Anda di halaman 1dari 36

Riwayat Hidup

Nama : Nurmiati Amir, dr . DR. SpKJ(K)


Tempat/Tanggal lahir : Painan, 1 Maret 1953
Institusi : Staf Pengajar Div. Neuropsikiatri FKUI
• Riwayat Pendidikan:
Pendidikan Dokter : Fakultas Kedoteran Universitas Andalas Lulus tahun 1981
Brevet Spesialis Ilmu Kedokteran Jiwa, FKUI Lulus tahun 1993
Kursus Prolonged Exposure Therapy for Posttraumatic Stress Disorder di
University of Pennsylvania, Amerika Serikat, 2005
Program S3, Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, 2007
• Riwayat Pekerjaan:
Koordinator Penelitian, Departemen Bagian Psikiatri, FKUI/RSUPN Dr.
Ciptomangunkusumo
Riwayat Organisasi:
Ketua Bidang Penelitian dan Pelayanan: PDSKJI (2009-2014)
Anggota Komisi Akreditasi dan Jaminan Mutu, Kolegium Psikiatri Indonesia
Anggota Advisory & Supervisory Board of Addiction & AIDS Research Center
(2010-sekarang)
31/10/2013 1
Patofisiologi Depresi dan Peranan
Antipsikotika Generasi Kedua (APG-II)
pada Norepinephrine Transporter (NET)

Nurmiati Amir
Kongres Nasional PDSKJI, Surabaya, 30 Oktober 2013

31/10/2013 2
Objektif

• Pendahuluan

• Patofisiologi depresi

• Obat psikotropika berdasarkan nama farmakologinya

• Mekanisme kerja APG-II pada depresi

• Afinitas APG-II dan TCA pada NET

• Afinitas quetiapin dan norquetiapin pada NET

• Simpulan

• Depresi Unipolar dan Depresi Bipolar

31/10/2013 3
Pendahuluan

31/10/2013 4
Pendahuluan
• Gangguan Depresi • Depresi menjadi
merupakan penyakit jiwa penyebab beban
berat, berdampak serius disabilitas kedua, di
terhadap kehidupan, dunia, tahun 2020
misalnya bunuh diri.
Prevalensi selama
• Patofisiologi depresi 
kehidupan, di US, yaitu 17%.
mulifaktor dan belum
semua dimengerti.
• Gejala intinya adalah mood Dikaitkan dengan
depresi, anhedonia, gangguan morfologi,
hilangnya tenaga. Gejala aktivitas, neuroendokrin,
lainnya yaitu iritabilitas, sulit dan neurotransmiter di
berkonsentrasi, gangguan otak
selera dan tidur

Michaud C M. dkk. J.Am.Med.Assoc. 2001; 285 (5),535–539

31/10/2013 5
Patofisiologi Depresi

31/10/2013 6
o Stresor peristiwa kehidupan yang
Stres dependen dan independen  onset
dan perjalanan episode depresi
. kehidupan
Depresi dan gen-
o Polimorfisme regio promoter gen
lingkungan
transporter serotonin (5-HTT)
o Bunuh diri rentan pada individu
dengan S-alel karier (tidak
I/Ihomozigot)
o Stresor pada dekade pertama
kehidupan  depresi dewasa pada
individu dengan S-alel karier

o Kortisol dan CRH 


o Respons supresi kortisol normal (-)
Neuroplastisitas o Remisi diinduksi AD  DST kembali
o Gangguan normal
parameter • 5-HT,
DA, NE
Monoamin o Antidepresan  memblok reseptor
fisiologi, (Ser, D, NE) glukokortikoid
biologi, • Glutamat o  glukokortikoid  neurogenesis,
mood, siklus  BDNF (plastisitas neuron,  ukuran hipokampus pada depresi
tidur-bangun pertumbuhan sinaps,
kehidupan sel saraf)   pada
bunuh diri
Caspi A, dkk. Science 2003; 301: 386-39
Frodl T, dkk. Arch Gen Psychiatry 2007; 64: 410-416)
7
Stresor Kehidupan dan Interaksi Gen-
Lingkungan
Stresor kehidupan yang dependen dan independen  memengaruhi
awitan dan perjalanan gangguan depresi mayor

Gangguan depresi mayor dapat pula terjadi tanpa adanya stresor


kehidupan

Sebagian besar orang yang mengalami stresor kehidupan  tidak


mengalami gangguan depresi mayor

Dampak stresor kehidupan terhadap munculnya ganngguan depresi


 interaksi antara gen dengan lingkungan (polimorfisme regio
promoter gen transporter serotonin (5-HTT), individu dengan S-alel
karier)
31/10/2013 8
• Korteks Serebri
• Sistem Limbik
Stresor • Persepsi

Hipotalamus

Hipofisis

Adrenal

Kortisol 
DST
(+) Depresi
31/10/2013 9
Serotonin
Noradrenalin Iritabilitas
Energi Ansietas
Minat Mood Impuls
Emosi
Fs. Kognitif
Selera
Motivasi Agresi

Dopamin Blier 2001


Keinginan
10
31/10/2013 10
Hipotalamus
Striatum Tidur, selera makan,
Memori emosional, energi, libido
dorongan

Korteks prefrontal Ventral tegmental area


Aspek emosi & Rasa senang, ketakutan,
kognitif, depresi motivasi

Amigdala Hipokampus
pengolahan emosi Memori jangka panjang

31/10/2013 11
Frontal

striatal

Talamus

Sirkit frontal–striatal–talamus-frontal berperanan penting dalam


patogenesis depresi (mengatur mood, kognisi dan perilaku)
Price JL & Drevets WC: Neurocircuitry of mood disorders.
Neuropsychopharmacology 2010; 35:192–216

31/10/2013 12
Patofisiologi dan Terapi Menentukan Luaran
Depresi

Terapi Luaran
Patofisiologi (outcome)

Perlu mempertimbangkan semua subtipe


psikopatologi, kontribusi neurobiologi
tertentu, dan etiopatogenetik psikososial,
respons klinik terhadap pengobatan,
prognosis jangka panjang, komorbiditas
dengan gangguan fisik dan psikiatrik
lainnya. Variasi luaran
antara
individu
sangat besar

31/10/2013 14
Mekanisme Kerja Psikotropika

31/10/2013 15
Klasifikasi Psikotropika Berdasarkan
Target Gangguan

• Psikotropik • . Antidepresan
• 60 tahun yang digunakan untuk
lalu, diklasifikasikan
menurut target GAD, GP,
mekanisme PTSD, GOK,
. kerja gangguan
(antipsikotika, nyeri, dll
farmakologik • Antipsikotika
psikotropika antidepresan,
anticemas) (MDD, GB
tidak diketahui mania dan
depresi)

31/10/2013 16
5 Bentuk Kerja Farmakologi Obat Psikotropika

Inhibisi
transporter
neurotransmiter
Psikotropika

Agonis, antagonis, agonis


parsial pada reseptor
terikat dengan G-protein

Inhibisi Antagonis pada


enzim voltaged-gated ion
Antagonis pada channel
ligand-gated ion
channel

31/10/2013 17
Obat Psikotropika Berdasarkan Nama
Farmakologinya
Bentuk Kerja

Menghambat 12 transmembran regio Menghambat 4 transmembran


transporter (30% obat psikotropika) ligand-gated ion channel (20%
obat psikotropika)

Nama terapetik Nama terapetik

Antidepresan Ansiolitik
Ansiollitik Hipnotik
Benzodiazepin
Nama farmakologik
Contoh Selektif

SSRI

Nama terapetik
Nama farmakologik
Antipsikotika
GABA-A PAM (positive allosteric
Nama farmakologik modulator)
SGRI

31/10/2013 18
Obat Psikotropika Berdasarkan Nama Farmakologiknya
(lanjutan)
Bentuk Kerja

Menghambat 6 transmembran Menghambat enzim


voltage-gated ion channel (10%
obat psikotropika) (10% obat psikotropika)

Nama Terapetik Nama terapetik

• Antikonvulsan • Antidepresan
Contoh Selektif

• Antimania
• Antinosiseptif

Nama farmakologik Nama farmakologik


• MAOI
• antagonis VGSC (voltage-gated
sodium channel)

31/10/2013 19
Obat Psikotropika Bekerja Pada 4 dari
5 Mode Kerja
Bentuk Kerja

Menghambat 12 transmembran Menghambat 7 transmembran


reigo transporter (30% obat regio G protein linked second
psikotropika) messenger system (30% obat
psikotropika)

Nama Terapetik Nama terapetik


• antidepresan • antipsikotika atipik
Contoh Multifungsi

• ansiolitik • antimania
• antinosiseptif • antidpresan bipolar
• antidepresan resisten terapi

Nama Farmakologik Nama farmakologik


• SNRI • SDA
• SDPA
• Antagonis NET, antagonis 5HT2C,
agonis parsial 5-HT1A
• antagonis 5-HT7

31/10/2013 20
Mekanisme APG-II pada Depresi

31/10/2013 21
Antagonis Serotonin 5-HT2A dan
antagonis dopamin D2
OK

Menghambat reseptor D2 pada


dosis terapetik

Menghambat reseptor 5-HT2A


pada dosis terapetik
31/10/2013 22
Mekanisme Kerja APG-II pada Simtom Depresi

agonis / parsial Mengobati Antagonis 5-


agonis pada 5- simtom HT7
HT1A depresi
α2 receptor
blockade

Antagonis Antagonis
reseptor 5-
.
HT2A Antagonis reseptor
5-HT2C α2

• Guscott MR, Egan E, Cook GP, Stanton JA, Beer MS, Rosahl TW, Hartmann S, Kulagowski J, McAllister G, Fone
KC, Hutson PH. Neuropharmacology 2005; 48: 492-502 31/10/2013 23
Agonis reseptor 5-HT1A
• Stimulasi 5-HT1A  DA di kortek
prefrontal dan hipokampus 
• Fluoksetin mengaktifasi reseptor 5HT1A
postsinap
• Antagonis di rafe dorsalis dan medialis, Berkontribusi
autoreseptor  antiansietas
sebagai
• D2 prefrontal dan hipokampus   antidepresan
antidepresan
• Agonis postsinaps dikorteks dan limbik 
antidepresan
• Di korteks frontal, nukleus subtalamikus,
nukleus rafe dorso-medial, hipokampus
 perbaikan simtom negatif,
neurogenesis hipokampus
Elhwuegi et al. 2004; Tarzi et al 2002;
31/10/2013 24
Yatham et al. 1999; Idzikowski et al. 1986
Antagonis reseptor 5-HT2A
• Penurunan aktivitas 5-HT2A (SSRI, SNRI,
ECT, dll)  antidepresan
• Di kortek dan hipokampus  antidepresan
• DA mesokortek   simtom depresi dan Berkontribusi
negatif membaik, slow wave sleep ,
antiansietas sebagai
antidepresan

Antagonis reseptor 5-HT6


(kognitif )

Elhwuegi et al. 2004; Tarzi et al 2002;


31/10/2013 25
Yatham et al. 1999; Idzikowski et al. 1986
Antagonis reseptor 5-HT2c
• Antagonis 5-HT2C  anhedonia ↓ (rilis DA di
nukleus akumben) dan gejala panik ↓,
perilaku kompulsif ↓, siklus tidur- bangun
membaik, penghindaran pasif
↓(antidepresan dan antiansietas)
Berkontribusi
• Fluoksetin dan agomelatin menghambat
reseptor 5-HT2C pada dosis terapetiknya
sebagai
antidepresan

• Antagonis reseptor α1 (NE prefrontal )


 antidepresan
• Antagonis reseptor α2 (5-HT ) 
antidepresan

31/10/2013 26
Quetiapin Klozapin Olanzapin
D1 D2 M D1 D1
D2 D2
5-HT2A
H1
5-HT1A
5-HT2A
5-HT2A
M
H1 A1

A1
A2
A2 5-HT1A
A2 H1
A1
Amisulprid Ziprasidon Risperidon Haloperidol
A1 D2 H1 D1 D2 A2H1
D1 A2 D1
5-HT1A
A1
A1

5-HT1A
5-HT1A
5-HT2A

D2 5-HT2A D2
5-HT2A

Goldstein et al. 2000


27
Okupansi 100
Reseptor D2
80

60

40 Quetiapin
300 mg/hr
20

PET measurements performed in patients at Farde et al 1992; Kapur et al 1998


estimated Cmax under steady-state conditions using Kapur et al 2000; Mamo et al 2008
antipsychotic effective dose range for each drug Nordström et al31/10/2013
1995; Nyberg et al 1999
28
Mekanisme Kerja APG-II pada NET

31/10/2013 29
Manfaat Obat yang Dimediasi Oleh NET

Norepinephrine transporter • Persamaam antara


(NET) quetiapin dengan
TCA 
• Antagonisme hambatannya yang
NETprinsip utama kuat pada NET
mekanisme kerja TCA
• Norquetiapin (metabolit
quetiapin)  afinitasnya
tinggi pada NET (Ki =
34.8 nM) dan antagonis • APG-II lainnya, pada
fungsinya (Ki = 13 nM); dosis terapetik, tidak
quetiapin afinitasnya memperlihatkan
minimal inhibisi fungsi pada
NET

Goldstein et al 2007
31/10/2013 30
Afinitas APG-II dan TCA pada NET
Obat NET Ki (nM)
Quetiapin >10000
Norquetiapin 35 (TCA dan SNRI)
Klozapin 3168
Olanzapin >10000
Risperidon >10000
Paliperidon >10000
Aripiprazol 2093
Ziprasidon 44
Nortriptilin 2
Amitriptilin 13.3-35
Imipramin 52
Desipramin 0.55
Data from NIMH Psychoactive Drug Screening Program; quetiapine and norquetiapine data from AZ
*Using ex vivo methodology (Gilmor et al Am J Psychiatry 2002; McConathy et al Int J Neuropsychopharm 2007)
there was no inhibition of norepinephrine reuptake with ziprasidone at serum concentrations typically observed
during treatment (Owens and Nemeroff, personal communication). 31/10/2013 31
Afinitas 0.01
relatif
pada D2 0.1 Norquetiapin

1 Quetiapin

Clozapin
10
Ziprasidon
100
Olanzapin
1,000
Aripiprazol

10,000 Risperidon

100,000
D2 5HT2A NET
Nyberg & Widzowski 2010
5HT1a
SET 9 5HT2a
NET 5HT2b
8
DAT 5HT2c
7
M4 5HT3
6

M1 5 5HT5a
NorQuetiapine
4
H2 5HT6 Quetiapine

H1 alpha1a

D5 alpha1b

D4 alpha1d
D3 alpha2b
D2 alpha2c

31/10/2013 33
• Antagonis poten terhadap 5- • Antagonis poten terhadap 5-
HT2A dan bersifat down- HT2C , (Ki=18.5 nM) 
regulation reseptor serotonin antidepresan dan antiansietas
(antidepressan)
• Ikatan dengan D2 sedang
• Antagonis terhadap 5-HT2A
• Parsial agonis pada reseptor
(memperbaiki slow wave
5HT1A (Ki=191 nM) 
sleep)
antidepresan
• Antagonis terhadap 5-HT2A
• Antagonis kuat pada NET
(antiansietas)
(antidepresan)

34 34
31/10/2013
Kontrol Quetiapin XR 300 mg/hari

Nyberg et al 2008
35
31/10/2013
• Depresi menjadi beban • Norquetiapin, metabolit utama
disabilitas kedua, di dunia, tahun quetiapin, berefek kuat pada
2020 NET

• Patofisiologi yaitu multifaktor, • APG-II lainnya tidak berefek


belum semua diketahui pada NET

• Patofisiologi dan terapi • Efek kuat pada NET  efek


menentukan luaran antidepresan = TCA dan SNRI

• Dahulu, klasifikasi psikotropika • OKI, quetiapin efektif unttuk MDD


berdasarkan target gangguan  (terapi tambahan), bipolar
sekarang berdasarkan kerja depresi, depresi pada skizofrenia
farmakolginya
31/10/2013
36 36
31/10/2013
37 37