Iferanserin Intra-anal 10 mg BID untuk Penyakit

Hemoroid: Suatu Percobaan Placebo-Terkontrol,

Prospektif, Acak, Double-Blind

Alexander Herold, MD; John Dietrich, PhD; dan Roger Aitchison, SCM

ABSTRAK
Latar Belakang: Disamping prevalensi penyakit wasir internal (HD), terdapat
beberapa pilihan farmakologis. Iferanserin, serotonin antagonis reseptor selektif,
sedang dipelajari untuk digunakan dalam pengobatan HD.

Tujuan: Penelitian Fase IIb ini mengevaluasi efikasi dan tolerabilitas 10-mg dua
kali sehari iferanserin salep intra-anal untuk penghentian perdarahan dan gejala
lain yang terkait dengan HD internal.

Metode: Penelitian acak, placebo-terkontrol double-blind ini, dilakukan di 5

lokasi di Jerman. Pasien rawat jalan dengan kelas wasir Goligher I, II, dan / atau
III dan perdarahan secara acak ditugaskan untuk menerima iferanserin salep 10
mg atau wahana tidak aktif (plasebo) BID selama 14 hari. Selama perawatan,
pasien dinilai keparahan gejala HD harian pada skala 10-point menggunakan
bentuk buku harian. Pada saat pendaftaran dan akhir penelitian, dokter mencatat
frekuensi dan intensitas gejala HD, efek samping, dan hasil analisis darah dan urin
dalam bentuk laporan klinis.

Hasil: Dari 121 pasien yang terdaftar dalam penelitian ini, 118 dievaluasi untuk
toleransi dan 111 untuk keberhasilan. Usia rata-rata tolerabilitas populasi adalah
52,7 tahun, 78,9% adalah laki-laki, dan semua kulit putih. 2 kelompok memiliki
gejala HD serupa pada awal, tapi secara keseluruhan, pasien pada kelompok
plasebo memiliki nilai numerik yang lebih tinggi dari HD daripada pasien dalam
kelompok iferanserin. Dibandingkan dengan plasebo, iferanserin berhubungan
dengan penilaian tingkat keparahan secara signifikan lebih rendah pada pasien
yang melaporkan perdarahan dan gatal harian, dimulai pada hari 1 untuk
perdarahan dan pada hari 2 untuk gatal-gatal (P <0,05), namun tidak dengan
penilaian dikurangi untuk keparahan gejala HD lainnya, termasuk rasa sakit,
nyeri, kesulitan buang air besar, kepenuhan, berdenyut, dan gas. Dalam penilaian
dokter, iferanserin secara signifikan berhubungan dengan berkurangnya frekuensi
perdarahan hari 14 dibandingkan dengan plasebo (P <0,05). Efek samping ringan
dan jarang, dengan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam prevalensi diantara
2 kelompok perlakuan dan tidak ada perubahan yang signifikan dalam nilai-nilai
laboratorium dalam setiap pasien.

Kesimpulan: Dibandingkan dengan plasebo, iferanserin intra-anal secara

signifikan berhubungan dengan berkurangnya keparahan pasien yang melaporkan
perdarahan dan gatal-gatal dan frekuensi perdarahan yang dinilai dokter pada
pasien ini muncul dengan wasir internal kelas I, II, dan / atau III dan pendarahan
pada 5 situs di Jerman.

Kata kunci: perdarahan, wasir, iferanserin, reseptor serotonin antagonis.

PENDAHULUAN
Penyakit wasir (HD) adalah umum, meskipun prevalensi tepat belum diestimasi
dengan andal. Di Amerika Serikat pada tahun 1990, berdasarkan data dari Pusat
Nasional untuk Statistik Kesehatan, diperkirakan prevalensi HD di kalangan orang
dewasa adalah 4,4%, memuncak antara usia 45 dan 65 tahun. Angka ini,
bagaimanapun, mungkin terlalu rendah karena beberapa pasien tidak mencari
perawatan medis profesional untuk HD, lebih memilih pengobatan sendiri. Dalam
sampel praktik umum di Inggris 40 tahun yang lalu, diperkirakan prevalensi HD
adalah 34,8% di antara laki-laki dan 37,2% pada wanita. Ada kemungkinan bahwa
lebih dari setengah dari semua orang mengalami HD di beberapa titik dalam
hidup.

Etiologi dari HD tidak sepenuhnya dipahami. Saluran anal terdiri dari beberapa
bantal ikat fibrovascular, yang bersama-sama berfungsi sebagai plug selaras
[conformable plug] yang menjamin penutupan kedap air. Efek degeneratif dari
penuaan dapat melemahkan atau memecah jaringan pendukung ini, dan efek
berulang mengejan saat buang air besar dan / atau dari tekanan terkait dengan tinja
keras, angkat berat, dan / atau kehamilan dapat menyebabkan turunnya dan
prolaps jaringan pendukung.

Bantal prolaps mengganggu aliran balik vena, dengan pembuluh darah yang
menjadi sesak, membesar, dan meradang. Telah dikemukakan bahwa
penyumbatan disebabkan dan dikelola melalui pelepasan 5-hydroxytryptamine (5-
HT) (serotonin), yang dengan bertindak pada reseptor 5-HT2A di pembuluh darah
mempromosikan eferen penyempitan vena, agregasi platelet, dan efek kaskade
memproduksi pembentukan trombus. Wasir memburuk, memerangkap darah
membentuk tumpukan (menonjolkan lipatan kulit yang penuh dengan darah statis
dan trombosis) di atas garis pectinate (wasir internal) dan kemudian di bawahnya
(wasir eksternal).

Perdarahan – seringkali menyakitkan dan berwarna merah cerah – adalah salah

satu keluhan HD yang paling sering (akar bahasa Yunani wasir [Hemorrhoid]
berarti "aliran darah"). Perdarahan terjadi sebagai akibat dari erosi atau trauma
pada lapisan mukosa atau peradangan merusak pembuluh darah yang
mendasarinya. Perdarahan telah dilaporkan menjadi gejala HD yang terutama
memotivasi pasien untuk mencari konsultasi dokter. Gejala umum HD lainnya
adalah gatal dan nyeri; release 5-HT dapat menyebabkan gejala-gejala.

Iferanserin adalah antagonis reseptor 5-HT selektif dengan afinitas untuk reseptor
5-HT2A. Telah dihipotesiskan bahwa aplikasi salep intra-anal dari iferanserin
dapat memodifikasi efek vaskular terjadi di HD dan dengan demikian mengurangi
atau menghilangkan gejala yang paling sering terjadi dari HD. Tujuan dari
penelitian ini adalah untuk mengevaluasi efikasi dan tolerabilitas iferanserin intra-
anal salep dua kali sehari dibandingkan wahana tidak aktif (plasebo) dalam
penghentian perdarahan dan gejala lain yang berhubungan dengan HD.

PASIEN DAN METODE

Tahap IIb ini, 14-hari, prospektif, acak, double-blind, kontrol plasebo efek
iferanserin intra-anal dilaksanakan di 5 situs investigasi di Jerman antara
September 2001 dan Agustus 2002. Protokol percobaan telah disetujui oleh
komite etika dari Dewan Dokter dari Baden-Wurttemberg (Stuttgart, Jerman).
Semua pasien diberikan persetujuan tertulis sebelum screening.

Kriteria Inklusi dan Eksklusi

Pasien rawat jalan rawat berturut-turut berusia ≥ 18 tahun dengan diagnosis wasir
kelas I, II, atau III, berdasarkan klasifikasi Goligher, dan yang paling sedikit
memiliki 1 episode perdarahan setidaknya setiap hari selama 2 minggu sebelum
skrining, dapat memenuhi syarat untuk pendaftaran dalam penelitian ini.
Klasifikasi Goligher memberikan kelas untuk wasir internal berdasarkan tingkat
prolaps; nilai tersebut dianggap berguna untuk membantu memandu pemilihan
terapi. Di wasir kelas I, jaringan menjorok ke dalam lumen lubang anus tetapi
tidak prolaps; di wasir kelas II, prolapses jaringan tetapi berkurang secara
spontan; di wasir kelas III, prolapses jaringan dan memerlukan pengurangan
manual; dan di kelas wasir IV, prolapses jaringan tetapi tidak dapat dikurangi
secara manual. Pasien dengan wasir kelas IV; semua penyakit usus besar dan /
atau saluran anus; diabetes mellitus; hati yang parah, penyakit ginjal, dan / atau
kardiovaskular; penyakit menular; semua diagnosis kanker; dan / atau kehamilan
dikecualikan dari penelitian.

Rancangan Penelitian

Pada screening, lengkap fisik pemeriksaan dan laboratorium evaluasi dilakukan.

Pengacakan pada rasio 1:1 dicapai dengan cara amplop tertutup buram berisi
penugasan kepada kelompok iferanserin atau plasebo. Amplop yang dikocok
untuk menghasilkan urutan acak, dan masing-masing amplop dibundel dengan
paket identik iferanserin atau plasebo. Amplop dan paket yang dibagikan kepada
pasien karena mereka memenuhi syarat untuk penelitian. Setiap paket membawa
label dengan nomor identifikasi kode; untuk setiap pasien, penyidik menempel
label dari paket ke bentuk laporan klinis yang disediakan khusus untuk penelitian.
Peneliti dan pasien sama sekali tidak tahu tentang tugas kelompok perlakuan dan
isi dari paket.
Salep disediakan untuk pasien dalam dosis tunggal, tabung pakai, dengan setiap
pasien menerima 30 terpisah unit dosis tunggal. Pasien diinstruksikan untuk
menerapkan salep intra-anal BID selama 14 hari dengan membersihkan daerah
sekitar lokasi aplikasi, meremas isi tabung langsung ke lubang anus sampai
dikosongkan, dan menyebarkan tersisa salep di sekitar anus luar kanal. Tidak ada
petunjuk tambahan yang diberikan kepada pasien mengenai salep setelah aplikasi.
Pada hari 15, setelah 14 hari pengobatan, pasien diminta untuk kembali ke situs
investigasi untuk evaluasi fisik dan laboratorium lain. Pasien juga diinstruksikan
untuk menyimpan semua tabung-dosis tunggal digunakan dan tidak terpakai dan
mengembalikan mereka ke situs investigasi pada hari 15. Tabung dihitung untuk
memantau kepatuhan pengobatan.

Setiap analisis laboratorium terdiri dari kedua analisis darah dan urine, dengan tes
laboratorium berikut dilakukan sebelum dan sesudah penelitian: hemoglobin,
trombosit, lekosit, kreatinin, urea, natrium, kalium, aminotransferase aspartat, dan
SGPT untuk analisis darah; dan pH, protein, glukosa, keton, urobilinogen,
bilirubin, darah, nitrit, dan kehamilan untuk urinalisis. Dalam melakukan tes ini, 5
situs investigasi diizinkan untuk menggunakan laboratorium lokal rutin.

Selama masa pengobatan 14 hari penelitian, pasien diminta untuk menahan diri
dari diri-pemberian obat apapun intra-anal (misalnya, supositoria), mengambil
obat pencahar oral, dan mengambil salah satu obat berikut, yang mungkin telah
mempengaruhi efek penelitian pengobatan: analgesik, anti-inflamasi, anti-
depresan, hemostatik, anestesi lokal, dan anxiolytics. Obat-obatan yang tidak
diharapkan mempengaruhi efek dari pengobatan penelitian dapat digunakan hanya
setelah pertimbangan potensi interaksi mereka dengan iferanserin oleh peneliti
utama (A.H.).

Setiap pasien diinstruksikan untuk mengisi formulir diary gejala pada awal dan
pada akhir setiap hari pengobatan selama 14 hari. Pada saat pendaftaran, pasien
menerima salinan formulir buku harian yang cukup untuk masa penelitian.
Formulir ini terdaftar 8 gejala HD: (1) pendarahan; (2) gatal-gatal; (3) nyeri; (4)
nyeri; (5) kepenuhan; (6) berdenyut; (7) kesulitan buang air besar; dan (8) gas.
Pasien diminta untuk menilai setiap gejala pada skala 10-point, dengan 1
menunjukkan tidak adanya gejala dan 10 menunjukkan kejengkelan ekstrim
gejala. Bentuk buku harian juga diminta untuk gejala lain dan untuk penjelasan
tentang gejala-gejala. Pasien disarankan untuk menghubungi peneliti utama
penelitian tersebut segera jika mereka mengalami setiap kejadian medis yang tak
diinginkan apapun, apakah atau tidak itu mungkin terkait dengan pengobatan.

Selama pemeriksaan dokter pada awal dan pada akhir pengobatan, para peneliti
diukur pada tersedia laporan klinis bentuk frekuensi dan intensitas gejala HD
menggunakan skala berikut selang: perdarahan frekuensi (0 = tidak pernah ke 4 =
setiap hari); perdarahan intensitas (0 = tidak pernah ke 4 = pewarnaan pakaian);
frekuensi kekotoran (0 = tidak pernah 3 = selalu); frekuensi pruritus (0 = tidak
pernah 3 = permanen); frekuensi nyeri (0 = tidak pernah 2 = konstan); Status
prolaps (0 = tidak pernah 2 = permanen); dan perut kembung (0 = tidak pernah 3
= selalu). tekanan intra-anal ditentukan dengan menggunakan manometry, ukuran
wasir diukur, dan nilai-nilai laboratorium diperoleh. Pada 45 hari setelah
selesainya perawatan, pasien dihubungi melalui telepon oleh kantor dokter
masing-masing untuk menentukan status kesehatan.

Kepatuhan protokol pusat penelitian dipantau oleh Antares GmbH (Stuhr,

Jerman), yang dilakukan kunjungan mingguan ke pusat-pusat penelitian dan
memeriksa catatan untuk memastikan pengumpulan data yang sesuai.

Treatmen Obat

Iferanserin dirumuskan sebagai salep 0,5% untuk aplikasi intra-anal dari dosis
tunggal tabung anal-aplikator. Tabung anal-aplikator yang mengandung salep
iferanserin dan salep plasebo identik. tabung ini dirancang untuk memberikan 2 g
iferanserin salep (yang mengandung 10 mg iferanserin per dosis) atau 2 g plasebo
salep. Setiap tabung memiliki tip 1-inci yang dirancang untuk memastikan
aplikasi pada akhir proksimal dari lubang anus. Dengan penggunaan yang
dimaksudkan, pasien dalam kelompok iferanserin sehingga menerima 10 mg
iferanserin per dosis tunggal dan 20 mg iferanserin harian, pada jadwal dosis dua
kali sehari. Tabung anal-aplikator disediakan lengkap dengan iferanserin dan
plasebo salep oleh sponsor penelitian.

Situs investigasi dan pasien diinstruksikan untuk menjaga tabung aplikator

didinginkan. Banyak formulasi salep 0,5% dari iferanserin memiliki tanggal
kedaluwarsa yang diperpanjang 2 tahun di luar inisiasi penelitian.

Poin Akhir dan Analisis Statistik

Poin-poin akhir kemanjuran utama dari penelitian ini adalah skor keparahan
pasien-dinilai untuk perdarahan pada hari 7 dan 14. Secondary poin akhir
kemanjuran adalah pasien-dinilai skor keparahan untuk gatal-gatal, nyeri, dan
gejala HD lainnya pada hari 7 dan 14, dan penilaian dokter frekuensi dan
keparahan gejala HD pada hari 14.

Tolerabilitas utama akhir poin yang terjadinya selama penelitian dari setiap efek
samping yang serius dan perubahan yang signifikan dari garis dasar nilai-nilai
laboratorium yang diperoleh selama pemeriksaan fisik. Sebuah acara yang
merugikan didefinisikan sebagai setiap kejadian medis berbahaya, tidak
diinginkan, atau tak diinginkan selama penelitian. Sebuah efek samping yang
serius didefinisikan sebagai suatu peristiwa buruk yang mengakibatkan kematian,
dianggap mengancam jiwa, diperlukan rawat inap, atau mengakibatkan cacat
persisten atau signifikan.

Data dari pasien yang menyelesaikan 14 hari penuh dari buku harian yang
termasuk dalam analisis efikasi statistik. Ukuran sampel dihitung untuk
mendeteksi perubahan rata-rata 1,5 nilai buku harian dengan kekuatan statistik
80% pada tingkat signifikansi 0,05. Memungkinkan untuk tingkat putus sekolah
dari 9%, ukuran sampel target adalah 140 pasien (70 per kelompok perlakuan).

Sebuah uji t 2-sampel yang digunakan untuk analisis efikasi primer dari
perbedaan antara iferanserin dan kelompok plasebo dalam tingkat keparahan
pasien dilaporkan perdarahan pada hari 7 dan 14. penyesuaian A Bonferroni untuk
beberapa perbandingan diaplikasikan untuk mengontrol tingkat kesalahan
keseluruhan. Signifikansi didefinisikan sebagai nilai P 2-tailed <0,05, dan analisis
statistik dilakukan dengan menggunakan JMP versi 9 (SAS Institute Inc., Cary,
North Carolina).

Analisis Post Hoc

Setelah penelitian, analisis post hoc dilakukan untuk membandingkan jumlah

pasien di masing-masing kelompok yang mencapai penghentian perdarahan atau
gejala HD individu lain hari 7 dan tidak mengalami gejala pulang untuk sisa masa
pengobatan (melalui hari 14). Sebuah statistik Cochran-Mantel-Haenszel
digunakan untuk membandingkan persentase pasien yang mencapai berhentinya
gejala setelah stratifikasi oleh wasir kelas pada awal.

Gambar desain 1. Penelitian dan disposisi pasien dalam prospektif, acak, double-
blind, kontrol plasebo ofintra-anal iferanserin 10 mg BID dibandingkan wahana
tidak aktif (plasebo) untuk pengobatan pasien dengan penyakit wasir dan
pendarahan.

Tabel I. Dasar karakteristik demografi dan klinis dalam persidangan ini intra-anal
iferanserin 10 mg BID dibandingkan wahana tidak aktif (plasebo)
untuk pengobatan pasien dengan penyakit wasir dan perdarahan
(populasi tolerabilitas).

Tabel II. Gejala awal dokter-dinilai penyakit wasir internal percobaan ini intra-
anal iferanserin 10 mg BID dibandingkan wahana tidak aktif
(plasebo) untuk pengobatan pasien dengan penyakit wasir dan
perdarahan (populasi efikasi). Data adalah nomor (%) dari pasien.

HASIL

Sebanyak 121 pasien yang terdaftar dalam penelitian (Gambar 1). Dari jumlah
tersebut, 10 hilang untuk evaluasi. Ada 3 pasien untuk siapa kelompok perlakuan
secara acak masing tidak dapat diidentifikasi setelah pengobatan karena label
kode pengacakan mengidentifikasi pengobatan mereka tidak ditempelkan laporan
klinis mereka ketika ini dikembalikan untuk analisis. Berdasarkan 1: 1 sifat dari
pengacakan aslinya, hal itu mungkin untuk menghitung bahwa 1 dari 3 pasien
tersebut telah ditetapkan ke grup iferanserin dan 2 dengan kelompok plasebo, tapi
tanpa label itu tidak mungkin untuk mengidentifikasi kelompok perlakuan tugas
dari setiap pasien. Setelah pengecualian data mereka dari analisis, ada 118 pasien
yang dievaluasi untuk toleransi. Selama penelitian, 3 dari 118 pasien mangkir-up,
1 pada kelompok iferanserin dan 2 pada kelompok plasebo. Setelah penelitian,
tambahan 4 pasien ditarik dari evaluasi efikasi, 2 dari masing-masing kelompok
perlakuan, karena mereka tidak menyelesaikan penuh 15-hari set mereka buku
harian pasien. Ada demikian 111 pasien yang dievaluasi untuk keberhasilan, 56
pada kelompok iferanserin dan 55 pada kelompok plasebo.

Karakteristik dasar untuk 2 kelompok pasien tolerabilitas dievaluasi muncul pada

Tabel I. Semua pasien yang putih dan, dengan beberapa pengecualian, antara 40
dan 79 tahun (usia rata-rata, 52,7 tahun). Dengan pengecualian dari wasir kelas, 2
kelompok perlakuan tidak berbeda secara signifikan dalam karakteristik awal,
gejala HD, dan nilai-nilai laboratorium. Sebagian besar pasien (70,3%)
melaporkan bahwa mereka sebelumnya menerima diagnosis HD. Pasien yang
menerima plasebo memiliki nilai yang lebih tinggi dari HD seperti yang
didefinisikan oleh klasifikasi Goligher; tidak memiliki wasir kelas I dibandingkan
4/58 pasien (6,9%) iferanserin-diobati, dan 28 (47,5%) memiliki wasir kelas III vs
17/58 pasien iferanserin-diobati (29,3%). Sebagian besar pasien (57,6%) secara
keseluruhan memiliki wasir kelas II. Perbedaan keseluruhan dalam nilai Goligher
HD antara 2 kelompok perlakuan signifikan secara statistik (P = 0,027). Gejala
HD dasar yang dilaporkan oleh pasien khasiat-dievaluasi dalam setiap kelompok
perlakuan disajikan pada Tabel II. Profil gejala dari 2 kelompok tidak berbeda
secara signifikan sehubungan dengan perdarahan, gatal, dan nyeri, tapi kelompok
plasebo memiliki prevalensi yang lebih besar dari gejala "kepenuhan" (52,7% vs
26,8% pada kelompok iferanserin, P = 0,007).

Meskipun protokol penelitian melarang penggunaan anestesi topikal, setelah

penelitian 2 pasien di masing-masing kelompok perlakuan melaporkan bahwa
mereka telah menggunakan obat tersebut selama masa pengobatan 14 hari sidang.
Meskipun pelanggaran protokol, pasien ini tidak dikeluarkan dari analisis karena
pemerataan mereka (2 di masing-masing kelompok perlakuan).

Hasil yang Dilaporkan Pasien

Dibandingkan dengan plasebo, iferanserin intra-anal berhubungan dengan skor

keparahan secara signifikan mengurangi rata pasien yang dilaporkan untuk
perdarahan harian dan gatal harian pada hari 7 dan 14 (perdarahan, P <0,0001 dan
P = 0,0075, masing-masing; gatal, P = 0,0008 dan P = 0,0207) (Tabel III).
iferanserin intra-anal tidak berhubungan dengan skor keparahan secara signifikan
mengurangi rata pasien yang dilaporkan untuk nyeri sehari-hari dibandingkan
dengan plasebo pada hari 7 dan 14. Hasil efikasi ini utama pada hari 7 dan 14
tidak berubah ketika penyesuaian Bonferroni untuk beberapa perbandingan adalah
terapan. Ketika dikoreksi untuk wasir kelas pada awal penelitian, tingkat
signifikansi statistik untuk perbedaan antara iferanserin dan plasebo pada hari 7
dan 14 tidak bermakna berubah. Tingkat signifikansi yang disesuaikan dalam
analisis tingkat keparahan pasien yang dilaporkan perdarahan harian adalah: dasar,
tidak signifikan; hari 7, P <0,001; dan hari ke-14, P = 0,0058. Tingkat signifikansi
yang disesuaikan dalam analisis tingkat keparahan pasien yang dilaporkan gatal
harian adalah: dasar, tidak signifikan; hari 7, P = 0,0004; dan hari ke-14, P =
0,0120.

Tabel III. Efek yang dilaporkan pasien pada hari 7 dan 14 dari intra-anal
iferanserin 10 mg BID dibandingkan wahana tidak aktif (plasebo)
untuk pengobatan pasien dengan penyakit wasir dan perdarahan.

Ketika iferanserin dan kelompok plasebo dibandingkan sehubungan dengan

perubahan dari baseline rata skor keparahan pasien melaporkan pada hari 7 dan
14, perubahan berarti dengan iferanserin intra-anal secara signifikan lebih besar
dari itu dengan plasebo untuk kedua skor perdarahan harian (P = 0,0003 pada hari
ke 7; P = 0,0442 pada hari ke-14) dan skor gatal harian (P = 0,0002 pada hari ke 7;
P = 0,0024 pada hari ke-14) (Tabel III). Perbedaan antara iferanserin dan
kelompok plasebo dalam hal perubahan dari baseline skor nyeri sehari-hari yang
tidak signifikan.

Respon terhadap iferanserin intra-anal untuk pengobatan keparahan pasien yang

dilaporkan perdarahan harian, gatal, dan nyeri terjadi dengan cepat. Perbedaan
antara iferanserin intra-anal dan plasebo dalam hal perubahan dari baseline tingkat
keparahan pasien yang dilaporkan perdarahan harian signifikan pada P <0,05 dari
hari 1 (Gambar 2). Perbedaan antara iferanserin intra-anal dan plasebo dalam hal
perubahan dari baseline tingkat keparahan pasien yang dilaporkan gatal harian
signifikan pada P <0,05 dari hari 2. Setelah jelas, perbedaan yang signifikan
antara iferanserin intra-anal dan plasebo pada pasien yang dilaporkan keparahan
perdarahan harian dan gatal dipertahankan selama penelitian. Respon terhadap
iferanserin intra-anal dalam hal perubahan dari baseline tingkat keparahan pasien
yang dilaporkan sakit setiap hari secara signifikan lebih besar daripada
menanggapi plasebo pada hari 3 dan 4 penelitian (baik, P <0,05), tetapi perbedaan
itu tidak dipertahankan pada tingkat signifikansi statistik setelah hari 4.

Hasil yang Dinilai Dokter

Pada pemeriksaan fisik pada akhir pengobatan, frekuensi perdarahan yang dinilai
dokter secara signifikan ditingkatkan dengan intra-anal iferanserin (P <0,05),
tetapi perbedaan dibandingkan dengan plasebo tidak signifikan untuk kategori
perdarahan intensitas, mengotori frekuensi, pruritus, frekuensi nyeri, frekuensi
prolaps, dan perut kembung. Tidak ada perubahan yang signifikan dari awal
sampai penelitian berakhir dengan baik iferanserin intra-anal atau plasebo tekanan
intra-anal diukur saat istirahat dan selama pemerasan. Penurunan rata-rata ukuran
wasir dengan intra-anal iferanserin dibandingkan dengan plasebo adalah tak tentu,
sebagai perbedaan tidak bermakna secara statistik (pengurangan 31,71% dengan
iferanserin vs pengurangan 25,44% dengan plasebo; P = 0,24).

Gambar 2. Mean keparahan pasien yang dilaporkan harian (A) perdarahan, (B)
gatal-gatal, dan (C) skor nyeri dalam percobaan ini intra-anal
 iferanserin 10 mg BID dibandingkan wahana tidak aktif (plasebo)
untuk pengobatan pasien dengan wasir penyakit dan perdarahan.

Tolerabilitas

Tidak ada efek samping serius yang dilaporkan selama persidangan, dan tidak ada
efek samping yang serius yang dilaporkan pada 45-hari telepon tindak lanjut.
Sebanyak 19 pasien melaporkan 39 efek samping dalam penelitian (Tabel IV).
Tidak ada perbedaan yang signifikan antara 2 kelompok perlakuan dalam
prevalensi efek samping. Semua kasus efek samping dianggap ringan, dan tidak
ada pasien yang diperlukan perawatan medis untuk setiap peristiwa yang
merugikan. Dari 21 kejadian negatif yang dilaporkan pada pasien iferanserin-
diobati, 9 adalah gastrointestinal; dari 18 efek samping yang dilaporkan pada
kelompok plasebo, 11 yang gastrointestinal. Antara awal dan akhir penelitian,
tidak ada perubahan yang signifikan dalam darah atau urin nilai dalam salah satu
pasien pada kedua kelompok perlakuan.

Temuan Post Hoc

Temuan dari analisis post hoc dari pemeliharaan efek pengobatan terhadap pasien
yang dilaporkan harian perdarahan, gatal, dan nyeri dilaporkan dalam perdarahan
Tabel V. Harian berhenti pada hari ke 7 dan tidak kembali ke hari 14 di 57,1%
(32 / 56) pasien iferanserin diobati dibandingkan 20,0% (11/55) dari kelompok
plasebo (P = 0,0001). gatal harian berhenti pada hari ke 7 dan tidak kembali ke
hari 14 di 59,4% (19/32) dari pasien iferanserin diobati dibandingkan 32,1%
(9/28) dari kelompok plasebo (P = 0,034). nyeri harian berhenti pada hari ke 7 dan
tidak kembali ke hari 14 di 50,0% (18/09) dari pasien iferanserin diobati
dibandingkan 18,1% (4/22) dari kelompok plasebo (P = 0,032). Ketika dikoreksi
untuk wasir kelas dengan statistik Cochran-Mantel-Haenszel, tingkat signifikansi
statistik untuk perbedaan antara iferanserin dan placebo dalam hal pemeliharaan
efek pengobatan dari hari 7 sampai hari ke-14 tidak bermakna berubah. tingkat
signifikansi dikoreksi dalam analisis pemeliharaan efek pengobatan dari hari 7
sampai hari ke-14 adalah: penghentian perdarahan, P = 0,0005; penghentian gatal,
P = 0,028; dan penghentian nyeri, P = 0,043.

Tabel IV. Tolerabilitas pengobatan 14 hari dengan intra-anal iferanserin 10 mg

BID dibandingkan wahana tidak aktif (plasebo) untuk pengobatan pasien dengan
penyakit wasir dan pendarahan. Data adalah nomor (%) dari pasien.

PEMBAHASAN
Dalam 14 hari, calon, multisenter, acak, double-blind, terkontrol plasebo pada
pasien dengan HD dan perdarahan, iferanserin intra-anal berhubungan dengan
pengurangan yang signifikan dalam tingkat keparahan pasien yang dilaporkan
perdarahan harian dan gatal-gatal dan dokter-dinilai perdarahan frekuensi
dibandingkan dengan plasebo. Efek dari iferanserin intra-anal pada tingkat
keparahan pasien yang dilaporkan perdarahan harian, gatal, dan nyeri terjadi
dengan cepat, mencapai signifikansi statistik dibandingkan dengan plasebo oleh
hari 1, 2, dan 3, masing-masing. Prevalensi kejadian buruk tidak berbeda secara
signifikan antara 2 kelompok perlakuan; mereka terutama pencernaan, dan mereka
ringan dan jarang.

Tabel V. Efek perawatan yang dilaporkan pasien dari hari 7 sampai 14 dari intra-
anal iferanserin 10 mg BID dibandingkan wahana tidak aktif
(plasebo) untuk pengobatan pasien dengan penyakit wasir dan
pendarahan. Data adalah nomor (%) dari pasien.

Pada analisis post hoc, perdarahan harian dilaporkan telah diselesaikan dengan
penggunaan iferanserin intra-anal di 57,1% pasien dengan hari 7; gatal harian,
59,4% pasien; dan nyeri setiap hari, di 50,0% pasien; untuk pasien ini, efeknya
dipertahankan melalui hari 14. Untuk semua 3 gejala HD dinilai (perdarahan
harian, gatal, dan nyeri), pengobatan dengan iferanserin intra-anal berhubungan
dengan perbedaan yang signifikan dalam hal ini eliminasi-tanpa-pulang end
dibandingkan dengan plasebo.

Penelitian eksplorasi ini dari iferanserin intra-anal memiliki beberapa

keterbatasan. Tingkat partisipasi lebih rendah (121 vs 140) dari awalnya dihitung
untuk keperluan analisis statistik. Karena kriteria inklusi ditentukan hanya
pendarahan sebelum masuk, jauh lebih sedikit pasien khasiat-dievaluasi dengan
gatal-gatal (n = 60) dan nyeri (n = 40) yang terdaftar. Ada kemungkinan bahwa
efek pengobatan iferanserin intra-anal gejala HD selain perdarahan harian, gatal,
atau nyeri mungkin telah diamati jika pendaftaran yang telah lebih besar.
Besarnya efek pengobatan iferanserin intra-anal pada perdarahan harian dan gatal
dibandingkan dengan orang-orang dari plasebo tidak tampaknya telah dipengaruhi
oleh partisipasi yang lebih rendah. Pada saat pengacakan dengan metode amplop,
tidak ada stratifikasi disengaja menurut nilai wasir Goligher atau gejala HD;
secara kebetulan, proporsi yang lebih besar dari kelompok plasebo memiliki nilai
yang lebih tinggi dari wasir. Namun, nilai Goligher mencerminkan tingkat prolaps
saja; sistem Goligher tidak mencerminkan keparahan atau frekuensi gejala HD.
Ketika dikoreksi untuk wasir kelas pada awal penelitian, tingkat signifikansi
statistik dari perbedaan antara iferanserin dan kelompok plasebo dalam tingkat
keparahan pasien melaporkan perdarahan harian dan gatal harian pada hari 7 dan
14 tidak bermakna berubah. Ada pelanggaran protokol di masuknya data dari 4
pasien (2 di masing-masing kelompok perlakuan) dalam evaluasi yang terungkap
setelah penelitian bahwa mereka telah menggunakan analgesik topikal untuk sakit
selama masa pengobatan 14 hari sidang. Dimasukkannya data dari pasien-pasien
ini mungkin telah berkurang validitas temuan pada nyeri.

Sejumlah besar pasien dengan HD mencari bantuan medis untuk gejala. Di

Amerika Serikat, misalnya, tingkat tahunan kunjungan kantor untuk wasir telah
dihitung sebagai 12 di 1.000 pasien. Gaya hidup modifikasi-seperti meningkatkan
kebersihan anal, meningkatkan asupan cairan, mengambil sitz mandi, dan
menghindari straining- dapat membantu dalam mengatasi gejala HD, tapi bukti
khasiat yang kurang. Modifikasi 1 gaya hidup yang telah dilaporkan sebagai
berkhasiat adalah penggunaan suplemen serat untuk nilai I dan II wasir. Dalam
meta-analisis data dari 7 percobaan yang membandingkan penggunaan serat dan
kontrol nonfiber, serat berhubungan dengan cukup membaik gejala HD
keseluruhan dan perdarahan HD.
Ada banyak over-the-counter persiapan topikal untuk wasir. Persiapan topikal
biasanya mengandung kombinasi anestesi lokal, corti-costeroids, astringents, dan
aseptics dan biasanya dirumuskan sebagai salep, yang menyediakan lapisan
pelindung pada permukaan wasir. Namun, tidak ada data dari penelitian terkontrol
secara acak yang diterbitkan untuk mendukung keberhasilan mereka. Penggunaan
jangka panjang dari over-the-counter persiapan-khususnya kortikosteroid - secara
rutin dianjurkan karena mungkin permanen merusak atau menyebabkan ulserasi
kulit peri-anal.

prosedur invasif untuk pengobatan HD - dari perawatan rawat jalan seperti ligasi
pita karet, suntik skleroterapi, dan koagulasi inframerah, prosedur bedah termasuk
terbuka dan tertutup hemor-rhoidectomy- telah dilaporkan efektif untuk gejala
HD, tapi setiap prosedur dapat menyebabkan komplikasi, termasuk perdarahan,
nyeri, kekambuhan, dan sepsis. prosedur invasif biasanya hanya cocok untuk
kelas III dan IV wasir. Prosedur ini juga meningkat beban biaya HD untuk sistem
perawatan kesehatan.

Di beberapa negara di Eropa dan Asia, flavonoids oral digunakan untuk

pengobatan gejala HD, formulasi yang paling populer adalah kombinasi
hesperidin dengan diosim. Flavonoid diyakini vasotonic, dengan sifat yang
meningkatkan nada vena, pengeringan limfatik, dan permeabilitas kapiler, dengan
efek anti-inflamasi. Mekanisme yang tepat tindakan flavonoid tetap tidak
sempurna dipahami. Dalam meta-analisis data dari 14 penelitian terkontrol acak
flavonoid, keterbatasan dalam penelitian metodologi dan potensi bias publikasi
menyebabkan keraguan tentang manfaat agen ini dalam mengobati gejala HD.

Dalam konteks investigasi saat ini, intra-anal iferanserin manfaat eksplorasi lebih
lanjut. Iferanserin intra-anal untuk pengobatan gejala HD kini menjalani evaluasi
dalam 600 pasien, acak, double-blind, kontrol plasebo (ClinicalTrials gov
identifier: 01355874), di mana titik akhir primer adalah penghentian perdarahan
hari 7 yang berlangsung sepanjang hari 14.
KESIMPULAN
Pada pasien dengan HD dan pendarahan ini, pengobatan dengan iferanserin intra-
anal berhubungan dengan penurunan yang relatif signifikan dengan plasebo dalam
tingkat keparahan pasien yang dilaporkan perdarahan setiap hari dari hari 1
sampai akhir penelitian (hari 14) dan tingkat keparahan pasien yang dilaporkan
gatal harian dari hari 2 sampai akhir pnelitian. Iferanserin digunakan tidak
berhubungan dengan perbaikan signifikan dalam tingkat keparahan gejala HD
lainnya, termasuk rasa sakit, nyeri, kesulitan buang air besar, kepenuhan,
berdenyut, dan perut kembung. Pengobatan dengan iferanserin intra-anal
berhubungan dengan penurunan relatif signifikan dengan plasebo dalam frekuensi
perdarahan yang dinilai dokter antara baseline dan akhir pengobatan. Prevalensi
kejadian buruk tidak berbeda secara signifikan antara 2 kelompok perlakuan;
kejadian buruk terutama masalah pencernaan, dan ringan dan jarang.