Retinoblastoma Unilateral Lanjutan: Dampak Ophthalmic Artery Chemosurgery pada Tingkat

Enukleasi dan Kelangsungan Hidup Pasien di MSKCC

Tujuan Untuk melaporkan pengaruh chemosurgery arteri mata (OAC) pada tingkat enukleasi,
kelangsungan hidup okular dan pasien dari metastasis dan berdampak pada pola praktek di Memorial
Sloan Kettering untuk anak-anak dengan retinoblastoma intraokular unilateral lanjutan. Pasien dan
metode Tinjauan retrospektif pusat tunggal dari semua pasien retinoblastoma unilateral dengan
retinoblastoma intraokular lanjutan yang diterapi di MSKCC antara pengenalan kami OAC (Mei 2006)
dan Desember 2014. Titik akhir adalah kelangsungan hidup okular, kelangsungan hidup pasien dari
metastasis dan tingkat enukleasi. Hasil 156 mata dari 156 pasien retinoblastoma dimasukkan. Tingkat
enukleasi primer telah menurun secara progresif dari tingkat> 95% sebelum OAC menjadi 66,7% pada
tahun pertama penggunaan OAC hingga tingkat sekarang 7,4%. Persentase pasien yang menerima
OAC telah meningkat secara progresif dari 33,3% pada tahun 2006 menjadi 92,6% pada tahun 2014.
Secara keseluruhan, kelangsungan hidup mata secara signifikan lebih baik pada mata yang diobati
dengan OAC pada tahun 2010–2014 dibandingkan dengan 2006–2009 (p = 0,023, 92,7% vs 68,0%
kelangsungan hidup okular pada 48 bulan). Tidak ada kematian metastatik pada kelompok OAC tetapi
dua pasien yang diobati dengan enukleasi primer telah meninggal karena penyakit metabolis.

Kesimpulan OAC diperkenalkan pada tahun 2006 dan dampaknya pada manajemen pasien sangat
besar. Tingkat enukleasi telah menurun dari lebih dari 95% menjadi kurang dari 10%. Tingkat
kelangsungan hidup okular kami juga telah meningkat secara signifikan dan progresif sejak Mei 2006.
Meskipun mengobati mata yang lebih maju daripada enukleasi mereka kelangsungan hidup pasien
belum dikompromikan (tidak ada kematian metastatik pada kelompok OAC). Di institusi kami,
enukleasi tidak lagi merupakan pengobatan yang paling umum untuk retinoblastoma unilateral
lanjutan.

PENGANTAR Enukleasi selalu merupakan pengobatan yang paling umum untuk retilaslastoma
unilateral dan bilateral [1]. Meskipun telah menghasilkan hasil yang sangat baik pasien, itu adalah
prosedur bedah yang meninggalkan pengingat kosmetik permanen dan menghalangi pasien dari setiap
penglihatan yang mungkin di mata (s). Eksternal iradiasi sinar adalah teknik pengobatan pertama yang
memungkinkan dokter untuk menyelamatkan mata-sering dengan visi yang bermanfaat. Diperkenalkan
lebih dari 100 tahun yang lalu itu adalah satu-satunya pengobatan yang memungkinkan menyelamatkan
mata dengan penyakit lanjut. Untuk pasien dengan tingkat penyakit stadium rendah (Reese-Ellsworth I-
III) tingkat keberhasilannya tinggi [2]. Untuk mata lanjut (Reese-Ellsworth IV-V), yang mewakili lebih
dari 75% dari semua mata pada presentasi, tingkat keberhasilan adalah 20% [3]. Sayangnya iradiasi
sinar eksternal secara signifikan mengubah waktu dan pola kanker kedua yang mengakibatkan rentang
hidup yang diperpendek. Kanker kedua pada anak-anak yang dipancarkan mengikuti kurva respons
dosis [4], dikaitkan dengan lebih banyak kanker “di lapangan” pada usia yang lebih muda [5] dan
terutama sangat penting pada anak-anak yang menerima radiasi pada tahun pertama kehidupan [6 ] atau
dalam kombinasi dengan kemoterapi sistemik [7]. Dalam upaya untuk meminimalkan penggunaan
klinisi radiasi di seluruh dunia menggantikan radiasi sinar eksternal dengan kemoterapi sistemik pada
pertengahan 1990-an [8]. Meskipun kemoterapi saja jarang bersifat kuratif, ketika dikombinasikan
dengan teknik fokus seperti laser, cryotherapy atau brachytherapy (dan kadang-kadang iradiasi sinar
eksternal) banyak mata bisa diselamatkan [9]. Mata dengan retinoblastoma lanjut namun diselamatkan
dalam kurang dari 50% kasus [8] dan efek samping, termasuk Leukemia Myeloid akut sekunder yang
mengkhawatirkan [10]. Reese pertama melakukan kemoterapi intrarterial melalui arteri karotid 70
tahun yang lalu dan menyebutnya "kemoterapi arteri" [11]. Selanjutnya Jepang memperkenalkan teknik
dengan balon mikro; mereka sementara menutup arteri karotid internal dan menyuntikkan obat di
bawah balon dekat pintu keluar untuk arteri mata. Ini disebut "infus arteri ophthalmic pilihan
kemoterapi" [12]. Ophthalmic artery chemosurgery diperkenalkan oleh kami pada tahun 2006 sebagai
alternatif untuk enukleasi, iradiasi sinar eksternal dan kemoterapi sistemik untuk retinoblastoma lanjut
[13]. Dengan teknik ini (setelah heparisasi), microcatheter ditempatkan di ostium dari arteri ophthalmic
di bawah anestesi dan obat yang dikirim secara selektif ke dalam arteri mata. Teknik ini pada mulanya
disebut “super selective ophthalmic artery infusion of chemotherapy” tetapi istilah yang lebih disukai
adalah “ophthalmic artery chemosurgery” (OAC). Baik dalam bahasa Jepang maupun teknik kami
adalah melalui arteri femoralis (Reese menggunakan arteri karotid internal). Sejak diperkenalkannya
OAC, telah berhasil dilakukan di lebih dari 45 negara dan memiliki lebih dari 200 publikasi dalam
literatur peer-review. Selain itu, dalam survei OAC baru-baru ini adalah pilihan pertama untuk mata
maju di mayoritas atau pusat di seluruh dunia [14]. Tujuan dari laporan ini adalah untuk menjelaskan
bagaimana OAC telah mengubah pola praktik kami dan melaporkan kelangsungan hidup okular,
tingkat enukleasi dan kematian metastatik pada populasi retinoblastoma kami.
Bahan dan metode Subyek Ini adalah tinjauan grafik retrospektif pasien yang dirawat di Pusat Kanker
Memorial Sloan Kettering (MSKCC) antara Mei 2006 dan Desember 2014 dengan retinoblasoma tiroid
intraokular lanjutan. Dewan Tinjauan Institusi Cancer Sloan Kettering Cancer Centre (IRB) telah
menyetujui penelitian retrospektif ini; nomor pengabaian IRB adalah WA0634-14. Persetujuan tertulis
telah diperoleh dari keluarga terdekat / pengasuh untuk semua pasien untuk melakukan enukleasi, dan
perawatan OAC dan catatan / informasi pasien dianonimkan dan dide-identifikasi sebelum analisis.
Retinoblastoma tingkat lanjut didefinisikan sebagai kelompok Reese-Ellsworth “Va” atau “Vb” dan
Klasifikasi Internasional Retinoblastoma (ICRb) “D” atau “E” (kelompok Onkologi Anak-Kelompok
COG). Pasien diobati dengan enukleasi primer dalam 30 hari diagnosis di MSKCC (yaitu, tidak ada
perawatan sebelumnya) atau OAC. Tanggal mulai dari seri ini mewakili kedatangan OAC di institusi
kami. Karakteristik klinis termasuk usia saat presentasi, waktu tindak lanjut, kelangsungan hidup
okular dan pasien dan riwayat pengobatan dan informasi metastatik dikumpulkan melalui rekam medis
elektronik. Baik mata dan mata naif yang telah menerima terapi non-OAC sebelumnya (kemoterapi
sistemik atau intravitreal, pancaran eksternal atau radioterapi plak) dimasukkan dalam analisis, yang
terakhir disebut sebagai mata yang "diobati sebelumnya". Kecenderungan enukleasi vs OAC dihitung
setiap tahun sebagai jumlah total mata yang menjalani enukleasi atau OAC sebagai pengobatan utama
sekali di institusi kami, dibagi dengan jumlah total mata (jumlah sama dengan 100%). Jumlah total
pasien digunakan untuk menghitung rasio pasien yang menjalani OAC vs enukleasi. Prisma (GraphPad
Software, Inc, La Jolla, CA) digunakan untuk menghitung signifikansi D versus E eyes OAC yang
dirawat dan enukleasi pada periode antara 2006–2009 dan 2010–2014 (uji eksak Fisher, dua ekor).

Kelangsungan hidup mata Analisis statistik dilakukan dengan Prisma. Data survival Kaplan-Meier
dengan uji log-rank digunakan untuk mengevaluasi kelangsungan hidup okular, dan tes Mantel-Cox
digunakan untuk membandingkan kurva survival. Interval kepercayaan 95% digunakan dan
kelangsungan hidup okular 48 bulan dilaporkan.

Hasil Karakteristik Dasar Karakteristik klinis dari masing-masing kelompok digambarkan pada Tabel
1. Seratus lima puluh enam pasien dengan retinoblastoma unilateral lanjutan diidentifikasi. Empat
puluh sembilan persen mata yang kami obati dengan OAC memiliki terapi sebelumnya di tempat lain
(kebanyakan kemoterapi intravena). Tak satu pun dari pasien yang kita terutama berinti memiliki usaha
sebelumnya di terapi. Tren Enukleasi dan OAC OAC dimulai pada Mei 2006; pada tahun itu 66,7%
dari mata dengan penyakit tingkat lanjut terutama terpaut versus hanya 7,4% pada tahun 2014 (Gambar
1). Pergeseran dari enukleasi menuju pengobatan dengan OAC antara 2006 dan 2014 adalah signifikan
(Fisher's exact, p <0,0001). Jumlah total mata yang maju terlihat Volume klinis kami penyakit
intraokular lanjutan telah berkembang sejak tahun 2006. Pada tahun 2006–2009 jumlah total mata
unilateral yang terutama di-enukleasi atau OAC yang diobati hanya 55 sementara volume ini hampir
dua kali lipat pada tahun 2010–2014 menjadi 101 mata (Gambar 2) .

Kelompok ICRb dibandingkan dalam dua periode ini dan antara OAC dan mata yang memiliki
enukleasi. Distribusi mata D versus E berubah pada waktunya untuk mata yang diobati OAC; secara
signifikan lebih banyak mata E adalah OAC yang diperlakukan pada periode 2010–2014 dibandingkan
dengan 2006–2009 (tepatnya Fishp; p = 0,0016). Untuk kedua periode, distribusi jumlah mata D versus
E yang diobati berbeda pada OAC yang diterapi dibandingkan mata yang terutama berinti, relatif lebih
E mata mendapat enukleasi (eksak Fisher; p <0,0001) (Gambar S1). Pilihan perawatan untuk mata D
tidak berubah dalam waktu (Gambar S2A). Namun, ada pergeseran jelas dalam pilihan perawatan
untuk mata E. Pada periode 2006-2009 hanya 3% dari mata E yang diperlakukan OAC sedangkan pada
periode 2010–2014 ini meningkat menjadi 50% (tepatnya Fisher; p <0,0001) (S2B Fig). Kelangsungan
hidup okular Kelangsungan hidup mata yang diobati OAC berbeda ketika periode awal 2006-2009 (n =
25) dibandingkan dengan periode akhir 2010-2014 (n = 71). Kelangsungan hidup mata 48 bulan secara
signifikan lebih baik pada periode selanjutnya (p = 0,0234), masing-masing 68,0% (95% CI, 46,1% -
82,5%) untuk
kurva belajar, penggunaan lebih besar dari lebih dari satu agen kemoterapi dan penggunaan suntikan
intravitreal kemoterapi. Kami mulai suntikan intravitreal pada bulan September 2012 sehingga
peningkatan tingkat penyelamatan okular antara 2006 dan 2012 tidak disebabkan oleh suntikan.
Pengembangan metastasis Dalam kohort OAC, tiga pasien (3,1%) mengembangkan retinoblastoma
metastatik. Setiap pasien ini bebas penyakit dengan tindak lanjut dari 3, 4 dan 5 tahun setelah diagnosis
metastasis, (total follow up untuk pasien ini masing-masing 4,7,8 tahun). Enam pasien yang terutama
menderita penyakit metastatik yang mengalami enukleasi (10%) Empat dari pasien ini bebas penyakit
dengan tindak lanjut dari 1, 3, 5 dan 8 tahun setelah diagnosis metastasis, (total tindak lanjut untuk
pasien ini masing-masing 1, 3 , 5, 9 tahun). Tiga dari 6 pasien yang telah mengembangkan metastasis
setelah enukleasi primer memiliki faktor risiko yang lebih tinggi (invasi saraf retrolaminar optik atau
invasi choroidal yang luas) pada saat enukleasi. Tidak ada yang menerima kemoterapi adjuvan. Ketika
metastasis didiagnosis 5/6 pasien menerima kemoterapi dan 1/6 telah menerima terapi iradiasi. Dua
dari pasien ini meninggal masing-masing 1 tahun dan 2 tahun setelah diagnosis metastasis (total tindak
lanjut untuk pasien ini masing-masing 2 dan 3 tahun).

Diskusi Sejak pengenalan kemosurgery arteri oftalmik pada tahun 2006 telah direplikasi di lebih dari
40 negara di seluruh dunia, dan keuntungannya atas perawatan konvensional telah ditekankan oleh
banyak penulis. Telah berhasil menghindari enukleasi untuk mata dengan penyakit unilateral lanjut
[15], penyakit bilateral (disebut "terapi tandem" [16]), mata dengan retinal detasemen yang luas
[17,18], mata dengan penaburan vitreous dan subretinal [19, 20] untuk naif dan mata yang berkembang
dengan terapi konvensional [21,22]. Kedua agen tunggal dan beberapa rejimen obat digunakan; obat
yang digunakan adalah Melphalan (paling sering), Carboplatin dan Topotecan. Ini adalah prosedur
rawat jalan dan karena dosis rendah obat yang digunakan memiliki sedikit konsekuensi hematologi
(kurang dari 2% pasien mengalami febrile neutropenia atau membutuhkan transfusi produk darah) [23].
Makalah ini merinci dampak pengobatan ini pada manajemen retinoblastoma di MSKCC. Hampir
setiap buku, buku dan panduan pengajaran yang ditulis pada abad ke-20 tentang manajemen
retinoblastoma menekankan bahwa enukleasi adalah pengobatan yang paling umum yang dilakukan
untuk retinoblastoma unilateral dan bilateral di seluruh dunia. Sebagai contoh, Reese dan Duke-Elder
menyatakan bahwa enukleasi adalah satu-satunya pilihan untuk pasien dengan penyakit unilateral [1].
Tidak sampai bagian terakhir dari abad ke-20 adalah mata unilateral diobati dengan apa saja tetapi
enukleasi [24] dan bahkan kemudian mata maju jarang diobati dengan apa pun kecuali enukleasi.
Untuk kasus bilateral manajemen standar untuk sebagian besar abad ke-20 adalah enukleasi mata dan
radiasi mata yang paling canggih [25]. Secara keseluruhan mayoritas pasien memiliki setidaknya satu
enukleasi, dan lebih dari 25% memiliki kedua mata dihapus [26].
Pengenalan OAC telah membalik skema manajemen 100 tahun ini. Hanya dalam 9 tahun kami telah
menurunkan tingkat enukleasi kami untuk mata yang maju dari lebih dari 95% menjadi 7,4%. Selain
itu, kelangsungan hidup okular meningkat secara signifikan pada periode 2010–2014 dibandingkan
dengan 4 tahun pertama dimana OAC digunakan di institusi kami. Kami berpikir bahwa peningkatan
kelangsungan hidup okular ini mungkin disebabkan oleh sejumlah faktor. Pada bulan Mei 2006 ini
adalah prosedur baru, dan telah ada kurva pembelajaran untuk kedua dokter mata dalam mengelola
penyakit dan ahli radiologi neuro intervensional dalam melakukan prosedur. Selain itu penggunaan
suntikan intravitreous untuk mata dengan pembenihan vitreous dimulai selama periode waktu kedua.
Selanjutnya, pada waktunya ada pergeseran ke arah terapi tiga dan pengobatan rekuren sekarang sangat
berhasil diobati dengan tiga siklus OAC [27]

Keputusan tentang enukleasi vs OAC bervariasi dari pasien ke pasien karena merupakan proses klinis
yang dipengaruhi oleh preferensi keluarga dan dalam beberapa kasus biaya. Pada mata umum dengan
glaukoma rubeotik, buphthalmos dan keterlibatan ruang anterior dienukleasi tetapi beberapa keluarga
tidak akan menerimanya sehingga beberapa dari mata ini diperlakukan dengan OAC. Peningkatan ini
bukan karena bias seleksi, namun, karena ada mata yang lebih maju ("E") dalam kelompok paling baru
(dengan tingkat keberhasilan tertinggi). Aziz dan rekan membandingkan biaya OAC, enukleasi dan
enukleasi dengan kemoterapi sistemik pada 2012 [28]. Berdasarkan perhitungan mereka, biaya yang
terkait dengan jumlah rata-rata siklus OAC kami (3,4 per pasien di pusat kami; hasil yang tidak
dipublikasikan) akan menjadi $ 181.000 per pasien. Ini tentu saja lebih dari perawatan enukleasi
sederhana ($ 48.000) tetapi kurang dari biaya yang terkait dengan kemoterapi sistemik ditambah
enukasi yang direncanakan ($ 281.000). Untuk pasien dengan penyakit unilateral yang hampir selalu
enukleasi pada abad ke-20 tingkat enukleasi kita (untuk yang naif dan yang gagal terapi lini pertama)
adalah 7,4%.
Terlepas dari fakta bahwa OAC telah digunakan untuk mata yang maju ini, kelangsungan hidup pasien
belum dikompromikan. Sampai saat ini tidak ada anak yang telah kami obati dengan OAC telah
meninggal karena penyakit metastatik. Pengamatan yang mencolok ini telah direplikasi di pusat-pusat
lain di seluruh dunia [18,21,22,29–31]. OAC merupakan perubahan besar dalam manajemen
retinoblastoma yang menghasilkan waktu perawatan yang lebih singkat, morbiditas yang lebih rendah,
biaya yang lebih rendah (di beberapa pusat), menghemat lebih banyak mata (banyak dengan
penglihatan) tanpa mengorbankan kelangsungan hidup pasien. Ini telah membalikkan pengobatan
retinoblastoma yang berusia 100 tahun; di pusat enukleasi kami tidak lagi merupakan pengobatan yang
paling umum untuk retinoblastoma unilateral.

informasi pendukung Gambar S1. Kelas ICRb dari mata yang memiliki enukleasi versus OAC.
Persentase mata yang merupakan kelompok ICRb D (hitam) atau ICRb kelompok E (abu-abu)
digambarkan per periode waktu pada mata yang diberi OAC dan mata enukleasi primer. Distribusi
jumlah mata D versus E dibandingkan untuk menghitung signifikansi statistik dengan uji eksak Fisher
antara periode waktu dan perawatan yang berbeda. Perbedaan signifikan ditandai dengan tanda bintang.
0 p = 0,0016, 00 p <0,0001, 000 p <0,0001. Jumlah mata tercantum di bawah gambar (sebagai lawan
persentase dalam grafik batang). (BERTENGKAR) S2 Gambar. Mata primer yang memiliki enuklear
versus OAC per periode waktu pada D dan E mata. (A) Persentase D mata yang primer enukleasi
(hitam) atau OAC diobati (abu-abu) pada 2006-2009 dibandingkan 2010-2014. (B) Seperti (A) tetapi
dari pada mata E. Distribusi jumlah mata D dan E dibandingkan antara dua periode waktu (uji eksak
Fisher). Secara signifikan lebih banyak mata E yang diperlakukan OAC dibandingkan enukleasi pada
periode 2010–2014 (0 p <0,0001). (BERTENGKAR)