Anda di halaman 1dari 11

PERBANDINGAN EFEK MIDAZOLAM INTRAVENA DAN

KETAMIN PADA KEGAWAT DARURATAN AGITASI PADA


ANAK : SEBUAH PERCOBAAN ACAK TERKONTROL

Kyung Mi Kim, Ki Hwa Lee , Yong Han Kim , Myoung Jin Ko, Jae-Wook
Jung and Eunsu Kang

Abstrak
Tujuan: Sebuah penelitian terkontrol prospektif, double-blind, acak yang
membandingkan efek midazolam preoperative atau ketamine pada kejadian
munculnya agitasi (EA) setelah anestesi sevoflurane pada anak-anak.
Metode: Pasien anak (usia 2–6 tahun) yang menjalani operasi mata dialokasikan
untuk menerima premedikasi dengan 0,1 mg / kg midazolam atau ketamin 1 mg /
kg. Insiden EA dan skor nyeri pasca operasi dicatat pada interval 10 menit di unit
perawatan pasca-anestesi (PACU). Penggunaan obat penyelamatan EA (fentanil
atau midazolam) dilakukan pencatatan.
Hasil: Insiden EA secara signifikan lebih rendah pada kelompok yang diberi
ketamin (n = 33) dibandingkan dengan midazolam group (n = 34) pada 10 dan 20
menit setelah transfer ke PACU. Tidak ada perbedaan yang signifikan pada
keseluruhan kejadian EA. Frekuensi penggunaan midazolam sebagai obat
emergensi secara signifikan lebih rendah pada kelompok katamin dibandingkan
pada kelompok midazolam.
Kesimpulan: Premedikasi dengan ketamin lebih efektif daripada midazolam dalam
mencegah munculnya EA selama periode awal setelah anestesi sevoflurane pada
anak-anak.

PENDAHULUAN
Kegawat daruratan agitasi (EA) terdiri dari gelisah, disorientasi, rewel dan
gangguan kognitif setelah anestesi umum, dan sering diamati pada anak-anak usia
prasekolah. Pasien anak yang menjalani operasi mata mungkin mengalami EA berat
pada gangguan visual.2 Meskipun patogenesis EA masih belum jelas, termasuk
peranan faktor anestesi inhalasi (anestesi sevoflurane khususnya), nyeri, operasi dan

1
tingkat kecemasan pra-operasi diketahui juga dapat mempengaruhi EA.1–4
Membedakan efek eliminasi dengan cepat dan kemungkinan efek sisa inhalasi
1
anestesi juga dapat menyebabkan EA pada pasien bedah, tetapi yang lain
menunjukkan bahwa pasien yang sadar lebih cepat bukanlah penyebab EA yang
terjadi setelah pemberian dengan anestesi sevoflurane pada anak-anak. Anak-anak
yang lebih gelisah selama induksi anestesi memiliki skor EA yang lebih tinggi saat
3
ada di ruang pemulihan dibindang anak-anak yang tidak terlalu gelisah, dan
kesulitan untuk memisahkan pasien dari orang tua mereka juga merupakan faktor
risiko untuk terjadinya EA pasca operasi.6 Intervensi farmakologis standar seperti
propofol, ketamine dan fentanyl terbukti memiliki efek profilaksis dalam mencegah
EA pada anak-anak
Midazolam adalah obat penenang yang umum digunakan pada anak-anak
yang memiliki efek samping EA. Midazolam oral preoperatif menurunkan
kecemasan pra operasi dan tingkat EA yang diamati setelah pemberian anesthesia
sevoflurane.8 Ketamine dapat menembus BBB secara cepat dan mencapai efek
maksimal dalam waktu 1 menit. Pramedikasi dengan ketamine oral (6 mg / kg) telah
terbukti mengurangi EA pada anak-anak yang menjalani adenotonsillectomy di
bawah anestesi desflurane, tanpa perlambatan pada recovery.9 Selain itu, pemberian
ketamin 1 mg / kg intravena (i.v.), diikuti oleh infus ketamin 1 mg / kg per jam
selama anestesi, penurunan EA pada anak yang menjalani operasi strabismus
dengan anestesia sevoflurane.10 Kombinasi i.v. ketamine plus midazolam lebih
efektif daripada ketamin tunggal untuk sedasi selama prosedur singkat yang
menyakitkan pada anak-anak.11
Seperti yang kami ketahui, terdapat beberapa penelitian yang berfokus pada
efek midazolam intravena atau ketamin (diberikan sebagai premedikasi anestesi)
pada EA setelah pemberian anestesi umum pada anak-anak. Tujuan dari penelitian
ini adalah untuk membandingkan efek midazolam pra-operasi dan ketamine i.v.
injeksi pada EA setelah anestesi dengan sevoflurane pada anak-anak.

2
Pasien dan Metode
Populasi penelitian
Studi prospektif ini merekrut pasien berusia 2–6 tahun dengan ASA 1 atau
2, yang akan menjalani operasi ophthalmic elektif (prosedur <2 jam) di Rumah
Sakit Haeundae Paik, Busan, Republik Korea, antara Januari 2013 hingga Januari
2014. Anak-anak dengan gangguan neurologis, riwayat alergi terhadap obat yang
diteliti, atau infeksi yang terjadi dalam 2 minggu sebelumnya akan dikeluarkan.
Pasien secara acak disesuaikan untuk dibagi dalam dua kelompok yaitu midazolam
(0,1 mg / kg midazolam i.v.) atau ketamine (1,0 mg / kg ketamine i.v.)
menggunakan program pengacakan komputer (www.random.org). Penelitian
prospektif ini dikeluarkan oleh dewan peninjau institusional Rumah Sakit Paik,
Haeundae Busan, Republik Korea, dan orang tua dari setiap anak disediakan
informed consent tertulis sebelum pendaftaran (Nomor Clinical Trials.gov,
NCT02256358).

Anestesi
Pada 1 jam sebelum operasi, akses intravena akan dipasang setelah
memberikan anestesi topikal (Krim ANES [lidocaine-prilocaine], Tai Guk Pharm
Co., Ltd, Seoul, Republik Korea). Setelah pasien tiba di ruang tunggu (sebelum
premedikasi), ahli anestesi independen yang tidak terlibat dalam penelitian ini
menilai status emosional setiap anak menggunakan skala tiga poin (1 = tenang, 2 =
cemas tapi tidak menangis, 3 = cemas dan menangis). Seorang perawat yang
disamarkan untuk kondisi penelitia, menyuntikkan obat yang akan diteliti (volume
total 5 ml) menurut masing-masing kelompok, dan keadaan emosional setiap anak
kemudian dinilai kembali oleh ahli anestesi yang sama seperti sebelumnya (setelah
premedikasi). Pasien kemudian dipindahkan ke tempat operasi dengan pemantauan
untuk saturasi oksigen, elektrokardiogram (ECG), darah tekanan darah noninvasif
(BP) dan oksimeter. Anestesi umum diinduksi dengan menggunakan atropin (0,01
mg / kg), propofol (2 mg / kg) dan fentanyl (1 mg / kg). Rocuronium (0,6 mg / kg)
diberikan untuk memfasilitasi intubasi endotrakeal. Checklist Kepatuhan Induksi
(ICC) digunakan untuk mengukur kecemasan selama induksi anaesthesia.12
Anestesi umum dipertahankan dengan sevoflurane vol 2-3% dan 50% oksigen

3
udara. Karbon dioksida pada akhir tidal (EtCO2) dan bispectral indeks (BIS, Aspek
Sistem Medis, Norwood, MA, USA) dipertahankan masing-masing 30-35 mmHg
dan 40–60. Pembedahan dimulai dalam 20-25 menit setelah premedikasi. Pada akhir
operasi, sevoflurane dihentikan dan ekstubasi dilakukan. Seorang ahli anestesi yang
disamrakan untuk mengamatikondisi yang dievaluasi yang teridri dari EA, skor
nyeri pasca operasi, denyut jantung dan saturasi oksigen pada interval 10-menit
selama 30 menit dalam unit perawatan pasca-anestesi (PACU).

Akhir Penelitian
Titik akhir utama dari penelitian ini adalah insidensi keseluruhan EA
3,13
pasca operasi, didefinisikan sebagai empat poin skor skala Aono (AFPS)
Ketika EA terjadi, pasien akan doiberikan 0,1 mg / kg fentanil i.v, terlepas dari
keberadaan orangtua). Jika EA bertahan setelah dua dosis fentanyl, pasien akan
diberikan 0,1 mg / kg midazolam i.v. Nyeri pasca operasi dinilai menggunakan
Skala Nyeri Pascaoperasi pada anak dan balita (CHIPPS).14 Skor EA dan CHIPPS
tertinggi selama pemulihan dan frekuensi fentanyl dan administrasi midazolam
akan dicatat. Komplikasi pasca operasi (mual, muntah, menggigil) juga dicatat.
Anak-anak kemudian dipindahkan ke bangsal umum ketika mereka sudah pulih
dari anestesi (dimodifikasi Skor Aldrete > 9) .15 Durasi anestesi, durasi operasi,
waktu untuk ekstubasi dan lama tinggal di PACU direkam untuk setiap pasien.

Analisis statistik
Perhitungan ukuran sampel dilakukan berdasarkan studi percontohan di
mana perbedaan kejadian EA pada masing-masing adalah 30%. Dengan
menghitung kekuatan 80%, 1 kesalahan 5% dan tingkat drop-out 10%, masing-
masing kelompok membutuhkan 34 pasien. Data disajikan dalamn bentuk rata-
rata SD. Perbandingan antar kelompok dibuat dengan 2-test untuk variabel
kategori, independen sampel t-test untuk variabel kontinu dan Mann-Whitney U-
test untuk peringkat timbangan. Koefisien korelasi Spearman digunakan untuk
menyelidiki hubungan antara Skor AFPS dan CHIPPS. Analisis statistik
dilakukan menggunakan versi SPSS 21,0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA) untuk

4
Windows, dan MedCalc versi 14.12.0 (MedCalc Software bvba, Ostend, Belgia).
Nilai P <0,05 dianggap bermakna secara statistik.

HASIL
Penelitian ini mengacak 68 pasien (32 laki-laki / 36 perempuan; usia
rata-rata 4,18 1,33 tahun; usia berkisar 2-6 tahun). Seorang pasien dalam
kelompok ketamin ada yang dikeluarkan karena durasi operasi berkepanjangan (>
2 jam). Analisis akhir yang diikutkan yaitu 34 pasien di kelompok midazolam (16
laki-laki / 18 perempuan; rata-rata usia 4,15 1,40 tahun; rentang usia 2–6 tahun)
dan 33 pasien dalam kelompok ketamin (16 pria / 17 wanita; usia rata-rata 4,21
1,32 tahun; rentang usia 2–6 tahun). Sebuah diagram CONSORT untuk penelitian
ditunjukkan pada Gambar 1, dan Data demografi dan klinis disajikan pada Tabel
1. Tidak ada perbedaan antar kelompok yang signifikan secara statistik dalam hal
demografi atau parameter klinis apa pun. Skor status emosional secara signifikan
lebih rendah setelah premedikasi pada kedua kelompok (P <0,001 untuk setiap
perbandingan; Tabel 1).

5
Pasien yang dinyatakan layak (n=68)

Perekrutan

Eksklusi (n=0)
 Tidak memenuhi kriteria inklusi
(n=0)
 Menolak berpartisipasi (n = 0)
 Alasan lain (n =0)

Randomisasi (n=68)

Alokasi

Alokasi ke kelompok M (n=34) Alokasi ke kelompok K (n=34)


 Menerima intervensi sesuai alokasi  Menerima intervensi sesuai alokasi
(n=34) (n=34)
 Tidak menerima intervensi (n=0)  Tidak menerima intervensi (n=0)

Follow up

 Lepas dari follow up (n=0)  Lepas dari follow up (n=0)


 Tidak melanjutkan intervensi (n=0)  Tidak melanjutkan intervensi (n=0)

Analisis

 Analisis (n=34)  Analisis (n=33)


 Eksklusi dari analisis (n=0)  Eksklusi dari analisis karena durasi
operasi berkepanjangan (n=1)

Figure 1. CONSORT flow diagram for a study that compared the effect of
preoperative midazolam or ketamine on the incidence of emergence agitation
following sevoflurane anaesthesia in children.

6
Tabel 1. Demografi dan karakteristik klinis pasien yang termasuk dalam penelitian
dan perbandingan efek pemberian midazolam atau ketamin preoperasi terkait
dengan kegawatdaruratan agitasi setelah pemberian anetesi dengan sevofluran pada
anak yang menjalani operasi mata

Karakteristik

Umur, Tahun
Jenis kelamin
Tinggi, cm
Berat badan, kg
Lama anestesi, menit
Lama operasi, menit
Waktu ekstubasi, menit
Lama di PACU, menit
EtCO2 saat ekstubasi
Status emosional
Sebelum penelitian 1/2/3
Setelah penelitian 1/2/3

Data mengenai kejadian EA di PACU disajikan pada Tabel 2. tidak ada


perbedaan antar kelompok yang signifikan secara statistik dalam keseluruhan insiden
EA (0–30 menit setelah tiba di PACU). Kejadian EA secara signifikan lebih rendah di
kelompok ketamin dari pada di midazolam pada 10 menit dan 20 menit setelah tiba di
PACU (P = 0,011 dan P = 0,042, masing-masing).

Tabel 2. Insiden dari kegawatdaruratan agitasi setelah pemberian anestesi dengan


sevofluran pada anak yang menjalani operasi mata, distratifikasi dengan obat yang
diteliti

Waktu setelah tiba di


PACU, mnt

7
Tabel 3 menunjukkan data mengenai frekuensi dan waktu injeksi fentanyl
dan midazolam untuk pengobatan EA. Tidak ada perbedaan antar kelompok yang
signifikan secara statistik dalam frekuensi penggunaan fentanyl. Frekuensi
penggunaan midazolam secara signifikan lebih rendah dalam kelompok ketamin
dari pada kelompok midazolam sendiri (P = 0,042; Tabel 3). Sebanyak empat
pasien pada kelompok midazolam membutuhkan fentanyl dan midazolam. Tidak
ada pasien di kelompok ketamine yang membutuhkan kedua obat tersebut.

Tabel 3. Frekuensi dan waktu pemberian fentanil dan midazolam untuk


penatalaksanan dari kegawatdaruratan agitasi setelah pemberian sevofluran pada
anak yang menjalani operasi mata

Total dosis fentanil

Total dosis Midazolam

Waktu pemberian setelah di


PACU
Fentanil, dosis satu
Fentanil, dosis dua

Fentanil, dosis satu


Fentanil, dosis dua
Midazolam, dosis dua

8
Ada korelasi positif yang signifikan antara puncak CHIPPS dan puncak Skor
AFPS dalam total populasi penelitian (r = 0,816, P <0,001). Tidak ada perbedaan
antar kelompok yang signifikan statistik pada CHIPPS (Tabel 4). Tidak ada
komplikasi yang ditemukan pada kedua kelompok.

Tabel 4. Skala nyeri postoperasi pada anak dan bayi (CHIPPS) yang dihitung stelah
anestesi dengan sevofluran pada anak yang menjalani operasi mata, distratifikasi
dengan obat yang diteliti

Waktu setelah di
PACU

DISKUSI
Studi acak, double-blind ini menyelidiki efek midazolam intravena atau
ketamin sebagai premedikasi pada kejadian EA, pada pasien anak yang menjalani
operasi mata dengan anestesi sevoflurane. Administrasi dari ketamin sebagai
premedikasi menurunkan baik terjadinya EA selama awal periode muncul (10-20
menit) maupun penggunaann obat penyelamat dibandingkan dengan premedikasi
menggunakan midazolam. Midazolam dan ketamine memiliki efek serupa dalam
mengurangi kecemasan preanaesthesia dalam penelitian ini.
EA ditemukan pada sekitar 40% anak usia prasekolah setelah anestesi
sevoflurane, 13 itu menyebabkan ketidaknyamanan dan dapat menyebabkan masalah
kritis selama periode pemulihan awal. Tangisan yang tak dapat diredakan atau
kegelisahan adalah manifestasi yang paling sering diamati selama 10 menit awal

9
pemulihan.6 Pramedikasi dengan ketamin secara signifikan menurunkan kejadian
EA selama 20 menit pertama pemulihan setelah pemberian anestesi sevoflurane,
dibandingkan dengan premedikasi midazolam, dalam penelitian ini.
Midazolam banyak digunakan sebagai premedikasi untuk mengurangi
kecemasan pada anak-anak sebelum operasi, tetapi dampaknya pada EA tidak jelas.
Pramedikasi dengan midazolam oral telah terbukti mengurangi kejadian EA tanpa
menunda keluarnya dari PACU.16 Selain itu, pemberian intravena dosis subhypnotic
dari midazolam (0,05 mg / kg), selain fentanyl sebelum penghentian sevoflurane,
juga ditemukan efektif dalam menurunkan EA.17 Sebaliknya, orang lain menemukan
bahwa midazolam intravena tidak mengurangi insidensi EA.18,19 Sebuah meta-
analisis dari pencegahan farmakologi EA pada anak-anak mengindikasikan bahwa
7
midazolam tidak efektif dalam pencegahan EA Ketamin adalah agen anestesi
tradisional intraoperatif dan merupakan premedikasi yang berguna untuk
20
menenangkan anak-anak yang ketakutan di ruang tunggu bedah. sifat NMDA
antagonistic ketamin mungkin penting dalam menipiskan sensitisasi dan toleransi
opioid, dan telah memicu minat penggunaan dosis subanaesthetic untuk kendali
nyeri.21 Ketamine memiliki efek analgesik pre-emptive dan mengurangi terjadinya
EA setelah tindakan adenotonsilektomi pada anak-anak.22,23 Data ini konsisten
dengan hasil penelitian kami, yang menunjukkan bahwa premedikasi dengan
ketamine i.v. dibandingkan dengan midazolam menurunkan kejadian EA pada anak-
anak yang menjalani operasi mata. Ketamine dosis rendah sebagai adjuvant untuk
opioid atau anestetik lokal dapat melakukan fungsi substansial dalam pengurangan
nyeri akut pasca operasi dan mungkin juga mengurangi dosis analgesik.24
Prakedikasi dengan ketamin i.v. itu lebih efektif daripada midazolam i.v.
dalam mengurangi terjadinya EA di penelitian ini. Waktu paruh eliminasi ketamin
(2,5-2,8 jam) lebih panjang daripada midazolam (1.7-2.6 jam) .25 Ko-administrasi
ketamin dengan opioid seperti alfentanil menunjukkan untuk peningkatan distribusi
dan pembersihan ketamin, dan untuk meningkatkan distribusi ketamin ke otak.21
Sifat-sifat ketamin ini dapat berkontribusi untuk efek superiornya pada pencegahan
EA, dibandingkan dengan midazolam. Dosis induksi midazolam 0,05-0,15 mg / kg
dan dosis midazolam digunakan dalam penelitian ini adalah (0,1 mg / kg) telah
ditetapkan sebagai dosis yang optimal untuk praanaesthetic anxiolysis.26

10
Administrasi 1 mg / kg ketamin sebelum memasuki ruang operasi terbukti
menurunkan kecemasan anak karena dipisah darinorang tua, derajat nyeri pasca
operasi, dan kejadian EA setelah tindakan bedah mata pada anak di bawah anastesi
sevoflurane.20 Sebaliknya, dosis rendah ketamin (0,5 mg / kg) tidak berpengaruh
nyeri pasca operasi, kebutuhan analgesik tambahan, atau mual pasca operasi dan
muntah selama operasi oftalmik yang menyakitkan.27 Berdasarkan data ini, kami
memilih untuk menggunakan 0,1 mg / kg midazolam atau ketamin 1 mg / kg dalam
penelitian kami saat ini.
Penelitian ini memiliki beberapa keterbatasan. Pertama, ada variabilitas
yang luas dalam definisi dan alat analisis yang terkait dengan EA. Skala
Emergence Delirium Anesthesia pada Pediatrik (PAED) adalah alat yang dapat
28
diandalkan untuk penilaian EA pada anak-anak, tetapi bergantung sebagian
pada penilaian kontak mata pasca operasi. Kerana operasinya berupa tindakan
oftalmik pada penelitian kami maka kami tidak dapat mengevaluasi kontak mata,
oleh karena itu kami menggunakan skor AFPS sederhana untuk mengukur EA.
Kedua, kekhawatiran etis sehingga tidak dimasukkan adanya kelompok plasebo.
Ketiga, peran nyeri pada EA tetap masih diperdebatkan dan sulit membedakan
antara tanda EA dan nyeri pasca operasi.1 Tidak ada perbedaan antar kelompok
yang signifikan dalam skor nyeri pasca operasi dalam penelitian kami. Namun
pengalaman kami menunjukkan penilaian gangguan visual dan nyeri pasca
operasi yang rumit kami tentang EA.
Kesimpulannya, premedikasi dengan 0,1 mg / kg midazolam atau
ketamin 1 mg / kg menurunkan kecemasan pra operasi. Premedikasi dengan
ketamin lebih efektif daripada midazolam dalam pencegahan dini EA pasca
operasi, dan mengurangi kebutuhan untuk diberikan obat penyelamatan pada
anak-anak setelah menggunakan anestesi dengan sevoflurane.

11