Anda di halaman 1dari 36

BAB I

PENDAHULUAN

Sekelompok bermacam-macam obat yang menghambat reseptor dopamine tipe 2


(D2) sering disebut sebagai antipsikotik. Indikasi utama untuk pemakaian obat adalah terapi
skizofrenia dan gangguan psikotik lainnya. Kelas obat antipsikotik adalah termasuk
chlorpromazine, thioridazine, fluphenazine dan haloperidol. Antipsikotik digunakan secara
klinis ketika Chlorpromazine telah disintetis di Perancis. Satu obat antipsikotik baru yaitu
risperidone, telah dikenalkan di Amerika serikat. Walaupun risperidone adalah antagonis
reseptor D2 yang poten, ia memiliki ciri farmakologis tambahan yang memberikan
keuntungan terapeutik dan memperbaiki profil efek samping, dibandingkan dengan antagonis
reseptor dopamine yang tersedia sebelumnya.

Antipsikotik dan antagonis reseptor dopamine tidak sepenuhnya sama. Clozapine adalah
suatu antipsikotik yang efektif tetapi berbeda dengan semua obat karena memiliki aktivitas
pada reseptor D2 yang kecil. Obat-obat ini dinamakan sebagai neuroleptik dan transkuiliser
mayor. Istilah neuroleptik menekankan efek neurologis dan motorik dari sebagian besar obat.
Perkembangan senyawa baru, seperti risperidone dan remoxipine, yang disertai dengan efek
neurologis yang sedikit menyebabkan pemakaian istilah neuroleptik menjadi tidak akurat
sebagai label keseluruhan senyawa. Istilah transkuiliser mayor secara tidak akurat
menekankan bahwa efek primer dari obat adalah untuk mensedasi pasien dan dikacaukan
oleh obat yang disebut transkuiliser minor, seperti benzodiasepin.

1
BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

1.1. AntiPsikotik

Definisi :Antipsikotik merupakan terapi obat-obatan pertama yang efektif mengobati


skizofrenia

A. INDIKASI PENGGUNAAN

Gejala sasaran (target syndrome) : SINDROM PSIKOSIS

Butir-butir diagnostik Sindrom Psikosis

 Hendaya berat dalam kemampuan daya menilai realitas (reality testing ability),
bermanifestasi dalam gejala: kesadaran diri (awareness) yang terganggu, daya nilai
norma sosial (judgment) terganggu, dn daya tilikan diri (insight) terganggu.
 Hendaya berat dalam fungsi-fungsi mental, bermanifestasi dalam gejala POSITIF:
gangguan asosiasi pikiran (inkoherensi), isi pikaran yang tidak wajar (waham),
gangguan persepsi (halusinasi), gangguan perasaan (tidak sesuai dengan situasi),
perilaku yang aneh atau tidak dapat terkendali (disorganized), dan gejala NEGATIF:
gangguan perasaan (afek tumpul, respon emosi minimal), gangguan hubungan sosial
(menarik diri, pasif, apatis), gangguan prosses berfikir (lambat, terhambat), isi pikiran
yang stereotip dan tidak ada inisiatif, perilaku yang sangat terbatas dan cenderung
menyendiri (abulia).
 Hendaya berat dalam fungsi kehidupan sehari-hari, bermanisfestasi dalam gejala: tidak
mampu bekerja, menjalin hubugan sosial, dan melakukan kegiatan rutin.

B. JENIS-JENIS ANTIPSIKOTIK

 ANTIPSIKOTIK GENERASI PERTAMA (APG I)

Obat antipsikotik yang ada di pasaran saat ini, dapat di kelompokkan dalam dua
kelompok besar yaitu antipsikotik generasi pertama (APG I/antipsikotik tipikal) dan
antipsikotik generasi kedua (APG II/antipsikotik atipikal). Antipsikotik generasi pertama

2
mempunyai cara kerja dengan memblok reseptor D2 khususnya di mesolimbik dopamine
pathways, oleh karena itu sering disebut juga dengan Antagonist Reseptor Dopamin (ARD)
atau antipsikotik konvensional atau tipikal.

Kerja dari APG I menurunkan hiperaktivitas dopamin di jalur mesolimbik sehingga


menyebabkan gejala positif menurun tetapi ternyata APG I tidak hanya memblok reseptor
D2 di mesolimbik tetapi juga memblok reseptor D2 di tempat lain seperti di jalur
mesokortikal, nigrostriatal, dan tuberoinfundibular. Apabila APG I memblok reseptor D2 di
jalur mesokortikal dapat memperberat gejala negatif dan kognitif disebabkan penurunan
dopamin di jalur tersebut. blokade reseptor D2 di nigrostriatal secara kronik dengan
menggunakan APG I menyebabkan gangguan pergerakan hiperkinetik (tardive dyskinesia).
Blokade reseptor D2 di tuberoinfundibular menyebabkan peningkatan kadar prolaktin
sehingga dapat menyebabkan disfungsi seksual dan peningkatan berat badan.

APG I mempunyai peranan yang cepat dalam menurunkan gejala positif seperti
halusinasi dan waham, tetapi juga menyebabkan kekambuhan setelah penghentian
pemberian APG I.

Kerugian pemberian APG I:

1. Mudah terjadi EPS dan tardive dyskinesia


2. Memperburuk gejala negatif dan kognitif
3. Peningkatan kadar prolaktin
4. Sering menyebabkan terjadinya kekambuhan
Keuntungan pemberian APG I adalah jarang menyebabkan terjadinya Sindrom
Neuroleptik Malignant (SNM) dan cepat menurunkan gejala positif.

APG I dapat dibagi berdasarkan potensi dan rumus kimia. Pembagian berdasarkan
potensi adalah potensi tinggi, sedang, dan rendah. Sedangkan pembagian berdasarkan
rumus kimia adalah phenotiazine dan non-phenotiazine.

Potensi tinggi bila dosis yang digunakan kurang atau sama dengan 10 mg. APG I
potensi tinggi diantaranya adalah haloperidol, fluphenazine, trifluoperazine dan thiothixine.

3
Potensi anti dopaminergik tinggi, kemungkinan efek samping tinggi seperti distonia,
akatisia, dan parkinsonisme. Pengaruhnya terhadap tekanan darah rendah.

Potensi sedang bila dosis APG I yang digunakan antara 10- 50 mg. APG I potensi
sedang diantaranya perphenazine, loxapine dan molindone. Digunakan untuk penderita
yang sulit terhadap toleransi efek samping APG I potensi tinggi dan potensi rendah.

Potensi rendah bila dosis APG I yang digunakan lebih dari 50 mg. APG I potensi
rendah diantaranya adalah clorpromazine, thiridazine, dan mesoridazine. Mempunyai efek
samping sedasi, hipotensi ortostatik, lethargi dan gejala antikolinergik meningkat berupa
mulut kering retensi urine, pandangan kabur dan konstipasi.

Pembagian APG I bedasarkan rumus kimia:

1. Phenotiazine
 Rantai Aliphatic: Clorpromazine
 Rantai piperazine: Perphenazine, Trifluoperazine, fluphenazine.
 Rantai Piperidine: Thioridazine
2. Butyrophenoone: Haloperidol
3. Diphenyl-butyl-piperidine: Pimozide

 ANTIPSIKOTIK GENERASI KEDUA (APG II)

APG II sering disebut juga sebagai Serotonin Dopamin Antagosis (SDA) atau
antipsikotik atipikal. APG II mempunyai mekanisme kerja melalui interaksi anatar
serotonin dan dopamin pada ke 4 jalur dopamin di otak. Hal ini yang menyebabkan efek
samping EPS lebih rendah dan sangat efektif untuk mengatasi gejala negatif. Perbedaan
antara APG I dan APG II adalah APG I hanya dapat memblok reseptor D2 sedangkan APG
II memblok secara bersamaan reseptor serotonin (5HT2A) dan reseptor dopamin (D2). APG
II yang dikenal saat ini adalah clozapine, risperidone, olanzapine, quetiapine, zotepine,
ziprasidone, aripiprazole. Saat ini antipsikotik ziprasidone belum tersedia di Indonesia.

4
Kerja obat antipsikotik generasi kedua pada dopamin pathways:

1. Mesokortikal Pathways
Antagonis 5HT2A tidak hanya akan menyababkan berkurangnya blokade terhadap
antagonis D2 tetapi juga menyebabkan terjadinya aktivitas dopamin pathways sehingga
terjadi keseimbangan antara serotonin dan dopamin. APG II lebih berpengaruh banyak
dalam memblok reseptor 5HT2A dengan demikian meningkatkan pelepasan dopamin dan
dopamin yang dilepas menang dari pada yang dihambat di jalur mesokortikal. Hal ini
menyebabkan berkurangnya gejala negatif maka tidak terjadi lagi penurunan dopamin di
jalur mesokortikal dan gejala negatif yang ada dapat diperbaiki.
APG II dapat memperbaiki gejala negatif jauh lebih baik dibandingkan APG I karena di
jalur mesokortikal reseptor 5HT2A jumlahnya lebih banyak dari reseptor D2, dan APG II
lebih banyak berkaitan dan memblok reseptor 5HT2A dan sedikti memblok reseptor D2
akibatnya dopamin yang di lepas jumlahnya lebih banyak, karena itu defisit dopamin di
jalur mesokrtikal berkurang sehingga menyebabkan perbaikan gejala negatif skizofrenia.
2. Mesolimbik Pathways
APG II di jalur mesolimbik, antagonis 5HT2A gagal untuk mengalahkan antagonis D2 di
jalur tersebut. jadi antagonsis 5HT2A tidak dapat mempengaruhi blokade reseptor D2 di
mesolimbik, sehingga blokade reseptor D2 menang. Hal ini yang menyebabkan APG II
dapat memperbaiki gejala positif. Pada keadaan normal serotonin akan menghambat
pelepasan dari dopamin.
3. Tuberoinfundibular Pathways
APG II di jalur tuberoinfundibular, antagonis reseptor 5HT2A dapat mengalahkan antagonis
reseptor D2. Hubungan antara neurotransmiter serotonin dan dopamin sifatnya antagonis
dan resiprokal dalam kontrol sekresi prolaktin dari hipofise. Dopamin akan menghambat
pengelepasan prolaktin, sedangkan serotonin menigkatkan pelepasan prolaktin. Pemberian
APG II dalam dosis terapi akan menghambat reseptor 5HT2A sehingga menyebabkan
pelepasan dopamin menigkat. Ini mengakibatkan pelepasan prolaktin menurun sehingga
tidak terjadi hiperprolaktinemia.
4. Nigrostriatal Pathways
Jalur ini berproyeksi dari substansia nigra menuju ganglia basalis. Fungsi jalur nigrostriatal
adalah untuk mengontrol pergerakan. Bila jalur ini diblok, akan terjadi kelainan pergerakan

5
seperti pada Parkinson yang disebut extrapyramidal reaction (EPR). Gejala yang terjadi
antara lain akhatisia, dystonia (terutama pada wajah dan leher), rigiditas, dan akinesia atau
bradikinesia.
APG II dalam klinis praktis, memiliki empat keuntungan, yaitu:

1. APG II menyebabkan EPS jauh lebih kecil dibandingkan APG I, umunya pada dosis
terapi sangat jarang terjadi EPS.
2. APG II dapat mengurangi gejala negatif dari skzofrenia dan tidak memperburuk gejala
negatif seperti yang terjadi pada pemberian APG I.
3. APG II menurunkan gejalan afektif dari skizofrenia dan sering digunakan untuk
pengobatan depresi dan gangguan bipolar yang resisten.
4. APG II menurunkan gejala kognitif pada pasien skizofrenia dan penyakit Alzheimer.

Antipsikotik generasi kedua yang digunakan sebagai berikut:


First line: Risperidone, Olanzapine, Quetiapine, Ziprasidone, Aripiprazole
Second line: Clozapine.
Obat antipsikotik yang sering digunakan ada 21 jenis yaitu 15 jenis berasal dari
APG I dan 6 jenis berasal dari APG II. Keuntungan yang didapatkan dari pemakaian APG
II selain efek samping yang minimal juga dapat memperbaiki gejala negatif, kognitif dan
mood sehingga mengurangi ketidaknyamanan dan ketidakpatuhan pasien akibat pemakian
obat antipsikotik.

Pemakaian APG II dapat meningkatkan angka remisi dan menigkatkan kualitas


hidup penderita skizofrenia karena dapat mengembalikan fungsinya dalam masyarakat.
Kualitas hidup seseorang yang menurun dapat dinilai dari aspek occupational dysfunction,
social dysfunction, instrumental skills deficits, self-care, dan independent living.

6
ANTIPSIKOTIK GENERASI I

I. Obat anti psikotik tipikal

ANTIPSIKOTIK TIPIKAL
Penggunaan antipsikotik tipikal memberikan efek eleminasi gejala-gejala positif
dan gangguan organisasi isi pikir pasien pada 60-70% pasien skizofrenia maupun pasien
psikotik dengan gangguan afek. Efek antipsikotik ini terlihat beberapa hari hinga
beberapa minggu pemberian.
Metabolisme antispikotik tipikal umumnya berlangsung di sitokrom P450, yang
berlangsung di hepar melalui proses hidroksilasi dan demetilasi agar lebih larut dan
mudah diekskresikan melalui ginjal. Dikarenakan oleh banyaknya metabolit aktif pada
antipsikotik tipikal maka sulit untuk menemukan korelasi yang bermakna terhadap kadar
metabolit dalam plasma dengan respon klinis. Puncak komsentrasi didalam plasma
umumnya 1-4 jam setelah dikonsumsi (obat oral) atau sekitar 30-60 menit (secara
parenteral).
Antipsikotik yang memiliki potensial rendah lebih memberikan efek sedatif,
antikolinergik, dan lebih menyebabkan hipotensi postural. Sedangkan antipsikotik
potensial tinggi memiliki kecenderungan untuk memberikan gejala ekstrapiramidal.
Antipsikotik tipikal memiliki banyak pengaruh terhadap variabel fisiologis terkait
dengan mekanisme antagonis pada beberapa sistem neurotransmitter. Pengaruh
antipsikotik pada golongan tipikal ini terjadi melalui antagonisme di reseptor
dopaminergik D-2 yang terdapat di traktus dopaminergik di otak yang meliputi
mesokortikal, mesolimbik, tuberoinfundibular dan traktus nigrostriatal. Walaupun efek
blokade reseptor dopamine D-2 di mesokortikal dan mesolimbik dipercaya sebagai terapi
pada gangguan psikotik namun juga menjadi penyebab utama timbulnya berbagai efek
samping gangguan kognitif dan perilaku.

Antipsikotik tipikal terbagi menjadi 3 kelas yakni golongan phenotiazine, golongan


butyrophenone, dan golongan diphenyl buthyl piperidine.
 Golongan phenotiazine terbagi menjadi tiga rantai yakni
o Rantai aliphatic contohnya Chlorpromazine dan levomepromazine
o Rantai piperazine contohnya Perphenazine, Trifluoperazine, dan Fluphenazine

7
o Rantai piperidin contohnya Thioridazine.
 Golongan butyrophenone yakni Haloperidol
 Golongan diphenyl buthyl piperidine yakni Pimozide.

A. EFEK SAMPING ANTIPSIKOTIK TIPIKAL


a. Gejala Ekstrapiramidal (Extrapyramidal syndrome)
Gejala ekstrapiramidal (EPS) mengacu pada suatu gejala atau reaksi yang
ditimbulkan oleh penggunaan jangka pendek atau panjang dari medikasi antipsikotik
golongan tipikal. Obat antipsikotik tipikal yang paling sering memberikan efek
samping gejala ekstrapiramidal yakni Haloperidol, Trifluoperazine, Perphenazine,
Fluphenazine, dan dapat pula oleh Chlorpromazine. Namun lebih sering diakibatkan
oleh obat dengan potensial tinggi yang memiliki afinitas yang kuat pada reseptor
muskarinik. Gejala bermanifestasikan sebagai gerakan otot skelet, spasme atau
rigitas, tetapi gejala-gejala itu diluar kendali traktus kortikospinal (piramidal).
Gejala ekstrapiramidal sering di bagi dalam beberapa kategori yaitu reaksi
distonia akut, tardive diskinesia, akatisia, dan sindrom Parkinson.
 Reaksi distonia akut
Merupakan spasme atau kontraksi involunter satu atau lebih otot skelet
yang timbul beberapa menit. Kelompok otot yang paling sering terlibat adalah
otot wajah, leher, lidah atau otot ekstraokuler, bermanifestasi sebagai tortikolis,
disastria bicara, krisis okulogirik, sikap badan yang tidak biasa hingga
opistotonus (melibatkan keseluruhan otot tubuh). Hal ini akan mengganggu
pasien, dapat menimbulkan nyeri hingga mengancam kehidupan seperti distonia
laring atau diafragmatik. Reaksi distonia akut sering terjadi dalam satu atau dua
hari setelah pengobatan dimulai, tetapi dapat terjadi kapan saja. Terjadi pada
kira-kira 10% pasien, lebih lazim pada pria muda, dan lebih sering dengan
neuroleptik dosis tinggi yang berpotensi tinggi, seperti haloperidol,
trifluoperazine dan flufenazine.
 Akatisia

8
Manifestasi berupa keadaan gelisah, gugup atau suatu keinginan untuk
tetap bergerak, atau rasa gatal pada otot. Pasien dapat mengeluh karena anxietas
atau kesukaran tidur yang dapat disalah tafsirkan sebagai gejala psikotik yang
memburuk. Sebaliknya, akatisia dapat menyebabkan eksaserbasi gejala psikotik
akibat perasaan tidak nyaman yang ekstrim. Agitasi, pemacuan yang nyata, atau
manifestasi fisik lain dari akatisisa hanya dapat ditemukan pada kasus yang
berat.
 Sindrom Parkinson
Terdiri dari akinesia, tremor, dan bradikinesia. Akinesia meliputi wajah
topeng, jedaan dari gerakan spontan, penurunan ayunan lengan pada saat
berjalan, penurunan kedipan, dan penurunan mengunyah yang dapat
menimbulkan pengeluaran air liur. Pada bentuk yang yang lebih ringan, akinesia
hanya terbukti sebagai suatu status perilaku dengan jeda bicara, penurunan
spontanitas, apati dan kesukaran untuk memulai aktifitas normal, kesemuanya
dapat dikelirukan dengan gejala skizofrenia negatif. Tremor dapat diteukan pada
saat istirahat dan dapat pula mengenai rahang. Gaya berjalan dengan langkah
yang kecil dan menyeret kaki diakibatkan karena kekakuan otot.
 Tardive diskinesia
Disebabkan oleh defisiensi kolinergik yang relatif akibat supersensitif
reseptor dopamine di puntamen kaudatus. Merupakan manifestasi gerakan otot
abnormal, involunter, menghentak, balistik, atau seperti tik yang mempengaruhi
gaya berjalan, berbicara, bernapas, dan makan pasien dan kadang mengganggu.
Faktor predisposisi dapat meliputi umur lanjut, jenis kelamin wanita, dan
pengobatan berdosis tinggi atau jangka panjang. Gejala hilang dengan tidur,
dapat hilang timbul dengan berjalannya waktu.
b. Sindrom Neuropleptik Maligna
Sindrom neuroleptik maligna merupakan gabungan dari hipertermia, rigiditas,
dan disregulasi autonomik yang dapat terjadi sebagai komplikasi serius dari
penggunaan obat antipsikotik. Sindrom ini pertama kali dikenal tahun 1960 setelah
observasi pasien yang diberikan obat antipsikotik potensial tinggi.

9
Mekanisme antipsikotik sehingga dapat menyebabkan SNM berhubungan
dengan sifat antagonism obat terhadap reseptor D-2 dopamine. Blokade pusat
reseptor D-2 pada hipotalamus, jalur nigrostriatal, dan di medulla spinalis
menyebabkan terjadinya peningkatan rigiditas otot dan tremor berkaitan yang
dengan jalur ekstrapiramidal. Blockade reseptor D2 hipotalamus juga menghasilkan
peningkatan titik temperatur dan gangguan mekanisme pengaturan panas tubuh.
Sementara itu efek antipsikotik di perifer tubuh menyebabkan peningkatan pelepasan
kalsium dari retikulum sarkoplasma sehingga terjadi peningkatan kontraktilitas yang
juga dapat berkontribusi dalam terjadinya hipertermia, rigiditas, dan penghancuran
sel otot.
Semua golongan antipsikotik dapat menyebabkan sindrom neuroleptik maligna
baik neuroleptik potensial rendah maupun potensial tinggi. Berdasarkan penelitian
SNM lebih sering ditemukan pada pasien yang mengkonsumsi haloperidol dan
chlorpromazine. Antipsikotik atipikal yang terbaru walaupun tidak diklasifikasikan
secara akurat sebagai golongan neuroleptik juga dapat mengakibatkan sindrom ini.
Contoh obat antipsikotik atipikal yang juga dapat menyebabkan sindrom neuroleptik
maligna (SNM) seperti olanzapine, risperidone, ziprasidone, dan quetiapine.
Faktor resiko yang berhubungan erat dengan kejadian SNM yakni penggunaan
antipsikosis dosis tinggi, waktu yang singkat dalam menaikkan dosis pengobatan,
penggunaan injeksi antipsikotik kerja lama, kondisi pasien yang mengalami
dehidrasi, kelelahan, dan agitasi. Selain itu pada pasien yang telah mengalami SNM
juga memiliki resiko tinggi untuk terjadi SNM rekurens.
Secara epidemiologi belum terdapat adanya penelitian mengenai kejadian SNM
yang berhubungan dengan suku. Namun penelitian di Cina menunjukkan terdapat
insidens 0,12% dari pasien yang menggunakan obat neuroleptik sementara di India
terdapat 0.14%. SNM dapat terjadi kapan pun dari waktu pengobatan dan resiko
kejadian meningkat pada pasien yang berusia kurang dari 40 tahun. Namun 2/3
kasus terjadi pada minggu pertama setelah pemberian obat. Angka kematian sekitar
10-20% dan umumnya resiko kematian meningkat bila pasien telah mengalami
nekrosis sel-sel otot yang menyebabkan rhabdomyolisis.
Gambaran gejala klinis SNM dapat berupa :

10
- Disfagia
- Resting tremor
- Inkontinensia
- Delirium yang berkelanjutan pada letargi, stupor hingga koma (level
kesadaran yang fluktuatif)
- Tekanan darah yang labil/berubah-ubah
- Sesak nafas, takipnea
- Agitasi psikomotrik
- Takikardia dan hipertermia (demam tinggi)
- Rigiditas
Pemeriksaan laboratorium pada pasien dengan SNM memperlihatkan
peningkatan Kreatinin kinase (CK) akibat penghancuran dan nekrosis sel-sel otot,
peningkatan aminotransferase (aminotransferasi aspartat/GOT dan
aminotransferasealanine/GPT), peningkatan Laktat dehidrogenase (LDH) yang juga
menggambarkan terjadinya nekrosis dan dapat dengan cepat berkembang menjadi
rhabdomyolisis yang memberikan hasil laboratorium hiperkalemia, hiperfosfatemia,
hiperurisemia, dan hipokalsemia. Selain itu bila terdapat peningkatan kadar
myoglobin dalam darah atau myoglobinuria merupakan tanda terjadinya kegagalan
ginjal.
Sementara untuk pemeriksaan darah rutin dapat ditemukan leukositosis,
trombositosis, dan tanda-tanda dehidrasi.
c. Gangguan fungsi kognitif
Terdapat konsensus bahwa antipsikotik yang bersifat antimuskarinik kuat
dapat mengganggu fungsi memori. Gangguan untuk memusatkan perhatian,
menyimpan memori, dan memori semantik yang mungkin memang terdapat pada
pasien skizofrenia di episode awal penyakit dapat menjadi lebih berat. Selain itu
kemampuan memecahkan masalah sosial, keterampilan sosial juga
memperlihatkan penurunan.
d. Efek hormonal
Obat psikotik tipikal yang digunakan dalam jangka waktu yang panjang dapat
menyebabkan peningkatan produksi hormon prolaktin terutama pada wanita.

11
Blokade pada traktur tuberoinfundibular yang terproyeksikan ke hipotalamus
dan kelenjar hipofisis mengakibatkan berbagai efek samping neuroendokrine,
yakni peningkatan pelepasan hormone prolaktin .
Prolaktin serum yang meningkat dapat mempengaruhi fungsi seksual pada
wanita maupun pria yang dapat bermanifestasi sebagai galaktorrhea, amenorrhea
dan poembesaran payudara pada wanita, gangguan fungi ereksi dan pencapaian
orgasme, gangguan libido, impotensi, dan ginekomasti pada pria.

e. Efek samping pada sistem lainnya


-
Efek lain antipsikotik tipikal seperti efek antikolinergik baik sentral maupun
perifer melalui blokade reseptor muskarinik. Gejala pada efek sentral seperti
agitasi yang berat, disorientasi waktu, tempat dan orang, halusinasi, dan
dilatasi pupil. Sedangkan efek perifer antikolinergik berupa mulut dan hidung
yang kering umumnya dilaporkan pada pasien dengan pengobatan antipsikotik
tipikal potensi rendah, contohnya chlorpromazine dan mesoridazine. Efek
antikolinergik autonomik lainnya seperti konstipasi.
-
Fotosensitivitas dapat terjadi pada pasien yang mengkonsumsi golongan
potensi rendah seperti chlorpromazine sehingga pasien perlu diinstruksikan
untuk berhati-hati ketika terpapar sinar matahari. Selain itu dermatitis alergi
dapat terjadi di awal pengobatan.
-
Efek sedasi terjadi akibat mekanisme hambatan reseptor histamine H1 yang
mungkin akan berpengaruh dalam pekerjaan bila pasien merupakan orang
yang masih aktif bekerja. Akibat inhibisi psikomotorik menjadikan aktivitas
psikomotorik menurun, kewaspadaan berkurang dan kemampuan kognitif
menurun.
-
Efek autonomik yang muncul seperti hipotensi postural dimediasi oleh
blokade adrenergik umumnya pada pengguna obat tipikal potensial rendah
seperti chlorpromazine dan thioridazine. Sehingga penggunaan obat tipikal
potensial rendah intramuscular memerlukan pemantauan tekanan darah (saat
berbaring dan berdiri) untuk mencegah pasien pingsan ataupun jatuh saat
berdiri.

12
-
Gangguan irama jantung merupakan efek antipsikotik yang mengganggu
kontraktilitas jantung, menghancurkan enzim kontraktilitas sel-sel
miokardium.
-
Antipsikotik tipikal mampu menurunkan ambang batas seseorang untuk
mengalami kejang. Chlorpromazine dan thioridazine diperkirakan bersifat
lebih epiloeptogenik sehingga resiko untuk kejang selama masa pengobatan
perlu dipertimbangkan dalam gangguan kejang atau lesi pada otak.
-
Selain itu efek yang mungkin timbul juga dapat berupa peningkatan berat
badan yang kebanyakan terdapat pada pasien yang mengkonsumsi
chlorpromazine dan thioridazine.
-
Efek hematologi dapat terjadi berupa leukopenia dengan sel darah putih 3.500
sel/mm3 merupakan masalah yang umum. Agranulositosis yang mampu
mengancam kehidupan dapat terjadi pada 1 : 10.000 pasien yang dirawat
dengan antipsikotik tipikal.
B. PENATALAKSANAAN EFEK SAMPING
a. Gejala Ekstrapiramidal (Extrapyramidal syndrome)
Pasien yang mengalami reaksi distonia akut harus segera ditangani. Penghentian
obat-obatan psikotik yang sangat dicurigai sebagai penyebab reaksi harus dilakukan
sesegera mungkin. Pemberian terapi antikolinergik merupakan terapi primer yang
diberikan. Bila reaksi distonia akut berat harus mendapatkan penanganan cepat dan
agresif. Umumnya diberikan Benztropin dengan jalur intravena atau difenhidramin
intramuskuler.
Penatalaksanaan akatisia dengan memberikan antikolinergik dan amantadin, dan
pemberian proanolol dan benzodiazepine seperti klonazepam dan lorazepam.
Untuk sindrom Parkinson diberikan agen antikolinergik. Sementara untuk tardive
diskinesia ditangani dengan pemakaian obat neuroleptik secara bijaksana untuk dosis
medikasinya. Penggunaan golongan Benzodiazepin dapat mengurangi efek gerakan
involunter pada banyak pasien.

13
b. Sindrom Neuroleptik Maligna (SNM)
Penanganan yang paling utama bila pasien mengalami SNM adalah penghentian
terlebih dahulu konsumsi obat-obatan antipsikotik. Gejala akan berkurang dalam 1-2
minggu. Untuk mempertahankan fungsi organ-organ vital tubuh dan mencegah dari
komplikasi yang lebih buruk perlu diperhatikan untuk menjaga kestabilan sirkulasi
dan ventilasi pasien, temperatur yang meningkat diatasi dengan pemberian antipiretik
dan resusitasi cairan secara agresif dan mengontrol keseimbangan cairan bila
terdapat tanda yang mengarahkan kemungkinan terjadi gagal ginjal. Terapi
farmakologi yang diberikan yakni bromocriptine yang merupakan agonis dan
prekursor reseptor dopamine.

1.1 Phenothiazine

Prototip kelompok ini adalah klorpromazin (CPZ).

o Kimia

Klorpromazin (CPZ) adalah 2-klor-N-(dimetil-aminopropil)-fenotiazin. Derivate fenotiazin


lain didapat dengan cara substitusi pada tempat 2 dan 10 inti fenotiazin.

Klorpromazin

o Farmakodinamik

Efek farmakologik klorpromazin dan antipsikosis lainnya meliputi efek pada susunan saraf
pusat, sistem otonom, dan sistem endokrin. Efek ini terjadi karena antipsikosis menghambat
berbagai reseptor diantaranya dopamine, reseptor α-adrenergik, muskarinik, histamine H1
dan reseptor serotonin 5HT2 dengan afinitas yang berbeda. Klorpromazin misalnya selain
memiliki afinitas terhadap reseptor dopamine, juga memiliki afinitas yang tinggi terhadap

14
reseptor α-adrenergik, sedangkan risperidon memiliki afinitas yang tubggu terhadap reseptor
serotonin 5HT2.

 Susunan saraf pusat

CPZ menimbulkan efek sedasi yang disertai sikap acuh tak acuh terhadap rangsang
dari lingkungan. Pada pemakaian lama dapat timbul toleransi terhadap efek sedasi.
Timbulnya sedasi amat tergantung dari status emosional pasien sebelum minum obat.

Klorpromazin berefek antipsikosis terleppas dari efek sedasinya. Refleks terkondisi


pada tikus hilang oleh CPZ. Pada manusia kemampuan terlatih yang memerlukan
kecekatan dan daya pemikiran berkurang. Aktivitas motoric terganggu antara lain terlihat
sebagai efek kataleptik pada tikus. CPZ menimbulkan efek menenangkan pada hewan
buas. Efek ini juga dimiliki oleh obat lain misalnya, barbiturat, narkotik, meprobamat,
atau klordiazepoksid.

Berbeda dengan barbiturate, CPZ tidak dapat mencegah timbulnya konvulsi akibat
rangsang listrik maupun rangsang oleh obat. Semua derivate fenotiazin mempengaruhi
ganglia basal, sehingga menimbulkan gejala parkinsonisme (efek ekstrapiramidal).

CPZ dapat mengurangi atau mencegah muntah yang disebabkan oleh rangsangan
pada chemoreceptor trigger zone. Muntah yang disebabkan oleh kelainan saluran cerna
atau vestibuler, kurang dipengaruhi, tetapi fenotiazin potensi tinggi, dapat berguna untuk
keadaan tersebut.

Fenotiazin terutama yang potensinya rendah menurunkan ambang bangkitan sehingga


penggunaanya pada pasien epilepsy harus sangat berhati-hati. Derivate piperazin dapat
digunakan secara aman pada pasien epilepsi bila dosis diberikan bertahap dan bersama
anti konvulsan.

 Neurologik

Pada dosis berlebihan, semua derivate fenotiazin dapat menyebabkann gejala


ekstrapiramidal serupa dengan yang terlihat pada parkinsonisme. Dikenal 6 gejala
sindrom neurologic yang karakteristik dari obat ini. Empat diantaranya biasa terjadi
sewaktu obat diminum, yaitu dystonia akut, akatisia, parkinsonisme dan sindrom

15
neuroleptic malignant, yang terakhir jarang terjadi. Dua sindrom yang lain terjadi setelah
pengobatan berbulan bulan sampai bertahun tahun, berupa tremor perioral dan dyskinesia
tardif.

 Otot rangka

CPZ dapat menimbulkan relaksasi otot rangka yang berada dalam keadaan spastik.
Cara kerja relaksasi ini diduga bersifat sentral, sebab sambungan saraf-otot dan medulla
spinalis tidak dipengaruhi CPZ.

 Efek endokrin

CPZ dan beberapa antipsikosis lama lainnya mempunyai efek samping terhadap
sistem reproduksi. Pada wanita dapat terjadi amenore, galaktorea dan peningkatan libido,
sedangkan pada pria dilaporkan adanya penurunan libido dan ginekomastia. Efek ini
terjadi karena efek sekunder dari hambatan reseptor dopsmin ysng mengakibatkan
hiperprolaktinemia, serta kemungkinan adanya perubahan androgen menjadi estrogen di
perifer. Pada antipsikosis yang baru misalnya olanzapine, quetiapin dan aripriprazol, efek
samping ini minimal karena afinitasnya yang rendah terhadap reseptor dopamine.

 Kardiovaskular

Hipotensi ortostatik dan peningkatan denyut nadi saat istirahat biasanya sering terjadi
dengan derivate fenotiazin. Tekanan arteri rata-rata, resistensi perifer, curah jantung
menurun dam frekuensi denyut jantung meningkat. Efek ini diperkirakan karena efek
otonom dari obat antipsikosis. Abnormalitas EKG dilaporkan terjadi pada pemakaian
tioridazin berupa perpanjangan interval QT, abnormalitas segmen ST dan gelombang T.
perubahan ini biasanya bersifat reversible.

o Farmakokinetik

Kebanyakan antipsikosis diabsorpsi sempurna, sebagian diantaranya mengalami


metabolism lintas pertama. Bioavailabilitas klorpromazin dan tioridazin berkisar antara 25-
35%, sedangkan haloperidol mencapai 65%. Kebanyakan antipsikosis bersifat larut dalam
lemak dan terikat kuat dengan protein plasma (92-99%), serta memiliki volume distribusi

16
besar (lebih dari 7 L/kg). metabolit klorpromazin ditemukan di urin sampai beberapa minggu
setelah pemberian obat terakhir.

o Indikasi:

Psikosis, neurosis, gangguan susunan saraf pusat yang membutuhkan sedasi, anestesi, pre
medikasi, mengontrol hipotensi, induksi hipotermia, antiemetik, skizofrenia, gangguan
skizoafektif, psikosis akut, sindroma paranoid, & stadium mania akut.

o Kontraindikasi :

Jaundice, kelainan fungsi hati, koma, pasien dengan pemakaian obat penekan susunan
syaraf pusat, juga depresi sumsum tulang.

o Dosis:
- Untuk pengobatan psikotik : 75-800 mg/hari dalam dosis terbagi tiap 6-8 jam.
- Untuk anti-emetik : 25-50 mg/hari.
- Anak-anak : sehari 2-4 mg/kg berat badan, dalam dosis terbagi tiap 6-8 jam.

1.2 Butyrophenone: haloperidol

Haloperidol berguna untuk menenangkan keadaan mania pasien psikosis yang karena hal
tertentu tidak dapat diberi fenotiazin. Reaksi ekstrapiramidal timbul pada 80% pasien yang
diobati haloperidol. Oksipertin merupakan derivate butirofenon yang banyak persamaannya
dengan CPZ. Oksipertin berefek blockade adrenergic dan antiemetic serta dapat menimbulkan
parkinsonisme.

o Farmakodinamik

Struktur haloperidol berbeda dengan fenotiazin, tetapi butirofenon memperlihatkan


banyak sifat fenotiazin. Pada orang normal, efek haloperidol mirip fenotiazin piperazin.
Haloperidol memperlihatkan antipsikosis yang kuat dan efektif untuk fase mania penyakit manik
depresif dan skizofrenia. Efek fenotiazin piperazin dan butirofenon berbeda secara kuantitatif
karena butirofenon selain menghambat efek dopamine, juga meningkatkan turn over ratenya.

17
 Susunan saraf pusat

Haloperidol menenangkan dan menyebabkan tidur pada orang yang mengalami


eksitasi. Efek sedative haloperidol kurang kuat dibandingkan CPZ, sedangkan efek
haloperidol terhadap EEG menyerupai CPZ sama kuat menurunkan ambang konvulsi.
Haloperidol menghambat sistem dopamine dan hipotalamus, juga menghambat muntah
yang ditimbulkan oleh apomorfin.

 Sistem saraf otonom

Efek haloperidol tterhadap sistem saraf otonom lebih kecil daripada efek antipsikotik
lain; walaupun demikian haloperidol dapat menyebabkan pandangan kabur (blurring of
vision). Obat ini menghambat aktivasi reseptor α-adrenergik yang disebabkan oleh amin
simpatomimetik, tetapi hambatannya tidak sekuat hambatan CPZ.

 Sistem kardiovaskular dan respirasi

Haloperidol menyebabkan hipotensi, tetapi tidak sesering dan sehebat akibat CPZ.
Haloperidol menyebabkan takikardi meskipun kelainan EKG belum pernah dilaporkan.
Klorpromazin atau haloperidol dapat menimbulkan potensiasi dengan obat penghambat
respirasi.

 Efek endokrin

Seperti CPZ, haloperidol menyebabkan galaktore dan respons endokrin lainnya.

o Farmakokinetik

Haloperidol cepat diserap dari saluran cerna. Kadar puncaknya dalam plasma tercapai
dalam waktu 2-6 jam sejak menelan obat, menetap sampai 72 jam dan masih dapat
ditemukan dalam plasma sampai berminggu-minggu. Obat ini ditimbun dalam hati dan kira-
kira 1% dari dosis yang diberikan diekskresi melalui empedu. Ekskresi haloperidol lambat
melalui ginjal, kira-kira 40% obat dikeluarkan selama 5 hari sesudah pemberian dosis
tunggal.

18
o Efek samping

Dapat terjadi akibat reverse keadaan mania atau sebagai efek samping yang sebenarnya.
Perubahan hematologic ringan dan selintas dapat terjadi, tetapi hanya leukopenia dan
agranulositosis sering dilaporkan. Frekuensi kejadian icterus akibat haloperidol rendah.
Haloperidol sebaiknya tidak diberikan pada wanita hamil sampai terdapat bukti bahwa obat
ini tidak menimbulkan efek teratogenik.

o Indikasi

Indikasi utama haloperidol adalah untuk psikosis. Selain itu juga merupakan obat pilihan
untuk mengobati sindrom gilles de la Tourette, suatu kelainan neurologic yang aneh yang
ditandai dengan kejang otot hebat, menyeringai dan explosive utterances of foul expletives
(koprolalia, mengeluarkan kata-kata jorok)

o Kontraindikasi

- penyakit hati

- hematologi

- epilepsi

- kelainan jantung

- febris yang tinggi

- penyakit SSP (parkinson, tumor otak)

- ketergantungan alkohol

- kesadaran makin memburuk

o Dosis

1. Skizofrenia dan psikosis lain, mania, terapi tambahan jangka pendek untuk agitasi
psikomotor, eksitasi, perilaku kekerasan atau impulsif yang berbahaya:

 dosis awal 1,5-3 mg, 2-3 kali sehari atau 3-5 mg, 2-3 kali sehari pada kasus berat
atau resisten.

19
2. Pada skizofrenia resisten

 Sampai 100 mg (jarang sampai 120 mg) per hari mungkin diperlukan.

 Sesuaikan dengan respons, dosis pemeliharaan efektif serendah mungkin (sampai


serendah 5-10 mg/hari).

 Lansia (atau debil) dosis awal setengah dosis dewasa.

1. 3. diphenyl-butyl-piperidine : pimozide

o Indikasi :

Gangguan skizofrenia kronik untuk memperbaiki sosialisasi.

o Dosis : 2 – 8 mg / hari.

o Efek samping :

Jarang timbul gangguan ekstra piramidalis pada dosis terapeutik.

o Kontra indikasi :

- Koma

- Hipersensitif

- Depresi endogen

- Penyakit parkinson

ANTIPSIKOTIK GENERASI II

APG II sering disebut juga sebagai Serotonin Dopamin Antagosis (SDA) atau
antipsikotik atipikal. APG II mempunyai mekanisme kerja melalui interaksi anatar
serotonin dan dopamin pada ke 4 jalur dopamin di otak. Hal ini yang menyebabkan efek
samping EPS lebih rendah dan sangat efektif untuk mengatasi gejala negatif. Perbedaan
antara APG I dan APG II adalah APG I hanya dapat memblok reseptor D2 sedangkan APG
II memblok secara bersamaan reseptor serotonin (5HT2A) dan reseptor dopamin (D2). APG

20
II yang dikenal saat ini adalah clozapine, risperidone, olanzapine, quetiapine, zotepine,
ziprasidone, aripiprazole. Saat ini antipsikotik ziprasidone belum tersedia di Indonesia.

Kerja obat antipsikotik generasi kedua pada dopamin pathways:

Mesokortikal Pathways
Antagonis 5HT2A tidak hanya akan menyababkan berkurangnya blokade terhadap
antagonis D2 tetapi juga menyebabkan terjadinya aktivitas dopamin pathways sehingga
terjadi keseimbangan antara serotonin dan dopamin. APG II lebih berpengaruh banyak
dalam memblok reseptor 5HT2A dengan demikian meningkatkan pelepasan dopamin dan
dopamin yang dilepas menang dari pada yang dihambat di jalur mesokortikal. Hal ini
menyebabkan berkurangnya gejala negatif maka tidak terjadi lagi penurunan dopamin di
jalur mesokortikal dan gejala negatif yang ada dapat diperbaiki.
APG II dapat memperbaiki gejala negatif jauh lebih baik dibandingkan APG I karena di
jalur mesokortikal reseptor 5HT2A jumlahnya lebih banyak dari reseptor D2, dan APG II
lebih banyak berkaitan dan memblok reseptor 5HT2A dan sedikti memblok reseptor D2
akibatnya dopamin yang di lepas jumlahnya lebih banyak, karena itu defisit dopamin di
jalur mesokrtikal berkurang sehingga menyebabkan perbaikan gejala negatif skizofrenia.
Mesolimbik Pathways
APG II di jalur mesolimbik, antagonis 5HT2A gagal untuk mengalahkan antagonis D2 di
jalur tersebut. jadi antagonsis 5HT2A tidak dapat mempengaruhi blokade reseptor D2 di
mesolimbik, sehingga blokade reseptor D2 menang. Hal ini yang menyebabkan APG II
dapat memperbaiki gejala positif. Pada keadaan normal serotonin akan menghambat
pelepasan dari dopamin.

Tuberoinfundibular Pathways
APG II di jalur tuberoinfundibular, antagonis reseptor 5HT2A dapat mengalahkan antagonis
reseptor D2. Hubungan antara neurotransmiter serotonin dan dopamin sifatnya antagonis
dan resiprokal dalam kontrol sekresi prolaktin dari hipofise. Dopamin akan menghambat
pengelepasan prolaktin, sedangkan serotonin menigkatkan pelepasan prolaktin. Pemberian
APG II dalam dosis terapi akan menghambat reseptor 5HT2A sehingga menyebabkan

21
pelepasan dopamin menigkat. Ini mengakibatkan pelepasan prolaktin menurun sehingga
tidak terjadi hiperprolaktinemia.
Nigrostriatal Pathways
Jalur ini berproyeksi dari substansia nigra menuju ganglia basalis. Fungsi jalur nigrostriatal
adalah untuk mengontrol pergerakan. Bila jalur ini diblok, akan terjadi kelainan pergerakan
seperti pada Parkinson yang disebut extrapyramidal reaction (EPR). Gejala yang terjadi
antara lain akhatisia, dystonia (terutama pada wajah dan leher), rigiditas, dan akinesia atau
bradikinesia.
APG II dalam klinis praktis, memiliki empat keuntungan, yaitu:

1. APG II menyebabkan EPS jauh lebih kecil dibandingkan APG I, umunya pada
dosis terapi sangat jarang terjadi EPS.
2. APG II dapat mengurangi gejala negatif dari skzofrenia dan tidak memperburuk
gejala negatif seperti yang terjadi pada pemberian APG I.
3. APG II menurunkan gejalan afektif dari skizofrenia dan sering digunakan untuk
pengobatan depresi dan gangguan bipolar yang resisten.
4. APG II menurunkan gejala kognitif pada pasien skizofrenia dan penyakit
Alzheimer.
Antipsikotik generasi kedua yang digunakan sebagai berikut:
First line: Risperidone, Olanzapine, Quetiapine, Ziprasidone, Aripiprazole
Second line: Clozapine.
Obat antipsikotik yang sering digunakan ada 21 jenis yaitu 15 jenis berasal dari
APG I dan 6 jenis berasal dari APG II. Keuntungan yang didapatkan dari pemakaian APG
II selain efek samping yang minimal juga dapat memperbaiki gejala negatif, kognitif dan
mood sehingga mengurangi ketidaknyamanan dan ketidakpatuhan pasien akibat pemakian
obat antipsikotik.

Pemakaian APG II dapat meningkatkan angka remisi dan menigkatkan kualitas


hidup penderita skizofrenia karena dapat mengembalikan fungsinya dalam masyarakat.
Kualitas hidup seseorang yang menurun dapat dinilai dari aspek occupational dysfunction,
social dysfunction, instrumental skills deficits, self-care, dan independent living.

22
 CLOZAPINE
Merupakan APG II yang pertama dikenal, kurang menyebabkan timbulnya EPS,
tidak menyebabkan terjadinya tardice dyskinesia dan tidak terjadi peningkatan dari
prolaktin. Clozapine merupakan gold standard pada pasien yang telah resisten dengan obat
antipsikotik lainnya. Profil farmakoligiknya atipikal bila dibandingkan dengan antipsikotik
lain. Dibandingkan terhadap psikotropik yang lain, clozapine menunjukkan efek
dopaminergik rendah, tetapi dapat mempengaruhi fungsi saraf dopamin pada sistem
mesolimbik-mesokortikal otak, yang berhubungan dengan fungsi emosional dan mental
yang lebih tinggi, yang berbeda dari dopamin neuron di daerah nigrostriatal (daerah gerak)
dan tuberoinfundibular (daerah neruendokrin).
Clozapine efektif untuk menggontrol gejala-gejala psikosis dan skizofrenia baik
yang positif (iritabilitias) maupun yang negatif (social disinterest dan incompetence,
personal neatness). Efek yang bermanfaat terlihat dalam waktu 2 minggu, diikuti perbaikan
secara bertahap pada minggu-minggu berikutnya. Obat ini berguna untuk pasien yang
refrakter dan terganggu berat selama pengobatan. Selain itu, karena resiko efek samping
EPS yang sangat rendah, obat ini cocok untuk pasien yang menunjukkan gejala EPS yang
berat bila diberikan antipsikosis yang lain. Namun, karena clozapin memiliki efek resiko
agranulositosis yang lebih tinggi dibandingkan antipsikosis yag lain, maka pengunaannya
di batasi hanya pada pasien yang resisten atau tidak dapat mentoleransi antipsikosis lain.
Pasien yang diberi clozapine perlu di pantau sel darah putihnya setiap minggu.
Secara farmakokinetik, clozapine di absorpsi secara cepat dan sempurna pada
pemberian per oral. Kadar puncak plasma tercapai pada kira-kira 1,6 jam setelah pemberian
obat. Clozapine secara ekstensif diikat protein plasma (>95%), obat ini di metabolisme
hampir sempurna sebelum dieksresi lewat urin dan tinja (30% melaui kantong empedu dan
50% melaui urine), dengan waktu paruh rata-rata 11,8 jam sehingga pemberiannya
dianjurkan 2 kali dalam sehari. Distribusi dari clozapine dibandingkan obat antipsikotik
lainnya lebih rendah. Umunya afinitas dari clozapine rendah pada reseptor D2 dan tinggi
pada reseptor 5HT2A sehingga cenderung rendah untuk menyebabkan terjadinya efek
samping EPS. Pada reseptor D4 afinitasnya lebig tinggi 10 kali lipat dibandingkan
antipsikotik lainnya, dimana reseptor D4 terdapat pada daerah korteks dan sedikit pada
daerah striatal. Hal ini lah yang membedakan clozapine dengan APG I.

23
Dosis :
- Hari 1 : 1 – 2 x 12,5 mg.
- Berikutnya ditingkatkan 25 – 50 mg / hari sp 300 – 450 mg / hari dengan pemberian
terbagi.
- Dosis maksimal 600 mg / hari.
- Sediaan yang ada di pasaran tablet 25 mg dan 100 mg
-

Efek samping :
- Granulositopeni, agranulositosis, trombositopeni, eosinofilia, leukositosis, leukemia.
- Ngantuk, lesu, lemah, tidur, sakit kepala, bingung, gelisah, agitasi, delirium.
- Mulut kering atau hipersalivasi, penglihata kabur, takikardi, postural hipotensi,
hipertensi.
- Dsb.

Kontra indikasi :
- Ada riwayat toksik/hipersensitif.
- Gangguan fungsi Sumsum tulang.
- Epilepsi yang tidak terkontrol.
- Psikosis alkoholik dan psikosis toksik lainnya.
- Intoksikasi obat.
- Koma.
- Kollaps sirkulasi.
- Depresi SSP.
- Ganguan jantung dan ginjal berat.
- Gangguan liver.

24
 RISPERIDONE

Risperidone merupakan obat APG II yang kedua diterima oleh FDA (Food and
Drug Administration) sebagai antipsikotik setelah clozapine. Rumus kimianya adalah
benzisoxazole derivative. Absorpsi risperidone di usus tidak di pengaruhi oleh makanan
dan efek terapeutik nya terjadi dalam dosis rendah, pada dosis tinggi dapat terjadi EPS.
Pemakaian risperidone yang teratur dapat mencegah terjadinya kekambuhan dan
menurunkan jumlah dan lama perawatan sehingga baik digunakan dalam dosis
pemeliharaan. Pemakaian riperidone masih diizinkan dalam dosis sedang, setelah
pemberian APG I dengan dosis yang kecil dihentikan, misalnya pada pasien usia lanjut
dengan psikosis, agitasi, gangguan perilaku yang di hubungkan dengan demensia.

Risperidone dapat memperbaiki skizofrenia yang gagal di terapi dengan APG I


tetapi hasil pengobatannya tidak sebaik clozapine. Obat ini juga dapat memperbaiki fungsi
kognitif tidak hanya pada skizofrenia tetapi juga pada penderita demensia misalnya
demensia Alzheimer.

Metabolisme risperidone sebagian besar terjadi di hati oleh enzim CYP 2D6
menjadi 9-hydroxyrisperidone dan sebagian kecil oleh enzim CYP 3A4.
Hydroxyrisperidone mempunyai potensi afinitas terhadap reseptor dopamin yang setara
dengan risperidone. Eksresi terutama melalui urin. Metabolisme risperiodne dihambat oleh
antidepresan fluoxetine dan paroxetine, karena antidepresan ini menghambat kerja dari
enzim CYP 2D6 dan CYP 3A4 sehingga pada pemberian bersama antidepresan ini, maka
dosis risperidone harus dikurangi untuk meminimalkan timbulnya efek samping dan toksik.
Metabolisme obat ini dipercepat bila diberikan bersamaan carbamazepin, karena
menginduksi CYP 3A4 sehingga perlu peningkatan dosis risperidone pada pemberiaan
bersama carbamazepin disebabkan konsentrasi risperidone di dalam plasma rendah.
Indikasi :
- Skizofrenia akut dan kronik dengan gejala positif dan negatif.
- Gejala afektif pada skizofrenia (skizoafektif).

Dosis :
- Hari 1 : 1 mg, hari 2 : 2mg, hari 3 : 3 mg.

25
- Dosis optimal - 4 mg / hari dengan 2 x pemberian.
- Pada orang tua, gangguan liver atau ginjal dimulai dengan 0,5 mg, ditingkatkan sp 1 – 2
mg dengan 2 x pemberian.
- Umunya perbaikan mulai terlihat dalam 8 minggu dari pengobatan awal, jika belum
terlihat respon perlu penilaian ulang.
- Kadar puncak plasma dicapai dalam waktu 1-2 jam setelah pemberian oral.

Efek samping:
- EPS
- Peningkatan prolaktin (ditandai dengan gangguan menstruasi, galaktorea, disfungsi
seksual)
- Sindroma neuroleptik malignan
- Peningkatan berat badan
- Sedasi
- Pusing
- Konstipasi
- Takikardi

 OLANZAPINE
Merupakan derivat dari clozapine dan dikelompokkan dalam golongan
dibenobenzodiazepine. Absorpsi tidak dipengaruhi oleh makanan. Plasma puncak
olanzapine dicapai dalam waktu 5-6 jam setalah pemberian oral, sedangkan pada
pemberian intramuskular dapat dicapai setelah 15-45 menit dengn waktu paruh 30 jam
(antara 21-54 jam) sehingga pemberian cukup 1 kali sehari.
Olanzapine merupaka antagonis monoaminergik selektif yang mempunyai afinitas
yang kuat terhadap reseptor dopamin (D1-D4), serotonin (5HT2A/2c), Histamin (H1) dan α1
adrenergik. Afinitas sedang dengan reseptor kolinergik muskarinik (M1-5) dan serotonin
(5HT3). Berikatan lemah dengan reseptor GABAA, benzodiazepin dan β-adrenergik.
Metabolisme olanzapine di sitokrom P450 CYP 1A2 dan 2D6. Metabolisme akan
meningkat pada penderita yang merokok dan menurun bila diberikan bersama dengan
antidepresan fluvoxamine atau antibiotik ciprofloxacin. Afinitas lemah pada sitokrom P450

26
hati sehingga pengaruhnya terhadap metabolisme obat lain rendah dan pengaruh obat lain
minimal terhadap konsentrasi olanzapine.
Eliminasi waktu paruh dari olanzapine memanjang pada penderita usia lanjut.
Cleareance 30% lebih rendah pada wanita dibanding pria, hal ini menyebabkan terjadinya
perbedaan efektivitas dan efek samping antara wanita dan pria. Sehingga perlu modifikasi
dosis yang lebih rendah pada wanita. Cleareance olanzapine meningkat sekitar 40% pada
perokok dibandingkan yang tidak merokok, sehingga perlu penyesuaian dosis yang lebih
tinggi pada penderita yang merokok.

Indikasi :
- Sizofrenia atau psikosis lain dengan gejala positive dan negatif.
- Episode manik moderat dan severe.
- Pencegahan kekambuhan gangguan bipolar.

Dosis :
- Untuk skizofrenia mulai dengan dosis 10 mg 1 x sehari.
- Untuk episode manik mulai dengan dosis 15 mg 1 x sehari.
- Untuk pecegahan kekambuhan gangguan bipolar 10 mg / hari.

Efek samping:
- Penigkatan berat badan
- Somnolen
- Hipotensi ortostatik berkaitan dengan blokade reseptor α1
- EPS dan kejang rendah
- Insiden tardive dyskinesia rendah

 QUETIAPINE

Struktur kimia yang mirip dengan clozapine, masuk dalam kelompok


dibenzodiazepine derivates. Absorpsinya berlangsung cepat setelah pemberian oral,
konsentrasi plasma puncak dicapai dalam waktu 1,5 jam setelah pemberian. Metabolisme
terjadi di hati, pada jalur sulfoxidation dan oksidasi menjadi metabolit tidak aktif dan
waktu paruhnya 6 jam.

27
Quetiapine merupaka antagonis reseptor serotonin (5HT1A dan 5HT2A), reseptor
dopamin (D1 dan D2), reseptor histamin (H1), reseptor adrenergik α1 dan α2. Afinitasnya
lemah pada reseptor muskarinik (M1) dan reseptor benzodiazepin. Cleareance quetiapine
menurun 40% pada penderita usia lanjut, sehinga perlu penyesuaian dosis yang lebih
rendah dan menurun 30% pada penderita yang mengalami gangguan fungsi hati.
Cleareance quetiapine meningkat apabila pemberiannya dilakukan bersamaan dengan
antiepileptik fenitoin, barbiturat, carbamazepin dan antijamur ketokonazole.

Quetiapine dapat memperbaiki gejala positif, negatif, kognitif dan mood. Dapat
juga memperbaiki pasien yang resisten dengan antipsikotik generasi pertama tetapi
hasilnya tidak sebaik apabila di terapi dengan clozapine. Pemberian pada pasien pertama
kali mendapat quetiapine perlu dilakukan titrasi dosis untuk mencegah terjadinya sinkope
dan hipotensi postural. Dimulai dengan dosis 50 mg per hari selama 4 hari, kemudian
dinaikkan menjadi 100 mg selama 4 ahri, kemudian dinaikkan lagi menjadi 300 mg.
Sete;ah itu dicari dosis efektif antara 300-450 mg/hari.

Efek samping obat ini yang sering adalah somnolen, hipotensi postural, pusing,
peningkatan berat badan, takikardi, dan hipertensi.

 ZIPRASIDONE

APG II dengan struktur kimia yang baru, obai ini belum tersedia di Indonesia.
Ziprasidone merupakan antipsikotik dengan efek antagonsis antara reseptor 5HT2A dan D2.
Berinteraksi juga denga reseptor 5HT2C, 5HT1D dan 5HT1A, afinitasnya pada reseptor ini
sama atau lebih besar dari afinitas pada reseptor D2. Afinitas sedang pada reseptor histamin
dan α1. Ziprasidone tidak bekerja pada muskarinik (M1).

Ziprasidone juga antipsikotik yang mempunyai mekanisme kerja yang unik


karena menghambat pengambilan kembali (reuptake) neurotransmiter serotonin dan
norepineprine di sinaps. Obat ini efektif digunakan untuk gejala negatif dan penderita yang
refrakter dengan antipsikotik. Obat ini aman diberikan pada penderita usia lanjut.

Absorpsi ziprasidone akan meningkat dengan adanya makan, tetapi tidak


dipangruhi oleh usia, jenis kelamin, gangguan fungsi hati atau ginjal. Konsentrasi plasma

28
puncak dicapai dalam waktu 2-6 jam setelah pemberian oral dengan waktu paruh obat rata-
rata 5-10 jam, sehingga pemberiannya 2 kali sehari. Metabolsime ziprasidone melalui hati,
sebagian besar pada isoenzim CYP 3A4 dan sebagian kecil di CYP 1A2. Mekanisme kerja
farmakologik diperkirakan pro-serotonergik dan pro-noradregenik sehingga di prediksi
dapat bekerja sebagai antidepresan dan ansiolitik. Efikasi dari ziprasidone terjadi pada
dosis 80-160 mg/hari, untuk pengobatan terhadap gejala positif, negatif, dan depresif pada
pasien skizofrenia.

Dosis intial yang aman diberikan tanpa dosis titrasi adalah sebesar 40 mg perhari.
Pemberiannya akan semakin efektif bila bersamaan dengan makanan. Dosis pemeliharaan
berkisar antara 40-60 mg per hari.

Terjadinya efek samping EPS rendah dan tidak terjadi peningkatan kadar
prolaktin. Efek samping yang dijumpai selama uji klinis adalah somnolen (14%),
peningkatan berat badan (10%), gangguan pernafasan (8%), EPS (5%), dan bercak-bercak
merah di kulit (4%). Peningkatan berat badan sangat kecil atau dapat dikatan tidak ada,
karena bekerja sangat lemah pada reseptor AH1 walaupun bekerja juga sebagai antagonis
pada reseptor 5HT2c. Ziprasidone tidak menyebabkan gangguan jantung.

 ARIPIPRAZOLE

Merupakan antipsikotik generasi baru, yang bersifat partial agonis pada reseptor
D2 dan reseptor serptonin 5HT1A serta antagonis pada reseptor serotonin 5HT2A.
Aripiprazole bekerja sebagai dopamin sistem stabilizer artinya menghasilkan signal
transmisi dopamin yang sama pada keadaan hiper atau hipo-dopaminergik karena pada
keadaan hiperdopaminergik aripiprazole afinitasnya lebih kuat dari dopamin akan
mengeser secara kompetitif neurotransmiter dopamin dan berikatan dengan reseptor
dopamin. Pada keadaan hipodopaminergik maka aripiprazole dapat menggantikan peran
neurotransmiter dopamin dan akan berikatan dengan reseptro dopamin.

Aripiprazole di metabolisme di hati melaui isoenzim P450 pada CYP 2D6 dan
CYP 3A4, menjadi dehydro-aripiprazole. Afinitas dari hasil metabolisme ini mirip dengan
aripiprazole pada reseptor D2 dan berada di plasma sebesar 40% dari keseluruhan

29
aripiprazole. Waktu paruh berkisar antara 75-94 jam sehingga pemberian cukup 1 kali
sehari. Absorpsi aripiprazole mencapai konsentrasi plasma ouncak dalam waktu 3-5 jam
setelah pemberian oral. Aripiprazole sebaiknya diberikan sesudah makan, terutama pada
pasien yang mempunyai keluhan dispepsia, mual dan muntah.
Indikasi :
- Skizofrenia.

Dosis :
- 10 atau 15 mg 1 x sehari.

Efek samping :
- Sakit kepala.
- Mual, muntah.
- Konstipasi.
- Ansietas, insomnia, somnolens.
- Akhatisia.

C. PROFIL EFEK SAMPING


Efek samping pada obat anti-psikosis dapat berupa:
 Sedasi dan inhibisi psikomotor (rasa mengantuk, kewaspadaan berkurang, kinerja
psikomotor menurun, kemampuan kognitif menurun.
 Gangguan otonomik (hipotensi, antikolinergik/parasimpatolitik: mulut kering, kesulitan
miksi dan defekasi, hidung tersumbat, pandangan mata kabur, tekanan intraokuler
meninggi, gangguan irama jantung)
 Gangguan ekstrapiramidal (distonia akut, akathisia, sindrom parkinson: tremor,
bradikinesia, rigiditas).
 Gangguan endokrin (amenorrhoe, gynaecomastia), metabolik (jaundice), hematologik
(agranulocytosis), biasanya pada pemakaian jangka panjang.

Efek samping ini ada yang dapat di tolerir oleh pasien, ada yang lambat, dan ada
yang sampai membutuhkan obat simptomatis untuk meringankan penderitaan pasien.

30
Dalam penggunaan obat anti-psikosis yang ingin dicapai adalah “optimal response
with minimal side effect”.
Efek samping dapat juga “irreversible” : tardive dyskinesia (gerakan berulang
involunter pada : lidah, wajah, mulut/rahang, dan anggota gerak, dimana pada waktu tidur
gejala tersebut menghilang). Biasanya terjadi pada pemakaian jangka panjang (terapi
pemeliharaan) dan pada pasien usia lanjut. Efek samping ini tidak berkaitan dengan dosis
obat anti-psikosis (non dose related).
Bila terjadi gejala tersebut : obat anti-psikosis perlahan-lahan dihentikan, bisa
dicoba pemberian obat Reserpine 2,5 mg/h, (dopamine depleting agent), pemberian obat
anti parkinson atau I-dopa dapat memperburuk keadaan. Obat pengganti anti-psikosis yang
paling baik adalah Clozapine 50-100 mg/h.
Pada penggunaan obat anti-psikosis jangka panjang, secara periodik harus
dilakukan pemeriksaan laboratorium : darah rutin, urine lengkap, fungsi hati, fungsi
ginjal, untuk deteksi dini perubahan akibat efek samping obat.
Obat anti-psikosis hampir tidak pernah menimbulkan kematian sebagai akinat
overdosis atau untuk bunuh diri. Namun demikian untuk menghindari akibat yang kurang
menguntungkan sebaiknya dilakukan “lavage lambung” bila obat belum lama dimakan.

D. INTERAKSI OBAT
 Antipsikosis + Antipsikosis lain = potensi efek samping obat dan tidak ada bukti lebih
efektif (tidak ada sinergis antara 2 obat anti-psikosis). Misalnya, Chlorpromazine +
Reserpine = potensiasi efek hipotensif.
 Antipsikosis + Antidepresan trisiklik = efek samping antikolinergik meningkat (hati-hati
pada pasien dengna hipertrofi prostat, glaukoma, ileus, penyakit jantung).
 Antipsikosis + anti-anxietas = efek sedasi meningkat, bermanfaat untuk kasus dengan
gejala dan gaduh gelisah yang sangat hebat (acute adjunctive therapy).
 Antispikosis + ECT = dianjurkan tidak memberikan obat anti-psikosis pada pagi hari
sebelum ECT (Electro Convulsive Therapy) oleh karena angka mortalitas yang tinggi.
 Antipsikosis + antikonvulsan = ambang konvulsi menurun, kemungkinan serangan
kejang meningkat, oleh karena itu dosis antikonvulsan harus lebih besar (dose-related).
Yang paling minimal menurunkan ambang kejang adalah obat anti-psikosis Haloperidol.

31
 Antipsikosis + Antasida = efektivitas obat antu-psikosis menurun disebabkan gangguan
absorpsi.

E. CARA PENGGUNAAN
Pemilihan Obat
 Pada dasarnya semua obat anti-psikosis mempunyai efek primer (efek klinis) yang sama
pada dosis ekivalen, perbedaan terutama pada efek sekunder (efek samping ; sedasi,
otonomik, ekstrapiramidal).
 Pemilihan jenis obat anti-psikosis mempertimbangkan gejala psikosis yang dominan dan
efek samping obat. Pergantian obat disesuaikan dengan dosis ekivalen.
 Apabila obat anti-psikosis tidak memberikan respons klinis dalam dosis yang sudah
optimal setelah jangka waktu yang memadai, dapat diganti dengan obat anti-psikosis lain
(sebaiknya dari golongan yang tidak sama), dengan dosis ekivalen-nya, dimana profil
efek samping belum tentu sama.
 Apabila dalam riwayat penggunaan obat anti-psikosis sebelumnya, jenis obat anti-
psikosis tertentu yang sudah terbukti efektif dan ditolerir dengan baik efek samping-nya,
dapat dipilih kembali untuk pemakaian sekarang.
 Apabila gejala negatif (afek tumpul, penarikan diri, hipobulia, isi pikiran miskin) lebih
menonjol dari gejala positif (waham, halusinasi, bicara kacau, perilaku tak terkendali)
pada pasien Skizofrenia, pilihan obat antipsikosis – atipikal perlu dipertimbangkan.
Khususnya pada penderita Skizofrenia yang tidak dapat mentolerir efek samping
ekstrapiramidal atau mempunyai risiko medik dengan adanya gejala ekstrapiramidal
(neuroleptic induced medical complication).

Pengaturan Dosis
Dalam pengaturan dosis perlu dipertimbangkan :
 Onset efek primer (efek klinis) : sekitar 2 – 4 minggu
Onset efek sekunder (efek samping) : sekitar 2 – 6 jam.
 Waktu paruh : 12 – 14 jam (pemberian obat 1-2 x perhari).

32
 Dosis pagi dan malam dapat berbeda untuk mengurangi dampak dari efek samping (dosis
pagi kecil, dosis malam lebih besar) sehingga tidak begitu mengganggu kualitas hidup
pasien.
Mulai dengan “dosis awal” sesuai dengan “dosis anjuran”, dinaikkan setiap 2-3 hari 
sampai mencapai “dosis efektif” (mulai timbul peredaran Sindrom Psikosis) 
dievaluasi setiap 2 minggu dan bila perlu dinaikkan  “dosis optimal”  dipertahankan
sekitar 8-12 minggu (stabilisasi)  diturunkan setiap 2 minggu  “dosis maintenance”
 dipertahankan 6 bulan sampai 2 tahun (diselingi “drug holiday” 1-2 hari/minggu) 
tapering off (dosis diturunkan tiap 2-4 minggu)  stop.

Lama Pemberian
Untuk pasien dengan serangan Sindrom Psikosis yang “multi episode”, terapi
pemeliharaan (maintenance) diberikan paling sedikit selama 5 tahun. Pemberian yang
cukup lama ini dapat menurunkan derajat kekambuhan 2,5 – 5 kali.
Efek obat anti-psikosis secara relatif berlangsung lama, sampai beberapa hari
setelah dosis terakhir masih mempunyai efek klinis. Sehingga tidak langsung
menimbulkan kekambuhan setelah obat dihentikan, biasanya satu bulan kemudian baru
gejala Sindrom Psikosis kambuh kembali.
Hal tersebut disebabkan metabolisme dan ekskresi obat sangat lambat, metabolit-
metabolit masih mempunyai keaktifan anti-psikosis.
Pada umumnya pemberian obat anti-psikosis sebaiknya dipertahankan selama 3 bulan
sampai 1 tahun setelah semua gejala psikosis mereda sama sekali. Untuk “Psikosis Reaktif
Singkat” penurunan obat secara bertahap setelah hilangnya gejala dalam kurun waktu 2
minggu – 2 bulan.
Obat anti psikosis tidak menimbulkan gejala lepas obat yang hebat walaupun
diberikan dalam jangka waktu lama, sehingga potensi ketergantungan obat kecil sekali.
Pada penghentian yang mendadak dapat timbul gejala “Cholinergic Rebound” :
gangguan lambung, mual, muntah, diare, pusing, gemetar dan lain-lain. Keadaan ini akan
mereda dengan pemberian “anticholinergic agent” (injeksi Sulfas Atropin 0,25 mg (im),
tablet Trihexyphenidyl 3x 2 mg/h).

33
Oleh karena itu pada penggunaan bersama obat anti-psikosis + antiparkinson, bila
sudah tiba waktu penghentian obat, obat antipsikosis dihentikan lebih dahulu, kemudian
baru menyusul obat antiparkinson.

Penggunaan Parenteral
Obat anti-psikosis “long acting” Fluphenazine Decanoate 25 mg/cc atau
Haloperidol Decanoas 50 mg/cc, im, setiap 2 – 4 minggu sangat berguna untuk pasien yang
tidak mau atau sulit teratur makan obat atau apapun yang tidak efektif terhadap medikasi
oral.
Sebaiknya sebelum penggunaan parenteral diberikan secara oral lebih dahulu
beberapa minggu untuk melihat apakah terdapat efek hipersensitivitas.
Dosis mulai dengan ½ cc setiap 2 minggu pad bulan pertama kemudian bau
ditingkatkan menjadi 1 cc setiap bulan.
Pemberian obat anti psikosis “long acting” hanya untuk terapi stabilisasi dan
pemeliharaan (maintenance therapy) terhadap kasus Skizofrenia. 15 – 25 % kasus
menunjukkan toleransi yang baik terhadap efek samping ektrapiramidal.

F. PERHATIAN KHUSUS
 Efek samping yang sering timbul dan tindakan mengatasinya :
Penggunaan Chlorpromazine injeksi (im) : sering menimbulkan Hipotensi Ortostatik
pada waktu perubahan posisi tubuh (efek alfa adrenergic blockade). Tindakan
mengatasinya dengan injeksi Nor-adrenaline (Nor-epinephrine) sebagai “alfa adrenergic
stimulator”.
Dalam keadaan ini tidak diberikan Adrenaline oleh karena bersifat “alfa dan beta
adrenergic stimulator” sehingga efek beta-adrenergic tetap ada dan dapat terjadi Shock.
Hipotensi ortostatik seringkali dapat dicegah dengan tidak langsung bangun setelah
mendapat suntikan dan dibiarkan tiduran selama sekitar 5-10 menit.
Bila dibutuhkan dapat diberikan Norepinephrine bitartrate (LEVOPHED – Abbot atau
RAIVAS – Dexa Medica atau VASCON – Fahrenheit) ampul 4 mg/4cc dalam infus 1000
ml dextrose 5% dengan kecepatan infus 2-3cc/menit.

34
Obat anti-psikosis yang kuat (Haloperidol) sering menimbulkan gejalan
Ekstrapiramidal/Sindrom Parkinson. Tindakan mengatasinya dengan tablet
Trihexyphenidyl (Artane) 3-4x 2 mg/hari, Sulfas Atropin 0,50-0,75 mg (im).
Apabila Sindrom Parkinson sudah terkendali diusahakan penurunan dosis secara
bertahap, untuk menentukan apakah masih dibutuhkan penggunaan obat antiparkinson.
Secara umum dianjurkan penggunaan obat antiparkinson tidak lebih lama dari 3 bulan
(risiko timbul “atropine toxic syndrome”). Tidak dianjurkan pemberian “antiparkinson
profilaksis”, oleh karena dapat mempengaruhi penyerapan/absorpsi obat anti-psikosis
sehingga kadarnya dalam plasma rendah, dan dapt menghalangi manifestasi gejala
psikopatologis yang dibutuhkan untuk penyesuaian dosis obat anti-psikosis agar tercapai
dosis efektif.
 “Rapid Neuroleptizattion” : Haloperidol 5 – 10 mg (im) dapt diulangi setiap 2 jam, dosis
maksimum adalah 100 mg dalam 24 jam. Biasanya dalam 6 jam sudah dapat mengatasi
gejala-gejala akut dari Sindrom Psikosis (agitasi, hiperaktivitas psikomotorm impulsif,
menyerang, gaduh-gelisah, perilaku destruktif dll).
 Kontraindikasi :
- Penyakit hati (hepato-toksik),
- Penyakit darah (hemato-toksik),
- Epilepsi (menurunkan ambang kejang),
- Kelainan jantung (menghambat irama jantung),
- Febris yang tinggai (thermoregulator di SSP),
- Ketergantungan alkohol (penekanan SSP meningkat),
- Penyakit SSP (parkinson, tumor otak dll),

35
Daftar Pustaka

1. Amir N.Buku Ajar Psikiatri Fakultas Kedokteran Universias Indonesia. Edisi kedua. Jakarta :
Badan Penerbit Fakultas Kedokteran Indonesia. 2013.Bab 12. Skizofrenia; p. 173-95.
2. Sadock BJ, Sadock VA. Kaplan & Sadock’s synopsis of psychiatry : Behavioral
sciences/clinical psychiatry.10 th edition. Philadelphia : Lippincott Williams and WOLTERS
Kluwer business.2007.Bab 13.Schizophrenia.;p.467-97.
3. Muslim R. Panduan Praktis Penggunaan Klinis Obat Psikotropik.Edisi ketiga. Jakarta : Bagian
Ilmu Kedokteran Jiwa FK-Unika Atmajaya.Bab 3. Penggolongan obat psikotropik; p.10-11.

36