TUGAS BIOMEDIK

“LEVODOPA MECHANISM as ANTIPARKINSONIAN DRUG”

AZKA TAJUSSYAROF EL MUZAKKA

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS

FAKULTAS KEDOKTERAN

UNIVERSITAS DIPONEGORO
Proses Meningioma secara genetik

Pendahulan

Meningioma sejauh ini merupakan tumor paling umum yang timbul dari meninges atau
selaput otak. Banyak sekali jalur pensinyalan menyimpang yang terlibat dengan tumorgenesis
meningioma yang telah ditemukan. Memahami jalur yang terganggu ini akan membantu
menguraikan hubungan antara berbagai perubahan genetik pada patogenesis meningioma.
Pemahaman tentang profil genetik dan molekuler meningioma akan memberikan langkah
pertama yang berharga menuju pengembangan perawatan yang lebih efektif untuk tumor
intrakranial ini. Kromosom 1, 10, 14, 22 adalah gen yang terkait yang telah dikaitkan dengan
proliferasi dan perkembangan meningioma. Diperkirakan bahwa melalui pemahaman tentang
faktor-faktor genetik ini, teknik perawatan meningioma yang lebih tepat dapat diterapkan. Terapi
di masa depan akan mencakup kombinasi agen molekuler yang ditargetkan termasuk terapi gen,
mediasi si-RNA, terapi proton, dan pendekatan lain sebagai hasil dari kemajuan yang
berkelanjutan dalam pemahaman perubahan genetik dan biologis yang terkait dengan
meningioma.

Meningioma

Dengan frekuensi keseluruhan 35% meningioma adalah salah satu tumor primer yang paling
sering terjadi pada sistem saraf pusat. Meningioma diklasifikasikan menjadi tiga kelas
berdasarkan WHO. Sekitar 80% dari semua kasus adalah meningioma adalah WHO kelas I.
Meningioma tingkat lebih tinggi dengan WHO kelas II atau III masing-masing berjumlah 18-
20% dan 1-2% dari semua kasus. Aberasi sitogenetik yang paling sering pada meningioma grade
I jinak WHO adalah hilangnya sebagian atau seluruh kromosom 22 yang dikaitkan dengan
hilangnya gen neurofibromatosis 2 (NF2). Meningioma WHO grade II dan III kelainan
sitogenetik tambahan seperti kehiangan pada kromosom 1p, 6q, 9p, 10, 14q dan 18q dan
penambahan pada kromosom 1q, 9q, 12q, 15q, 17q dan 20q telah ditemukan. Baru-baru ini,
mutasi protein pengubah somatik ditemukan pada subset meningioma tanpa mutasi NF2. Protein
yang terpengaruh meliputi faktor transkripsi seperti Kruppel like factor 4 (KLF4) dan komponen
jalur pensinyalan Phosphatidylino-sitol-3-kinase (PI3K) seperti AKT serine / threonine kinase 1
(AKT1) dan Phosphatidylinlinositol-4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha
(PI3KCA).

WHO Grade Description

 Any histologic pattern other than clear cell, chordoid, papillary, or rhabdoid.
Grade I (Benign)
 Lacks criteria of atypical or an aplasticmeningioma

Grade II
 Mitoses: 4–19 (10 hpf)
(Atypical)
 Macronuclei, spontaneous necrosis, hypercellularity, small cell formation, sheeting
architecture (Any 3 of these 5 parameters or possibly more)

 Meningioma protrudes into the parenchyma of the brain

 Clear cell or chordoid cell types

Grade III
 Mitoses: 20+ (10 hpf)
(Anaplastic)
 Apparent anaplasia (carcinoma/sarcoma-like histology)

 Rhabdoid or papillary cell type

Tabel 1 : WHO Classification of meningioma

Genetika molekuler meningioma grade I (jinak)

Mayoritas meningioma grade I WHO (50% -60%) telah dikaitkan dengan mutasi gen
NF2 pada kromosom 22 (lokasi: q12.2). Mutasi di wilayah ini mengarah ke kondisi yang dikenal
sebagai neurofibromatosis tipe II di mana tumor jinak berproliferasi di seluruh sistem saraf pusat
(paling umum schwannoma dan meningioma). Genecode NF2 untuk protein merlin adalah yang
bertindak sebagai penekan tumor untuk berbagai jenis sel. Produk gen NF2 adalah jenis protein
struktural 4.1 yang mengaitkan protein membran integral dengan sitoskeleton. Ini menunjukkan
kesamaan yang kuat dengan protein ezrin, radixin, dan moesin (protein ERM) dan oleh karena
itu dinamai merlin, untuk moesin, ezrin dan protein seperti radixin. Berbagai jenis meningioma
telah menunjukkan berbagai tingkat kehilangan dari protein merlin tersebut, yang dapat
menjelaskan perubahan dalam paradigma pengobatan untuk berbagai himpunan bagian dari
meningioma. Meningioma meningotelial cenderung untuk menampakkan tingkat kehilangan
merlin yang lebih rendah daripada meningioma fibrosa dan bentuk lainnya.

Merlin berinteraksi dengan domain terminal-amino intermolekular (NTD) dan domain terminal-
karboksil (CTD) melalui fosforilasi yang juga mengontrol pengikatan pada protein efektornya.
Merlin terlokalisasi pada membran sel di daerah yang mengatur kontak dan motilitas sel-sel.
Beberapa protein yang berinteraksi dengan protein merlin telah diidentifikasi. Termasuk
didalamnya adalah protein permukaan sel yang berikatan dengan protein yang mengandung
FERM, seperti CD44 dan β1-integrin. Molekul-molekul ini yang terlibat dalam dinamika
sitoskeleton (βII-spectrin, paxillin, actin, dan syntenin) mewakili kelas lain. Akhir-akhir ini,
molekul telah diidentifikasi yang mungkin penting untuk pengaturan transpor ion, seperti faktor
pengaturan pertukaran natrium-hidrogen, dan endositosis, seperti substrat faktor pertumbuhan
hepatosit, yaitu substrat tyrosine kinase.

Ketika gen NF2 mengalami mutasi, produksi protein merlin akan terganggu dan berakibat pada
peningkatan kadar Yes-associated protein (YAP) di SSP yang dapat menyebabkan proliferasi
meningioma. Pada sel tumor dan meningioma primer, overekspresi YAP telah ditemukan dalam
sel yang mengalami kerusakan protein merlin (mutasi NF2). Merlin mengatur level YAP, yang
akan mengontrol proliferasi sel dalam fase S dari siklus sel. Selain mutasi NF2 dengan hilangnya
ekspresi merlin, protein lain dari jenis protein 4,1 juga turun dalam pengaturan meningioma.
Kehilangan ekspresi protein 4.1B (DAL-1) adalah kemungkinan kelainan lain yang terdeteksi
pada meningioma grade I. Hilangnya DAL-1 dan Merlin telah diamati pada 50% meningioma
jinak. Gen TSLC-1 (gen penekan tumor untuk kanker paru-1) menghasilkan protein yang
berinteraksi dengan DAL-1; Namun, sekitar 30-85% hilangnya gen ini telah ditunjukkan dan
membuktikan bahwa terdapat hubungannya. Selain itu, reseptor faktor pertumbuhan epidermal
(EGFR) cenderung diekspresikan secara berlebihan pada meningioma jinak (grade I), dan gen
beta growth factor reseptor trombosit (PDGFRB) juga mengalami peningkatan regulasi dan
diekspresikan berlebih pada meningioma jinak.
Genetika molekuler meningioma grade II / III (Atipikal / anaplastik; ganas)

Sekitar 60% meningioma Grade II telah menunjukkan mutasi titik (terutama penghapusan) pada
kromosom. Lebih lanjut, 75% -90% meningioma derajat III memiliki mutasi titik yang serupa
pada kromosom. Mutasi pada daerah 1p dan 14q kromosom (di mana gen penekan tumor
diyakini bertempat disitu) dikaitkan dengan prognosis yang lebih buruk. Perubahan kromosom 1
tidak umum terjadi pada garis sel meningioma Grade I tetapi telah dicatat berkontribusi pada
agresivitas dan perkembangan keseluruhan meningioma tingkat III. Dua wilayah target utama
pada 1p33–34 dan 1p36 juga terlibat. Pemetaan halus baru-baru ini mempersempit wilayah
terkecil dari penghapusan tumpang tindih pada 1p33 – p34 menjadi 2,8 megabase. Wilayah pada
1p36 mencakup sekitar 8-21 megabase dari urutan kromosom. Beberapa kandidat gen pada 1p
telah diskrining, termasuk TP73, CDKN2C (enkode p18INK4c), RAD54L, dan ALPL. Namun,
tidak ada gen yang menunjukkan perubahan struktural yang konsisten.
Gene (Location) Genetic Product/Function

NF2 (22q12.2) Merlin (Protein); Tumor Suppressor

c-sis (22q13.1) B-chain (PDGF-B); Growth Factor

BCR (22q11) bcr (protein); GTPase activator, serine/threoninekinase (Wnt pathway)

TP73 (1p36.3) p73; Apoptosis, Blocks proapoptotic function

PTEN (10p23.3) phosphatidylinositol-3, 4,5- trisphosphate 3-phosphate; Tumor Suppressor

SUFU (10q24) sufu (protein); Negative regulator in hedgehog pathway

sufu (protein); Negative regulator in hedgehog pathway

AKT1 (14q32.32) Protein Kinase B; Serine/Threonine Kinase

c-fos (14q24.3) c-fos (protein); Transcription Factor

CDNK2A(9p21) p16; Tumor Suppressor, Cell Cycle Progression (G1/S phase)

Gene (Location) Genetic Product/Function

CDNK2B(9p21) p15; Tumor Suppressor, Cell Cycle Progression (G1/S phase)

ARF (9p21) p14; Tumor Suppressor, Cell Apoptosis Regulation

PTCH1 (9q22.3) patched protein; Hedgehog Pathway Receptor

c-myc (8q24) c-myc (protein); Transcription Factor

c-mos (8q11) c-mos (protein); Serine Kinase

SFRP1 (8p11.21) secreted frizzled-related protein 1; Extracellular signaling ligand secretion (Wnt
pathway)

Ha-ras (11p15.5) p21; Cyclin-dependent kinase inhibitor

IGF2 (11p15.5) insulin-like growth factor 2; Hormone

bcl-2 (18q21.33) bcl-2 (protein); Apoptosis regulator

Gene (Location) Genetic Product/Function

STAT3 (17q21.2) signal transducer & activator of transcription 3;Transcription factor

SMO (7q32.1) smoothened GPCR protein; Cell Localization (Hedgehog Pathway)

GLI1 (12q13.3) zinc finger proteins; Transcription Factor (Hedgehog Pathway)

FOXM1 forkhead box protein M1; Transcription Factor (Hedgehog Pathway)

(12p13.3)

GLI2 (2q14.2) zinc finger proteins; Transcription Factor (Hedgehog Pathway)

GLIS2 (16p13.3) zinc finger proteins; Transcription Factor (Hedgehog Pathway)

CDH1 (16q22.1) E-cadherin; Cell Adhesion (Wnt Pathway) sufu (protein);

Tabel diatas mencantumkan sejumlah gen yang berhubungan dengan meningioma serta produk
dan fungsi genetiknya. Memahami mutasi pada gen penekan tumor kromosom-1 adalah kunci
untuk memetakan perkembangan tumor ini dan langkah penting untuk penahanan, kontrol dan
kemungkinan pemberantasan meningioma yang lebih agresif.

Gen PTEN adalah gen penekan tumor yang terletak di dekat daerah p23.3 dari kromosom 10 dan
menghasilkan protein yang dikenal sebagai phosphatidylinositol-3, 4, 5-trisphosphate 3-
phosphate. Hal ini akan melawan jalur AKT / PKB yang telah dikaitkan dengan patogenesis dan
proliferasi meningioma dan tumor lainnya. Meskipun banyak tumor tidak memiliki fungsi
PTEN, gen ini tidak berkontribusi terhadap proliferasi tumor tingkat rendah tetapi memiliki
peran dalam proliferasi dan perkembangan tumor tingkat tinggi (WHO Kelas II dan III). Mutasi
kromosom 10 & 14 telah dikaitkan dengan meningioma tingkat tinggi melalui penghapusan.
Hilangnya fungsional kedua kromosom ini dikaitkan dengan profil ekspresi beberapa gen
terutama ekspresi berlebih dari gen dalam jalur Wnt (CTNNB1, CDK5R1, ENC1, CCND1) dan
faktor pertumbuhan seperti insulin (IGF2, IGFBP3, AKT3) [12,24-25] ] Selanjutnya, perubahan
gen SUFU pada kromosom 10 (lokasi 10q24) telah dikaitkan dengan proliferasi meningioma
pada tumor derajat II dan III melalui mutasi germline heterozigot pada gen ini.

Mutasi onkogen non-NF2 genetik lainnya telah diamati pada kasus meningioma dasar
tengkorak jenis high grade. Mutasi Glu17Lys dari gen AKT1 (kromosom 14q32.32) adalah
salah satu mutasi yang ditemukan dalam garis sel tumor yang tidak memiliki perubahan genetik
pada gen NF2. Hal ini menyebabkan kelebihan produk aktif Akt kinase (protein kinase B) yang
membuat faktor AKT / PKB terfosforisasi secara berllebihan, ketika seharusnya dalam posisi
"off". Hal ini menyebabkan peningkatan YAP yang berpotensi dapat menekan ekspresi gen pro-
apoptosis yang aktif setelah kerusakan DNA seluler. GADD45A pernah dianggap sebagai target
genetik potensial untuk meningioma dan patogenesis tumor lainnya; Namun, tidak ada kelainan
genetik yang ditemukan pada garis sel meningioma. Gen IMP3 adalah gen lain yang menarik
karena protein IMP3 telah diidentifikasi sebagai biomarker untuk agresivitas tumor. Mutasi pada
kromosom 9 juga telah dikaitkan dengan proliferasi meningioma terutama meningioma WHO
grade III. Kehilangan 9p telah ditemukan pada 5% meningioma jinak, 18% meningioma
atipikal, dan 38% meningioma anaplastik. Kehilangan CDKN2A (p16), p14 (ARF), dan
CDKN2B (p15) adalah perubahan utama yang telah dikaitkan dengan kromosom 9 dan terutama
ditemukan pada meningioma anaplastik. p15, p14, dan p16 adalah gen penekan tumor yang
ditemukan pada 9 p21 yang berperan dalam regulasi apoptosis sel melalui modulasi (p14) dan
perkembangan siklus sel melalui fase G1 ke S (p15 dan p16). Sama seperti pada meningioma
jinak, meningioma kelas II / III telah menunjukkan hilangnya TSLC-1 dan proteinnya, DAL-1,
dan Merlin. Kehilangan DAL-1 (protein 4.1B) dan Merlin telah diamati pada 60% meningioma
atipikal dan 70% meningioma anaplastik. Hilangnya kombinasi DAL-1 dan Merlin ini mungkin
merupakan prekursor untuk agresivitas pada meningioma karena kadar meningkatkan keparahan
meningioma meningkat seiring dengan tidak adanya Merlin dan DAL-1. Kelainan genetik
lainnya yang mengarah ke meningioma tingkat tinggi meliputi: Kerugian dalam 6q dan 18q dan
peningkatan dalam 1q, 9q, 12q, 15q, 17q, dan 20q.

Kesimpulan

Dari data-data tersebut diatas dapat kita simpulkan bahwa pada tingkatan molekuk
genetic terdapat protein-protein yang berfungsi sebagai Penghambat tumor (Tumor necrosis
factor) atau juga pencetus munculnya tumor (progenitor Tumor). Bila terdapat kerusakan atau
mutasi pada salah satu factor tersebut maka akan berdampak munculnya keganasan. Pada kasus
ini yang disoroti ada Protein Merlin yang dihasilkan pada NF2. Bila terjadi mutasi atau
kerusakan pada NF2 dan berdampak pada merlin protein, maka akan meningkatkan kadar YAP
(Yes-associaed Protein). Dimana sudah dijelaskan diatas bahwa YAP akan merangsang atau
memicu dari munculnya kasus meningioma.

Kromosom utama yang dikaitkan dengan menigioma adalah kromosom 1, 9, 10, 14, dan
22 dan gen-gen ini adalah beberapa gen yang diubah atau dimutasi. Selanjutnya, gen yang terkait
dengan kromosom 2, 4, 7, 8, 11, 12, dan 16 juga telah dikaitkan dengan proliferasi meningioma.
Mutasi gen-gen ini menyebabkan aktivasi banyak jalur pensinyalan yang menyebabkan
meningioma muncul di seluruh SSP dan berbagai wilayah otak.
Sumber

1. van Alkemade H, de Leau M, Dieleman EM, Kardaun JW, van Os R, et al. Impaired survival
and long-term neurological problems in benign meningioma. Neuro Oncol. 2012;14:658–
666. [PMC free article][PubMed] [Google Scholar]

2. Lamszus K. Meningioma pathology, genetics, and biology. J Neuropathol Exp

Neurol. 2004;63:275–286. [PubMed] [Google Scholar]

3. Bitzer M, Wöckel L, Luft AR, Wakhloo AK, Petersen D, et al. The importance of pial blood
supply to the development of peritumoral brain edema in meningiomas. J
Neurosurg. 1997;87:368–373. [PubMed] [Google Scholar]

4. Ragel BT, Jensen RL. Aberrant signaling pathways in meningiomas. J

Neurooncol. 2010;99:315–324.[PubMed] [Google Scholar]

5. Commins D, Atkinson R, Burnett M. Review of meningioma histopathology. Neurosurg

Focus. 2007;23:E3. [PubMed] [Google Scholar]

6. Meester-Smoor MA, Vermeij M, van Helmond MJ, Molijn AC, van Wely KH, et al. Targeted
disruption of the mn1 oncogene results in severe defects in development of membranous
bones of the cranial skeleton. Mol Cell Biol. 2005;25:4229–4236. [PMC free
article] [PubMed] [Google Scholar]

7. Perry A, Gutmann DH, Reifenberger G. Molecular pathogenesis of meningiomas. J

Neurooncol. 2004;70:183–202. [PubMed] [Google Scholar]

8. Wrobel G, Roerig P, Kokocinski F, Neben K, Hahn M, et al. Microarray-based gene

expression profiling of benign, atypical, and anaplasticmeningiomas identifies novel genes
associated with meningioma progression. Int J Cancer. 2005;114:249–256. [PubMed] [Google
Scholar]

9. Maier H, Ofner D, Hittmair A, Kitz K, Budka H. Classic, atypical, and anaplasticmeningioma:

three histopathological subtypes of clinical relevance. J Neurosurg. 1992;77:616–
623. [PubMed] [Google Scholar]
10. Newton H. Molecular neuro-oncology and development of targeted therapeutic strategies for
brain tumors.part 2: Pi3k/akt/pten, mtor, shh/ptch and angiogenesis. Expert Rev Anticancer
Ther. 2004;4:105–128. [PubMed] [Google Scholar]