
siklooksigenase-2 (COX-2) spesifik dikaitkan dengan tingkat ulkus endoskopi yang

berkurang. Pasien dengan risiko sangat tinggi yang menerima agen ini mungkin

masih memerlukan terapi bersama untuk mencegah komplikasi atau mengurangi

dispepsia.

13
 DAFTAR PUSTAKA

1. Gong L, Thorn CF, Bertagnolli MM, Grosser T, Altman RB, Klein TE. 2012.
Celecoxib pathways: pharmacokinetics and pharmacodynamics. Pharmacogenet.
Genomics; 22(4):310-8

2. Saad, Jennifer., Pellegrini, Mark V. 2019. Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs

(NSAID) Toxicity. StatPearls Publishing LLC. Treasure Island (FL): StatPearls
Publishing

3. Solomon H, Daniel et al. 2017. The Risk of Major NSAID Toxicity with
Celecoxib, Ibuprofen, or Naproxen: A Secondary Analysis of the PRECISION
Trial. The American Journal Of Medicine. USA.
doi.org/10.1016/j.amjmed.2017.06.028

4. Verbeeck RK, Blackburn JL, Loewen GR. Clinical Pharmacokinetics Of Non-

Steroidal Anti-Inflammatory Drugs. Clin Pharmacokinet. 1983 Jul-Aug;8(4):297-
331

14