Anda di halaman 1dari 3

Orang-orang yang memiliki kanker tiroid meduler (MTC) memiliki mutasi pada bagian yang berbeda

dari gen RET dibandingkan dengan pasien karsinoma papiler. Hampir semua pasien dengan bentuk
warisan MTC dan sekitar 1 dari setiap 10 dengan sporadis (non-mewarisi) bentuk MTC memiliki
mutasi pada gen RET. Kebanyakan pasien dengan sporadis MTC memiliki mutasi gen hanya pada sel
kanker mereka. Mereka dengan keluarga MTC dan MEN 2 mewarisi mutasi RET dari orang tua.
Mutasi ini berada di setiap sel tubuh pasien dan dapat dideteksi dengan menguji DNA dari sel-sel
darah.

Pada orang dengan mutasi yang diwariskan dari RET, satu gen RET biasanya normal dan satu
bermutasi. Karena setiap orang memiliki 2 gen RET tetapi melewati hanya satu dari mereka untuk
anak (gen RET anak lainnya berasal dari orangtua lainnya), kemungkinan bahwa seseorang dengan
keluarga MTC akan melewati gen bermutasi pada anak adalah 1 di 2 (atau 50%).

MTC mewakili sekitar 3% -4% dari neoplasias kelenjar tiroid ganas. Surveillance, Epidemiologi, dan
Hasil Akhir (SIER) program dari National Cancer Institute menunjukkan bahwa pasien MTC memiliki
usia rata-rata 50 tahun pada diagnosis dan putih di sebagian besar kasus. Tidak ada perbedaan
dalam frekuensi tumor ini antara jenis kelamin.

Keturunan MTC mempengaruhi sekitar satu dari 30.000 orang dan berhubungan dengan mutasi
kuman-line di RET (pengaturan kembali selama transfeksi) proto-onkogen, penyakit dominan
autosomal dengan penetrasi yang tinggi dan variabel fenotipe. mutasi titik RET mempengaruhi
terutama ekson 10, 11, dan 16. mutasi kurang umum terjadi pada ekson 5, 8, 13, 14, dan 15.

Gen RET mengkode kinase reseptor tirosin (RTK), dinyatakan dalam sel-sel yang berasal dari neural
crest: sel parafollicular tiroid (sel C), sel-sel paratiroid, dan sel-sel chromaffin dari medula adrenal
dan pleksus otonom enterik. Protein RET dibentuk oleh tiga domain: ekstraseluler, transmembran,
dan intraseluler. Domain ekstraseluler termasuk daerah homolog dengan keluarga cadherin dari
molekul sel-adhesi dan wilayah besar kaya residu sistein yang melakukan transduksi sinyal
ekstraseluler proliferasi sel, diferensiasi, migrasi, kelangsungan hidup, dan apoptosis. Domain
intraseluler membungkus dua subdomain tyrosine kinase - TK1 dan TK2 - yang mengandung residu
tirosin yang terlibat dalam aktivasi jalur intraseluler sinyal. Gen RET tunduk splicing alternatif daerah
3 ', menghasilkan tiga isoform yang berbeda protein, dengan 9 (RET9), 43 (RET43) dan 51 (RET51)
asam amino di ekor karboksi-terminal hilir dari glisin 1063. RET9 dan RET51, yang terdiri dari 1072
dan 1114 asam amino, masing-masing, adalah isoform utama.
Mayoritas keluarga dengan beberapa endokrin neoplasia (MEN) 2A (> 90%) mutasi titik hadir dalam
(tipe missens) RET proto-onkogen, yang melibatkan kodon terletak di wilayah ekstraseluler: 609,
611, 618, dan 620 (ekson 10 ) dan 634 (ekson 11). Mutasi yang paling sering terletak di kodon 634,
terjadi pada lebih dari 60% dari semua diidentifikasi secara genetik MTC.11,17,21,26 Kodon 634
mutasi telah dikaitkan dengan kehadiran pheochromocytoma dan hiperparatiroidisme, 27 dan
jarang dengan kulit lichen amiloidosis 0,28 Namun demikian, kami mengamati berbagai ekspresi
fenotipik dalam keluarga dengan Pasien mutation.11,29-32 RET sama menyembunyikan genotipe
C634R (TGC / Cys → CGC / Arg, ekson 11) hadir metastasis secara signifikan lebih jauh di diagnosis
dari kelompok C634W (Cys / TGC → Trp / TGG, ekson 11) dan C634Y (Cys / TGC → Tyr / TAC, ekson
11), menunjukkan bahwa perubahan asam amino tertentu dapat mengubah perkembangan alami
dari disease.32 The RET C634W mutasi dikaitkan dengan penetrasi yang tinggi untuk meduler tiroid
Karsinoma dan pheochromocytoma. Profil risiko dan estimasi penetrasi di MEN 2A disebabkan oleh
kuman-line RET ekson 10 mutasi baru-baru ini dianalisis dengan Frank-Raue et al dalam sebuah studi
multicenter besar yang mencakup 340 pelajaran dari 103 keluarga. Diamati bahwa mutasi
mempengaruhi terutama sistein kodon 609, 611, 618, dan 620, dan 50% penetrasi dicapai pada usia
36 tahun untuk MTC, dengan 68 tahun untuk pheochromocytoma, dan dengan 82 tahun untuk
hiperparatiroidisme.

Beberapa endokrin neoplasma MEN 2B terjadi, di sekitar 95% dari kasus, melalui mutasi M918T
tertentu (ekson 16), yang mengakibatkan perubahan struktural dari domain intraseluler dari protein
RET. Genotipe A883F (GCT → TTT, ekson 15) menyumbang sekitar 2% -3% dari kasus, dan double-
mutasi V804M / Y806C pada kodon 804 (Val / GTG → Met / ATG, ekson 14) dan 806 (Tyr / TAC → Cys
/ TGC) di alel yang sama digambarkan pada pasien dengan MEN 2B. Pasien dengan “atipikal” MEN 2B
menyembunyikan kuman-line double-titik mutasi pada kodon 804 dan 904 (V804M dan S904C) juga
dilaporkan. Mutasi pada kodon 883 dan 918 berhubungan dengan usia yang lebih muda dari MTC
onset dan risiko yang lebih tinggi dari metastasis dan mortalitas penyakit tertentu.

Dalam FMTC (familial meduler karsinoma tiroid), mutasi kuman-line didistribusikan di seluruh gen
RET; sekitar 86% -88% dari keluarga FMTC mutasi hadir dalam ekson 10 (kodon 609, 611, 618, 620)
dan ekson 11 (kodon 634) dari RET. Substitusi dalam domain intraseluler dari RET di ekson 13 (kodon
768, 790, 791), ekson 14 (kodon 804 dan 844), dan ekson 15 (kodon 891) kurang umum.
Menariknya, mutasi yang paling sering diamati di MEN 2A, C634R, belum dijelaskan dalam keluarga
FMTC.

Di sisi lain, mekanisme molekuler yang terlibat dalam sporadis MTC belum diklarifikasi. Sekitar 50% -
80% dari kasus menyajikan somatik RET mutasi M918T (Met / ATG → Thr / ACG, ekson 16) .42,43
mutasi somatik di kodon 618, 603, 634, 768, 804, dan 883 dan penghapusan parsial gen RET telah
diidentifikasi dalam beberapa tumor. Namun, mutasi tidak muncul untuk menjadi seragam di antara
berbagai sub-populasi sel dalam tumor atau di metastasis, menunjukkan bahwa sporadis MTC
mungkin asal poliklonal, atau bahwa mutasi pada RET proto-onkogen tidak peristiwa awal dalam
MTC tumorigenesis .

Kehadiran somatik RET (M918T) mutasi berkorelasi dengan probabilitas yang lebih tinggi dari
penyakit persisten dan tingkat kelangsungan hidup lebih rendah dalam jangka panjang tindak lanjut.

Dalam beberapa tahun terakhir, kehadiran urutan varian RET atau polimorfisme telah dikaitkan
dengan kerentanan untuk pengembangan atau perkembangan MTC. Beberapa studi telah dijelaskan
peningkatan prevalensi dari polimorfisme RET pada individu dengan MTC keturunan atau sporadis
bila dibandingkan dengan populasi.