AJP in Advance (doi: 10.1176/appi.ajp.2016.

16050503)
INTRODUCCIÓN
• 1950 Introducción de la clorpromazina en el Tto. de SZ.
• 1988 Efectividad de la Clozapina vs. Otros Aps.  SZ RESISTENTE AL TTO.
• Estudios con HETEROGENEIDAD DEL DISEÑO Y POBLACIONES EN LOS ESTUDIOS 
Interpretación difícil de metanálisis y fallas al replicar los hallazgos (Fig. 1)
• Amplio rango de interpretaciones de definición de RESISTENCIA (tabla 1) manejo
clínico inconsistente y retrasos en el tratamiento

• TRRIP: CRITERIOS DE CONSENSO de estandarizar la definición y facilitar comparación

de resultados de los estudios
• REQUERIMIENTOS GENERALES PARA SZ RESISTENTE AL
TTO:
▫ Definición de entendimiento global
▫ Aplicable a un rango de diseños de estudios
TIPOS DE ESTUDIOS:
▫ Identificar distintivamente grupos de pacientes
▫ Practicidad - Prospectivos criterios óptimos
(clínical trials, evaluación de
hipótesis: FP )

- Cross-sectionalcriterios
TRES ELEMENTOS CLAVES: mínimos (est. Iniciales y
Esquizofrenia confirmada basada en un criterio validado generador de Hipótesis: >FP)/
fuentes retrospectivas
Farmacoterapia adecuada
Persistencia de síntomas significativos a pesar del Tto.
METODOLOGÍA
PubMed, PsycINFO, and Embase desde enero1980 - 2016

“randomizado”, “resistencia”,”refractario”, “clozapina”, “esquizofrenia”

Estudios incluidos: ENSAYOS CONTROLADOS Y ALEATORIZADOS DE INTERVENCIONES

FARMACOLÓGICAS EN ADULTOS CON TTO. DE SZ. RESISTENTE

Estudios excluidos: E. naturalísticos, de biomarcadores (neuroimágenes), de Tto.

Adyuvante o intervenciones no farmacológicas, de presentación temprana o tardía
• Datos extraídos: requisitos
previos para el tratamiento
antipsicótico anterior
(≠antipsicóticos, duración
mínima del tto, dosis), la
Criterios de operacionalización:
severidad de los síntomas y si
hubo una estipulación para el uso de una escala de calificación validada
que la resistencia sea para determinar la gravedad de los síntomas
demostrado una especificación de la duración mínima de los
prospectivamente. síntomas
una definición de tto. adecuado que especifique
dosis mínima, duración y número de
antipsicóticos previos.
• Se formo un grupo de trabajo TRRIP (investigadores y clínicos
expertos en el área de la SZ, asistentes a las reuniones de TRRIP
bienal de la Schizophrenia International Research Society en 2014)
Trazaron los criterios clave
• Se contactó a los miembros del grupo de trabajo TRRIP e invitó a
participar en una encuesta en línea para identificar áreas clave de
acuerdo y desacuerdo.
• 48 investigadores y clínicos fueron invitados por correo electrónico
para participar en la encuesta.
• el período de recolección de 30 días, 29 respuestas (60%),
cubriendo13 países, se recibieron; tres respuestas (10%) fueron
incompletas.
• Estas respuestas se sintetizaron y refinaron durante las
discusiones posteriores entre todo el grupo para obtener las
recomendaciones de consenso para los criterios mínimos y
óptimos.
• Se logra un consenso mediante una reunión del grupo de
trabajo para revisar criterios en desacuerdo.

Reuniones TRRIP

Reuniones bienales de la Schizophrenia International Research Society (2014 y 2016)

Reunión Anual del Colegio Americano de Neuropsicofarmacología (2014)
Congreso Internacional sobre la Investigación de la Esquizofrenia (2015)
RESULTADOS: Revisión sistemática
Criterio
Estudios identificados: 2808 operacionalizado: 21 Describió ev. De
estudios (50%) adherencia (no métodos):
Cumplieron criterios de 2 (5%)
selección: 42 Criterios idénticos a la
definición de Adecuado Tto-duarción 6
resistencia: 2 sem: 24 (57%)
No rpta. a > o = a 2 trials:26
(62%)
No especifican
Antipsicótico:29 (69%) Empleo de fase prospectiva
Evaluaron BPRS: 20 de tto. Supervisado: 17
(48%) (38%)

Evaluaron PANSS:10 (24%) Dosis equivalentes de

clorpromazina: 22(52%) Dosis adecuadas: 48%
RECOMENDACIONES DEL CONSENSO
1)TERMINOLOGÍA: “treatment resistant schizophrenia” (Uso
restringido facilitar la comunicación en la investigación) Sz
resistente al Tto. por bloqueo dopaminérgico
2) SUBESPECIFICADORES CLÍNICOS:
 Clozapina demostró superioridad para resistencia al Tto. en pacientes con alto
grado de síntomas positivos (Prototipo)
 Difieren el perfil de síntomas en estos pacientes
 Existen subdominios específicos de síntomas positivo, negativo o cognitivo.
 No es apropiado comparar grupos de pacientes resistente al tratamiento en un
dominio predominantemente distinto (explícitos y especificado)
 "esquizofrenia resistente al tratamiento: dominios de síntomas positivos y
negativos".
 3)UMBRALES DE LOS SÍNTOMAS:
3.1) Escalas de Calificación
 las guías clínicas usan términos como "no adecuado“ para
la respuesta a los síntomas que están mal
operacionalizados.
 no se ha establecido la fiabilidad de estas definiciones
 Se recomiendan escalas validadas y estandarizadas de
calificación de gravedad de los síntomas: PANSS, BPRS,
Escala para la evaluación de síntomas negativos (SANS) o
la Escala para la evaluación de Síntomas positivos (SAPS).
• 3.2. Umbrales absolutos. La evaluación sintomática de la resistencia
al tratamiento tiene dos componentes.
el umbral absoluto de la severidad actual de los síntomas. un
paciente que nunca haya tenido síntomas más que leves, pero no
haya mostrado una respuesta a una serie de tratamientos.
Si bien los síntomas del paciente son resistentes al tratamiento,
existen riesgos clínicos y metodológicos asociados con la inclusión
de dicho paciente en los estudios. Primero, la severidad leve en las
escalas de calificación está en el límite con los síntomas inciertos.
Dado que la confiabilidad entre evaluadores para las escalas de
calificación es 0.85–0.9, incluso cuando se aplica cuidadosamente
(29), el error de medición significa que existe el riesgo de incluir
pacientes con síntomas inciertos.
• El equilibrio clínico riesgo-beneficio en pacientes con síntomas
leves es muy diferente del de los pacientes con síntomas más
graves (condición para las intervenciones experimentales).
• Se recomienda que el umbral mínimo para los síntomas actuales
sea al menos de gravedad moderada obtenido por una escala de
calificación estandarizada.
• La gravedad de síntomas al menos en un dominio
• Así sus características diferenciales de SZ resistente a l tto. sean
claras e informadas facilitará futuras comparaciones entre los
estudios.
• Pocos o ninguno de los elementos cubren los síntomas cognitivos
en estas escalas de calificación. Investigación de Medición y
Tratamiento para Mejorar la Cognición en la Esquizofrenia
(MATRICS)
•
3.3. Cambio de síntomas: determinación de la respuesta al tratamiento
• Idealmente, esto debería realizarse prospectivamente para dos
episodios de tratamiento con diferentes fármacos antipsicóticos.
• Se recomienda que haya al menos una eficacia del tratamiento
prospectivo.
• Si esto no es posible, entonces se debe especificar claramente y se
debe obtener como mínimo una evaluación retrospectiva de la
respuesta al tratamiento.
• Un cambio del 20% es el mínimo que puede detectarse clínicamente
de forma rutinaria
• Una reducción de menor corresponderá a una reducción clínicamente
insignificante
• Esto asegura que el grupo resistente al tratamiento no se superponga
con los que responden al tratamiento.
• se recomienda que al final de la evaluación prospectiva, se
sigan cumpliendo los criterios de clasificación de gravedad
absoluta y que la reducción de los síntomas sea del 20%
también para el dominio de interés específico.
• En el caso de que un paciente muestre una mejora de > o =20%
durante la observación prospectiva, entonces el paciente debe
ser reevaluado y, si aún se cumplen los criterios absolutos de
resistencia al tto, debe observarse por otro período de
evaluación prospectiva.
• En contraste, es poco probable que la evaluación cuantitativa
precisa sea factible para la evaluación retrospectiva.
• Por lo tanto, para los episodios de tratamiento anteriores,
recomendamos que los pacientes se califiquen como menos
que "mínimamente mejorados" en el cambio general en la
Escala de Impresión Clínica Global- Esquizofrenia (34).
• Se recomienda el uso de múltiples fuentes de información: de
pacientes y cuidadores, notas de casos e informes del personal,
para evaluar las respuestas anteriores.
• se recomienda que cuando falte información o dudas se excluyan a
los sujetos o la no respuesta sea evaluada prospectivamente.
• Otro requisito importante es que los investigadores se aseguren de
que las escalas de calificación se ajusten a una línea de base de
cero.
• El uso de una puntuación distinta de cero para los síntomas de
ausencia con la PANSS conducirá a una subestimación de los
efectos del tratamiento cuando se calcula el porcentaje de cambio
en los síntomas (35).
• 3.4. IMPACTO FUNCIONAL.
• Pueden tener síntomas en el umbral de gravedad, pero que tengan
poco impacto funcional.
• Se recomienda que el deterioro funcional se mida utilizando una
medida reconocida y validada y que se informe.
• Las escalas que solo indexan el funcionamiento, como la Escala de
Función de Rol (38) y la Escala de Funcionamiento Social y Ocupacional
(SOFAS) (39), son preferibles a las escalas que incluyen la evaluación
de los síntomas (puede influir fuertemente en las calificaciones).
• Proponemos que el deterioro funcional sea moderado (puntuación 60
en el SOFAS) o mayor gravedad.
• Se recomienda que la duración mínima de los síntomas sea de 12
semanas, tiempo durante el cual los síntomas y el deterioro funcional
deben ser de una gravedad al menos moderada.
4) CARACTERIZACIÓN DE LA RESISTENCIA AL TRATAMIENTO.
4.1) Grado:
• se recomienda que los síntomas y las medidas funcionales se
informen de la manera más detallada posible utilizando un
instrumento validado como BPRS, PANSS o SAPS y SANS, y una
medida de deterioro funcional SOFAS.
• Estas medidas también deben usarse para caracterizar el cambio
después de una intervención
• También facilitará la investigación sobre la continuidad de la
resistencia al tratamiento.
• 4.2. Desarrollo temporal.
• Algunos lo presentan desde el inicio de la enfermedad mientras
que en otros se desarrolla posteriormente.
• Los mecanismos subyacentes a la resistencia como las
implicaciones terapéuticas pueden ser diferentes en estas dos
situaciones
• se recomienda especificar si desde el primer año de tratamiento
(resistencia de inicio temprano) o de 1 a 5 años después del inicio
del tto (a mediano plazo) o > de 5 años después (de inicio tardío)
• La duración de la resistencia al tratamiento también debe
determinarse e informarse.
• se deben registrar otros factores que se consideren relevantes para
la fisiopatología de la resistencia, como el el uso indebido de
sustancias (51)
5. Definir el tratamiento adecuado.
• 5.1. Duración.
• Pocas personas que no respondieron dentro de las primeras 6 semanas siguen
respondiendo más tarde, y los ensayos clínicos generalmente duran de 4 a 6 semanas
(52).
• se recomienda que cada episodio de tratamiento antipsicótico haya durado al menos
6 semanas, a una dosis terapéutica, para que se considere "adecuado".
• Por lo tanto, dado el número mínimo de diferentes episodios de tratamiento
antipsicótico, la duración mínima del tratamiento requerido es de 12 semanas
• para descartar la "pseudo-resistencia" debido a una adherencia inadecuada al
tratamiento, la definición óptima de resistencia al tratamiento incluiría al menos un
ensayo fallido con un antipsicótico inyectable de acción prolongada, administrado
durante al menos 6 semanas después de alcanzar un estado estable (generalmente al
menos 4 meses desde el inicio del tratamiento)
• 5.2. Dosificación:
• se recomienda que se use una dosis diaria total equivalente a 600
mg de clorpromazina (determinada utilizando relaciones de
conversión establecidas como mínimo.
• Si un ensayo de medicamentos debe abortarse debido a la
intolerancia antes de alcanzar una dosis adecuada durante al
menos 6 semanas, no debe considerarse como un ensayo de
tratamiento adecuado fallido.
• 5.3. Número de episodios de tratamientos pasados.
• Se requiere la falla de al menos dos episodios de tratamiento
adecuado con diferentes fármacos antipsicóticos, cada uno
cumpliendo con los criterios anteriores, para establecer la
resistencia al tratamiento.
• En algunas guías clínicas, se recomienda que estos ensayos
incluyan diferentes tipos de antipsicóticos.
• en la actualidad, el consenso fue que no delimita distintas
categorías de antipsicóticos no clozapina (11, 55)
• En cuanto a la duración y el número de ensayos de tratamiento, es
necesario optimizar el tratamiento rápidamente, pero también
minimizar el riesgo de descartar prematuramente los tratamientos
potencialmente eficaces.
• Se pueden hacer argumentos para extender los ensayos de
tratamiento, dado que una proporción de pacientes parece mostrar
una respuesta tardía (57); a la inversa, también se puede argumentar
que el tratamiento con un segundo antipsicótico sin clozapina
después del fracaso inicial del tratamiento no está justificado, dado
que las tasas de respuesta parecen estar por debajo del 20% (44).
• El criterio propuesto de al menos dos ensayos con una duración
mínima de 6 semanas pretende lograr un equilibrio entre estos dos
puntos de vista opuestos.
• 5.4. ESQUIZOFRENIA RESISTENTE A LA CLOZAPINA.
• se recomienda que los niveles séricos mínimos de clozapina se midan
en al menos dos ocasiones separadas por al menos 1 semana de una
dosis estable de clozapina.
• Esto es importante no solo para establecer la adherencia, sino
también por la relación entre los niveles séricos de clozapina y la
respuesta.
• Los niveles de clozapina > 0 = 350 ng / mL constituyen un requisito de
umbral óptimo para establecer la no respuesta al tratamiento con
clozapina.
• Se recomienda utilizar los niveles séricos, sobre todo por el mayor
efecto del hábito de fumar y el sexo en la farmacocinética de la
clozapina, pero cuando no es posible obtener muestras de sangre, se
recomienda una dosis mínima de 500 mg / día.
• Los estudios han recomendado varias duraciones de prueba que
varían de 4 a 12 meses.
• Otros, sin embargo, han sugerido que el curso temporal de la
respuesta a la clozapina no es significativamente diferente del de
los antipsicóticos no relacionados con la clozapina.
• Debido a la falta de claridad sobre cómo proceder después de un
ensayo fallido de clozapina, recomendamos que la terapia con
clozapina se pruebe durante al menos 3 meses después de
alcanzar los niveles plasmáticos terapéuticos.
• 5.5 ADHERENCIA
• La falta de adherencia puede ser la principal fuente de error no
reconocido en los estudios de resistencia al tratamiento.
• En consecuencia, es importante hacer esfuerzos arduos para
determinar "pseudo-resistentes".
• Si bien la adherencia al 100% es rara incluso en entornos de
ensayos clínicos, es necesario estar cerca de esta cifra; de lo
contrario, el estudio será de no adherencia en lugar de resistencia
al tratamiento.
• Como mínimo, se recomienda que los pacientes hayan tomado
80% de las dosis prescritas durante el período de tto de12
semanas durante el cual los criterios para la resistencia al
tratamiento han persistido.
• Este nivel de adherencia debe ser determinado por tantas fuentes
como sea posible, incluyendo un mínimo de dos de los siguientes:
recuento de píldoras, revisión del cuadro de dispensación e
informe del paciente / cuidador.
• Además, los niveles de antipsicóticos en la sangre deben
determinarse en todos los pacientes al menos en una ocasión (y
de manera óptima en al menos dos ocasiones, separados por al
menos 2 semanas).
• se recomienda que uno de los episodios de tratamiento fallidos
incluya un antipsicótico inyectable de acción prolongada o,
alternativamente, la adherencia sea monitoreado mediante
observación directa
DISCUSIÓN
• Se identificó limitaciones significativas en los estudios publicados.
• 50% de los estudios no utilizaron criterios completamente
operacionales
• el 95% de los estudios utilizaron diferentes criterios
• no se especificaron los aspectos clave para determinar la
resistencia al tratamiento
• En una amplia gama de áreas, hubo un consenso relativamente
claro en el grupo de trabajo sobre cómo definir mejor la resistencia
al tratamiento.
• Criterios de consenso (tabla 2)
• Los criterios que sugerimos muestran concordancia en varios
dominios con los utilizados en la mayoría de los estudios
• Particularmente, al menos dos ensayos de tratamiento fallidos, cada
uno de un mínimo de 6 semanas, y el uso de escalas de calificación
estandarizadas
• Las recomendaciones difieren de los enfoques utilizados por la
mayoría de los estudios y tienen criterios claros para garantizar una
adherencia adecuada y para la inclusión del deterioro funcional.
• También incluyen especificadores para caracterizar la muestra y
cubren estándares para ayudar a las comparaciones entre los
estudios.
• Finalmente, recomiendan una dosis antipsicótica mínima más baja
de lo que muchos estudios previos requirieron (no mayor beneficio)
• La implementación de criterios operacionalizados debería mejorar
la calidad y la reproducibilidad de la investigación en SZ resistente
al tratamiento.
• Estos criterios no pretenden gobernar la práctica clínica en el
sentido de que la clozapina solo debe prescribirse a pacientes que
cumplan los criterios de investigación para la esquizofrenia
resistente al tratamiento.
• Las recomendaciones que se presentan aquí se desarrollaron a
través de un proceso iterativo y en consulta con investigadores y
clínicos expertos de todo el mundo.
• Se ha tratado de producir criterios que sean lo suficientemente
representativos como para ser útiles en el campo
• Sin embargo, una limitación es que pueden no reflejar la práctica
u opinión en todos los lugares.
• Aunque no todos los expertos invitados respondieron a la
encuesta en línea, todos participaron en las discusiones y en el
desarrollo de los criterios de consenso.
• no se especifico un nivel mínimo de intervenciones
psicosociales "adecuadas" como requisito previo para poder
identificar la resistencia al tratamiento.
• Esta decisión no se basó en una subestimación de la
importancia de la salud psicosocial. Sino más bien en la
actual falta de criterios operacionalizados para determinar el
tratamiento psicosocial adecuado.
• Un problema conceptual importante es que las
recomendaciones se basan únicamente en criterios clínicos.
• Anticipamos que será revisada e informada por la biología
subyacente y los mecanismos a medida que surja evidencia
sobre ellos
• La categorización que proponemos tiene como objetivo priorizar
la especificidad sobre la sensibilidad y ayudar a facilitar la
atención clínica y las decisiones de investigación.
• Los criterios recomendados aquí reflejan un consenso sobre el
equilibrio entre las consideraciones prácticas, el riesgo de falsos
positivos y el potencial para traducir los resultados derivados de
los estudios a la práctica clínica.
• Clínicamente, está claro que hay algunos pacientes que
inicialmente experimentan una buena respuesta al tratamiento
antipsicótico y que posteriormente se desarrolla una resistencia
al tratamiento.
• Hay relativamente poca evidencia de investigación sobre este
tema. Estimular la investigación sobre si existen diferencias
entre estos pacientes
CONCLUSIONES
• Las guías clínicas basadas en estos estudios utilizan definiciones
imprecisas o inconsistentes que probablemente incluyan pacientes
con características clínicas muy diferentes de las de los pacientes
incluidos en los ensayos clínicos en los que se basan las guías.
• La variación en los criterios limita la comparación de los estudios,
complica la interpretación de los hallazgos y puede contribuir a que
no se puedan replicar los hallazgos
• Se desarrolló criterios operacionales para abordar este problema en
base a un proceso de amplia consulta y refinamiento, que involucra
a investigadores y clínicos expertos
• Se pretende que estos criterios proporcionen puntos de referencia
para ayudar al diseño del estudio y los informes, así como a la
investigación sobre la neurobiología de los subgrupos más
homogéneamente definidos y el desarrollo de nuevas estrategias
de tratamiento.
• No se pretende que estos criterios eviten los estudios que utilizan
criterios alternativos, pero que sean indicados
INICIO DE TTO. DE CLOZAPINA
CLOZAPINIZACIÓN
• Se debe iniciar con dosis de 12.5mg/día, en la noche.
• PA debe ser monitorizado cada 6 horas debido al efecto
hipotensor
• 2do día: La dosis puede ser incrementada a 12.5mg 2 veces al día.
• Si el paciente está tolerando bien se aumenta a 25-50mg/día, hasta
ser alcanzada una dosis de 300mg/d. Usualmente se llega en
2-3sem.
• Incrementos futuros de las dosis deben ser hechos lentamente a
razón de 50-100mg cada semana.
• Un nivel plasmatico de 350ug/L debe lograrse para asegurar un tto.
adecuado; pero la rpta puede darse a un nivel plasmático menor.
• El promedio de la dosis al cual el nivel plasmático es alcanzado
varia por el genero y si es fumador.
• El rango aproximado es de 250mg/d (mujeres
no consumidoras) a 550 mg/d (hombres
fumadores)
• La dosis total de clozapina debería dividirse en
2veces/d, y si la sedación es el problema,
preferir dar por la noche.
• Si no lo tolera volver a dosis anterior tolerada, y
aumentarlo lentamente cuando pasa el EA.
• Si el paciente olvida <2días de tto. Restaurar
dosis anterior. Si es >2 días restaurar y
aumentar lentamente.
• No administrar tabletas extras