Sejarah

 Perkembangan  
Klasifikasi  An4bio4k  

Dewi  Indiastari  
Div.  Tropik  Infeksi  Dept  IPD  FKUB  RSSA  

“Bad  Bugs,  No  Drugs.”  IDSA.  July  2004  

 An4microbial  

Biocides   An4sep4cs   An4-­‐infec4ves  

An4bacterials   An4virals   An4fungal  

Sterilizer   Desinfectant   Sani4zer  

An4bio4cs  
•  An:bio:c  :  
–  chemical  substance  produced  by  a  microorganism  that  
inhibits  the  growth  of  or  kills  other  microorganisms  
•  An:microbial  :  
–  chemical  substances  derived  from  a  biological  source  or  
produced  by  chemical  synthesis  that  kills  or  inhibits  the  
growth  of  microorganisms  
 An:bio:k  
•  Dr.  Selman  A.  Walksman,  soil  microbiologist  (1942)  
à  ac:nomycetes  
•  An:bio:c  ≈  chemical  substance  derived  from  a  
microorganism  or  produced  by  chemical  synthesis  
that  kills  or  inhibits  microorganisms  and  cures  
infec:ons  
 Introduction
•  The modern age of antibiotic therapeutics was launched
in the 1930s with sulfonamides and the 1940s with
penicillin
•  Since then, many antibiotic drugs have been developed,
most aimed at the treatment of bacterial infections
•  These drugs have played an important role in the
dramatic decrease in morbidity and mortality due to
infectious diseases
•  While the absolute number of antibiotic drugs is large,
there are few unique antibiotic targets
“Drug  resistance  follows  
the  drug  like  a  faithful  
shadow.”  
 
-­‐  Paul  Erhlich  1854-­‐1915  
“It  is  not  difficult  to  make  microbes  
resistant  to  penicillin  in  the  laboratory  by  
exposing  them  to  concentra:ons  not  
sufficient  to  kill  them,  and  the  same  thing  
has  occasionally  happened  in  the  body…
there  is  the  danger  that  the  ignorant  man  
may  easily  under-­‐dose  himself  and  by  
exposing  his  microbes  to  non-­‐lethal  
quan::es  of  the  drug  make  them  
resistant.”  
 
-­‐Alexander  Fleming,  Nobel  prize  lecture,  1945  
Nature  Reviews:  Drug  Discovery.  2007:  6;  8-­‐12.  
An:bio:c  Discovery  
 Source  of  An4bacterial  Agents  
•  Natural  
–  terutama  dari  jamur    
–  Resistensi  lebih  cepat  
–  mis.  Benzylpenicillin,  Gentamicin)  
Natural  

•  Semi-­‐sinte4k  
Semi-­‐synthe:c  
–  bahan  alam  yang  diubah  secara  kimiawi  
–  untuk  menurunkan  toksisitas  dan   Toxicity  
Synthe:c  
meningkatkan  efek:vitas  
–  Ampicillin,  Amikacin  
Effec:veness  
•  Sinte4k    
–  dibuat  secara  kimiawi  di  laboratorium  
–  bakteri  belum  pernah  terpapar  
–  dirancang  mempunyai  efek:vitas  yang  
:nggi  dan  toksisitas  rendah  
–  Moxifloxacin,  Norfloxacin  
 Role  of  An4bio4cs  
1.  Menghambat  mul4plikasi  bakteri  
(bakteriosta4k)  
–  MIC  (Minimal  Inhibitory  Concentra:on)  :  
konsentrasi  terendah  yang  dapat  
menghambat  pertumbuhan  
–  kuan:ta:f,  visual  
–  Dosis  An:bio:k  yang  diberikan  3-­‐5  kali  
lebih  besar  dari  MIC  untuk  memenuhi  
konsentrasi  dalam  darah  
–  dosis  MIC  x  4  
 Role  of  An4bio4cs  

2.  Membunuh  bakteri  (bakterisidal)  

–  MBC  (Minimal  Bactericidal  
Concentra:on)  :  konsentrasi  
terendah  yang  dapat  membunuh  
bakteri  
–  kuan:ta:f  
Klasifikasi  
An4bio4k  
 Struktur  &  Fungsi  
•  Dikelompokkan  ke  dalam  lima  grup  :  
1.  Inhibitor  of  cell  wall  synthesis  
2.  Inhibitor  of  protein  synthesis  
3.  Inhibitor  of  membrane  func:on  
4.  An:-­‐metabolites  
5.  Inhibitor  of  nucleic  acid  synthesis  
1.  Inhibitor  of  cell  wall  synthesis  

a.  Beta  lactams  

•  Penicillin  
•  Cephalosporins  
•  Monobactams  
•  Carbapenems  
b.  Glycopep:des  
c.  Fosfomycins  
Beta-­‐lactams  
•  Terdapat  lebih  dari  50  jenis  yang  
beredar  
•  Bakterisidal  
•  Non  toksik  à  dapat  diberikan  
dalam  dosis  besar  
•  Inexpensive  
•  Asam  organik,  larut  dalam  air  
•  struktur  &  fungsi  sama  
•  Bervariasi  tergantung  lokasi  B-­‐
lactam  ring  
Beta-­‐lactams  -­‐  Penicillins  
1.  Natural  Penicillins  
•  Penicillin  G  :  gram  posi:f  yang  :dak  memproduksi  beta-­‐lactamase  (mis  
Neisseria,  beberapa  gol  anaerob)  
2.  Penicillinase-­‐resistant  penicillins  
•  Penicillin  M  :  Staphylococci  penicillinase-­‐producing  
3.  Extended-­‐spectrum  penicillins  
•  Aminopenicillins  :  strain  Salmonella,  Shigella,  P.  mirabilis,  H.  influenza  
•  Carbosypenicillins  :  Enterobacteriaceae,  P.  aeruginosa  
•  Ureidopenicillins  :  lebih  baik  dibanding  gol  carboxypenicillins  terhadap  
gram  posi:f,  enterik  dan  P.  aeruginosa  
4.  Co-­‐drugs  (Beta-­‐lactams  +  beta-­‐lactamase  inhibitor)  
•  Beta-­‐lactamase  inhibitors  (BLI)  combina:ons  :  bakteri  penghasil  beta-­‐
lactamase  Staphulococcus  spp,  bakteri  usu,  H.  influenzae,  Bacterioides  spp  
5.  Amidinopenicillin  
•  Mecillinam  :  UTI  dengan  E.coli.    
Beta-­‐lactams  –  Penicillins  –  Beta  lactamase  Inhibitors  (BLI)  

•  An:bakterial  rendah,  
afinitas  kuat  terhadap  Beta-­‐
lactamase  
•  Penicillinase  inhibitors  :  
–  Staph  penicillinase  
–  Penicilllinase  K.  pneumoniae  
–  ESBL  
Beta-­‐lactams  -­‐  Penicillins  
Beta-­‐lactams  -­‐  Cephems  
•  1st  Gen  (C1G)  :  
–  narrow  spectrum  
–  Gram  posi:f,  beberapa  Gram-­‐nega:f  
–  inak:vasi  oleh  gram  nega:f  beta-­‐lactamase  
•  2nd  Gen  (C2G)  
–  Lebih  baik  untuk  bakteri  Gram  nega:f  
–  mempunyai  stabilitas  terhadap  beta-­‐lactamase  
–  kurang  baik  untuk  Staphlococcus  
•  Cephamycins  :  rentan  terhadap  bakteri  ESBL    
•  3rd  Gen  (C3G)  :  
–  spektrum  lebih  luas  dibanding  C1G  dan  C2G  
–  Lebih  baik  untuk  nakteri  kokus  gram  posi:f,  terutama  Enterobactericeae  
dan  P.  aeruginosa  
•  4th  Gen  (C4G)  :  
–  spektrum  paling  luas  
–  Enterobactericeae  dan  P.  aeruginosa  
Beta-­‐lactams  -­‐  Cephems  
 Beta-­‐lactams  –  Monobactams  &  Penems  

Monobactams   Penems  
•  Aztreonam  :   •  Carbapenems  
–  Gram  nega:f  (Enterobactericeae   ü  Beta-­‐lactam  dengan  spektrum  luas  
dan  Pseudomonas)   ü  Gram  posi:f  kec.  MRSA  
–  Tidak  terhidrolisa  oleh  plasmid   ü  Gram  nega:f  P.  aeruginosa  (kec.  
dan  beta-­‐lactamase   Ertapenems)  
–  :dak  menginduksi   ü  ESBL  
pembentukan  enzim  tsb   ü  Doripenem  :  terbaru,  spektrum  
luas,  Pseudomonas  dan  bakteri  
non-­‐fermenter  lain  
•  Penem  
ü  Oral  
ü  Infeksi  tr.  respiratorius  
ü  Faropenem  à  not  yet  approved  
Beta-­‐lactams  –  Monobactams  &  Penems  
 Glycopep=des  
•  Dua  komponen  yang  
mempunyai  kesamaan  struktur  
dan  cara  kerja  
•  Bakterisidal  
•  Glycopep:des  dan  
Lipoglycopep:des  
•  Gram  posi:f  
•  Gram  nega:ve  :  resisten  
•  berat  molekul  :nggi  (1.5-­‐2K  
dalton)  
Glycopep=des  

Glycopep4des   Lipoglycopep4de  
•  Vancomycin   •  Dalbavancin  
•  MRSA.  C,difficile,  Sterptococci   –  2nd  gen,  long  ac:ng  
•  Alterna:f  Penicillin  G  untuk   –  Bactercidal  MRSA  dan  MRSE  
infeksi  serius   •  Oritavancin  
•  Difusi  baik  di  semua  jaringan   –  2nd  gen  
kec  CSF   –  untuk  infeksi  kulit  
•  Toksisitas  :nggi  di  telinga  &   –  Bactercidal  Staphylococcus  &  
ginjal   Enterococcus  
•  Telavancin  
–  Gram  posi:f  
•  Teicoplanin  
 Glycopep=des  

Mode  of  Ac4on  Glycopep4des  

•  Menghambat  pembentukan  
dinding  sel  di  tahap  akhir,  
sintesis  pep:doglycan  
•  Kantong  glycopep:de  
berikatan  dengan  D-­‐ala-­‐D-­‐ala  
•  Menghambat  ak:vitas  
glycotransferase  dan  
transpep:dase  (sebagai  
semen)  –  menghambat  
pentaglycine  –  menghambat  
pep:doglycan  
Fosfomycins  

•  Menghambat  sintesis  dinding  sel  di  tahap  awal  

dibanding  Penicillins  atau  cephalosporins  
•  Menghambat  tahap  pertama  pembentukan  
pep:doglycan  
•  Terutama  untuk  UTI  karena  E.coli  dan  E.  faecalis  
 Struktur  &  Fungsi  
•  Dikelompokkan  ke  dalam  lima  grup  :  
1.  Inhibitor  of  cell  wall  synthesis  
2.  Inhibitor  of  protein  synthesis  
3.  Inhibitor  of  membrane  func:on  
4.  An:-­‐metabolites  
5.  Inhibitor  of  nucleic  acid  synthesis  
2.  Inhibitor  of  Protein  synthesis  
Aminoglycosides   Gentamycin  
Bactericidal   Tobramycin  
Amikacin  
MLSK  (Macrolides,  Lincosamides,   Erythromycin  
Steptogramins,  Ketolides   Clindamycin  
Bacteriosta:c   Quinupris:n-­‐Dalfopris:n  
Clarythromycin  
Azithromycin  
Telithromycin  
Tetracycline   Tetracycline  
Bacteriosta:c   Doxycycline  
Minocycline  
Glycyclines   Tigecycline  
Phenicols   Cholaremphenicol  
Bacteriosta:c  

Oxazolidinones   Linezolid  
Bactercidal  Streptococci  
Bacteriosta:c  Enterococcus  &  Stapylococci  

Ansamycins   Rifampin  
Bacteriosta:c/  Bactericidal  tergantung  pada  organisme  dan  
konsentrasi  zat  
 Aminoglycosides  
•  Broad  spectrum  
•  Rapid  Bactericidal  
•  Gram  nega:ves  nosocomial  &  severe  
systemic  inf  
•  Gram  posi:v  except  Streptococcus  &  
Enterococcus  
–  harus  dikombinasi  dengan  penicillin,  
ampicillin  untuk  infeksi  enterococcal  berat  

•  Infeksi  berat  dikombinasi  dengan  beta-­‐

lactams  atau  fluoroquinolon  
•  Kanamycin  :mbul  resisten  lebih  cepat  
•  Bekerja  pada  bakteri  sebelum  
menimbulkan  kerusakan  pada  manusia  
•  Lebih  banyak  efek  toksik,  monitor  lebih  
ketat  à  nefrotoksik  &  telinga  
•  Hanya  untuk  di  RS  
Aminoglycosides  

1.  Outer  membrane  entry  

2.  Cytoplasmic  Membrane  entry  
•  aerobic  respira:on  
•  Bakteri  tanpa  enzim  respiratori  (anaerob  atau  fakulta:ve  anaerob  seper:  
streptococci)  resisten  terhadap  aminoglikosida  
Aminoglycosides  

•  Berikatan  dengan  ribosom  di  RNA  30s  sub  unit  

•  Menyebabkan  perubahan  :  
–  inisiasi  translasi  
–  menghambat  pembentukan  ikatan  pep:da  
–  menghasilkan  protein  toksik  yang  inkomplit  
•  inkorporasi  protein  abnormal  ke  dalam  membran  sitoplasmik  mengganggu  
fungsinya  
•  aminoglikosida  mengen:kan  sintesis  protein,  merusak  membran  sitoplasma    
 MLSK  
•  Macrolides,  Lincosamides,  Streptogramins,  Ketolides  
•  Bacteriosta:c  
•  Terbatas  untuk  kokus  Gram  posi:f  Streptococci  dan  Staphylococci  
•  bakteri  Anaerob  
•  Similar  dalam  hal  mekanisme  dan  spektrum  
 MLSK  
•  Macrolides  
–  Respiratory  infect  S.  pneumoniae  &  S.  
pyogenes,  Mycoplasma,  Legionella,  beberapa  
Staphylococcus  
•  Lincosamides  
–  infeksi  kulit  gram  posi:f  dan  anaerob  
–  per  oral  à  seqng  rawat  jalan  
•  Streptogramins  
–  komponen  A  :  menghambat  pembentukan  
ikatan  pep:de  dan  perubahan  ribosom  untuk  
berikatan  dengan  komponen  B  
–  komponen  B  :  pelepasan  rantai  protein  
inkomplit.  E.  faecalis  dan  MRSA  
•  Ketolides  
–  semi  sinte:k  derivat  erythromycin  
–  teruji  untuk  bronchi:s,  sinusi:s,  CAP  karena  S.  
pneumoniae  (termasuk  strain  resisten  
Macrolides),  H.  influenza,  M.  catarrhais,  S.  
aureus,  M.  pneumoniae  dan  C.  pneumoniae  
–  kerusakan  hepatosit  
MLSK  

-­‐  pep:doglycan  bukan  merupakan  barrier  difusi  molekul  

-­‐  target  :  ribosom  sitoplasma  
MLSK  

-­‐  MLSK  lipofilik,  :dak  bisa  melewa:  outer  membrane  yang  hidrofilik  
-­‐  oil-­‐  water  don/t  mix  
-­‐  impermeabilitas  –  porins  
-­‐  Kebanyakan  bakteri  gram  nega:f  resisten  terhadap  MSLK  
MLSK  

-­‐  berikatan  dengan  subunit  50S  ribosom  

-­‐  menghambat  inisiasi,  elongasi  atau  pep:de  release  
-­‐  melepaskan  protein  toksin  yang  belum  lengkap  
Tetracyclines  -­‐  Glycylcyclines  
•  Tetracyclines  
–  Bacteriosta:k  
–  Chlortetracycline  
•  Glyclycyclines  
–  bakteriosta:ks  
–  spektrum  luas  
Tetracyclines  -­‐  Glycylcyclines  

Tetracyclines   Glyclycyclines  
–  spektrum  luas   •  Tigecycline  
–  resisten  
•  Dapat  digunakan  untuk  
–  infeksi  genital  (chlamydia)  
MDRO  
–  difusi  dengan  baik  di  sel  dan  tulang  
–  KI  :  wanita  hamil,  anak  usia  <  2  th   •  Derivat  Minocycline  
–  Short  ac:ng  :  Tetra  
–  Long  Ac:ng  :  Mino  dan  Doxycycline  
–  lipofilik  &  hidrofilik  
–  Gram  pos  (no  natural  resistance)  
dan  nega:f  (P.  mirabilis  naturally  
resistant)  
Phenicols  

Cholaramphenicols  
–  Gram  posi:f  dan  nega:f  
–  Chlamydia,  Mycoplasma,  Rickessiae  
–  Terapi  empirik  meningi:s,  menembus  BBB  
–  hight  toxicity  :  bone  marrow  aplasia,  hematological  abnormali:s  
Oxazolidinones  
–  Bakteriosta:k  
–  spektrum  sempit  
–  Gram  posi:f  :  E.  faecium,  MRSA,  MDRO  S.  pneumonia  
–  Terapi  empirik  meningi:s,  menembus  BBB  
–  hight  toxicity  :  bone  marrow  aplasia,  hematological  abnormali:s  
Ansamycins  
–  Rifamycins  à  Rifampin  à  Rifampicin  
–  Bacteriosta:c,  bacteriocidal  :  
tergantung  organisme  dan  konsentrasi  
–  spektrum  luas  
–  Derivat  Amycolatopsis  rifamycinica  
alami  dan  semi  sinte:k  
–  terutama  gram  posi:f,  beberapa  gram  
nega:f  
–  karier  N.  meningi:dis  (profilaksis)  
–  Membentuk  kompleks  stabil  dengan  
RNA  polymerase  dan  mencegah  DNA  
dirubah  menjadi  RNA,  menghambat  
sintesis  protein  
 Struktur  &  Fungsi  
•  Dikelompokkan  ke  dalam  lima  grup  :  
1.  Inhibitor  of  cell  wall  synthesis  
2.  Inhibitor  of  protein  synthesis  
3.  Inhibitor  of  membrane  func4on  
4.  An:-­‐metabolites  
5.  Inhibitor  of  nucleic  acid  synthesis  
3.  Inhibitor  of  Membrane  func4on  
3.  Inhibitor  of  Membrane  func4on  
4.  An4-­‐metabolites  
4.  An4-­‐metabolites  
5.  Inhibitors  of  Nucleic  Acid  Synthesis  
5.  Inhibitors  of  Nucleic  Acid  Synthesis  
5.  Inhibitors  of  Nucleic  Acid  Synthesis  
TERIMA  KASIH