Aplikasi klinis hipotermia terapeutik pada stroke

Editor Pemantauan: Liping Liu , 1 Midori A. Yenari , 2 dan Yuchuan Ding1 Departemen
Neurologi, Universitas Kedokteran Modal, Rumah Sakit Beijing Tiantan, Cina 100050

2 Dept of Neurology, Universitas California, San Francisco dan San Francisco Veterans Affairs
Medical Center, Neurology, 4150 Clement St., San Francisco, CA 94121

I. PENDAHULUAN

Hipotermia telah lama dikenal sebagai neuroprotektan yang sesuai. Dalam

pengalaman klinis menunjukkan bahwa hipotermia melindungi otak dari cedera. Disini
membahas praktik klinis hipotermia pada stroke iskemik. Beberapa faktor memainkan
peran penting dalam mekanisme terapeutik hipotermia. Aplikasi klinis pertama kali
diambil dari dua uji klinis dengan pasien koma setelah serangan jantung. Studi di Australia
dan Eropa telah menimbulkan daya tarik baru pada pasien ini. Semakin membuktikan
memberi dampak pada iskemia serebral. Jenis teknik pendinginan yang akan digunakan,
durasi pendinginan dan kecepatan penghangatan kembali menjadi faktor kunci dalam
menentukan apakah hipotermia efektif dalam mencegah atau mengurangi cedera
neurologis. Meskipun sampai sekarang tidak ada standar terapeutik yang jelas dari
parameter dalam terapeutik hipotermia, diterima dengan baik bahwa pendinginan harus
dimulai sesegera mungkin. Dengan menggabungkan hipotermia dengan neuroprotektan
lain, dimungkinkan untuk meningkatkan efek perlindungan, mengurangi efek samping dan
memperpanjang waktu maksimum. Selain sifat neuroprotektif hipotermia dapat
memperpanjang jendela terapeutik untuk perawatan neuroprotektif lainnya. Dengan
demikian, terapi kombinasi dengan agen neuroprotektif, anti-inflamasi dan trombolitik
cenderung diteliti dalam klinis di masa depan. engurangi efek samping dan
memperpanjang waktu maksimal. Selain sifat neuroprotektif hipotermia dapat
memperpanjang jendela terapeutik untuk perawatan neuroprotektif lainnya. Dengan
demikian, terapi kombinasi dengan agen neuroprotektif, anti-inflamasi dan trombolitik
cenderung diselidiki dalam situasi klinis di masa depan. mengurangi efek samping dan
memperpanjang waktu maksimal. Selain sifat neuroprotektif hipotermia dapat
memperpanjang jendela terapeutik untuk perawatan neuroprotektif lainnya. Dengan
demikian, terapi kombinasi dengan agen neuroprotektif, anti-inflamasi dan trombolitik
cenderung diselidiki dalam situasi klinis di masa depan.

PENGANTAR

Hipotermia diakui sebagai mungkin neuroprotektan paling kuat yang dipelajari di laboratorium
sampai saat ini. Telah ditunjukkan untuk mengubah berbagai efek cedera serebral, termasuk
pengurangan aktivitas metabolik dan enzimatik, pelepasan glutamat dan pengambilan kembali,
peradangan, produksi spesies oksigen reaktif, dan regulasi ekspresi / turun dari sejumlah gen
lainnya. Meskipun model stroke bervariasi dalam metodologi, beberapa laboratorium secara
konsisten menunjukkan bahwa hipotermia mengurangi tingkat kerusakan neurologis dan
memperbaiki fungsi neurologis.

Dua percobaan klinis acak dilaporkan menggunakan hipotermia terapeutik ringan setelah
serangan jantung pada tahun 2002. Salah satunya adalah percobaan klinis acak multisenter
yang diproyeksikan oleh The Hypothermia setelah Cardiac Arrest Study Group. Yang lainnya
dilakukan oleh empat pusat di Australia. Dua percobaan secara signifikan menunjukkan hasil
yang lebih baik pada kelompok hipotermia dibandingkan dengan kelompok
normothermia. Meskipun ada beberapa perbedaan antara studi di Eropa dan studi Australia,
namun hasilnya sangat baik.

Ada bukti yang berkembang bahwa hipotermia yang diinduksi dapat memiliki efek
neuroprotektif pada beberapa pasien dengan cedera neurologis. Hubungan antara suhu tubuh,
tingkat keparahan stroke awal, volume infark, dan hasil klinis telah diketahui ( 1). Hipotermia
ringan sampai sedang telah ditemukan untuk mengurangi edema otak iskemik dalam
pengaturan stroke iskemik masif ( 2 , 3 ). Beberapa laporan klinis awal menunjukkan manfaat
hipotermia ringan sampai sedang sebagai tambahan terapi trombolitik. Penggunaan hipotetis
secara klinis cenderung meningkat dalam waktu dekat ( 4 ).

Kita akan membahas teknik pendinginan (blanket atau ice pack atau cold saline intravena),
pemilihan pasien, waktu pendinginan (mungkin atau lebih awal 3 jam atau 6 jam) penggunaan
dan pemantauan potensial klinis pada kelompok hipotermia di masa depan. Selain itu, dokter
termasuk ahli saraf, ahli jantung, intensivis dan dokter darurat, harus bekerja sama untuk
mempraktikkan protokol untuk pengobatan hipotermia ringan.

Efek klinis hipotermia setelah serangan jantung

Pengetahuan kita tentang efek hipotermia yang diinduksi jika jauh lebih baik untuk cedera
serebral yang disebabkan oleh serangan jantung daripada stroke.
Setelah resusitasi jantung, 80% pasien akan tetap koma selama lebih dari satu jam. Dari jumlah
koma yang tersisa setelah resusitasi, hanya 10 sampai 30% di antaranya akan mengalami
pemulihan neurologis yang baik pada satu tahun.

Hasil dari dua percobaan acak besar sekarang tersedia ( 5 , 6). Dua uji klinis acak baru-baru ini
menunjukkan manfaat substansial dari hipotermia ringan setelah serangan jantung pada hasil
neurologis, yang telah menyebabkan minat baru pada pasien ini. Penelitian di Australia
dilakukan di empat Departemen Darurat dan tidak dibutakan untuk hasil pengobatan. Ini
memiliki 77 total pasien, 34 pada kelompok normothermic dan 43 pada kelompok
hipotermia. Kriteria inklusi adalah: irama awal fibrilasi ventrikel, koma lanjutan setelah
resusitasi, wanita berusia di atas 50 tahun, dan pria lebih besar dari usia 18 tahun. Pendinginan
mulai di luar rumah sakit dengan menggunakan bungkus es untuk suhu target 33. Pendinginan
berlangsung 12 jam dan diikuti dengan rewarming pasif. Tidak ada perbedaan signifikan secara
statistik pada efek samping. Hasil utamanya adalah debit ke rumah atau rehabilitasi. Hasil buruk
didefinisikan sebagai kematian di rumah sakit atau dibuang ke fasilitas panti jompo yang
panjang, sadar atau tidak sadar. Pasien pada kelompok hipotermia memiliki 49% (21/43) hasil
yang menguntungkan, sementara kelompok normothermic memiliki hasil yang baik dalam 26%
(9/34). (P = 0,046)

Studi di Eropa adalah penelitian acak yang dilakukan di sembilan pusat di lima negara. Sebanyak
275 pasien didaftarkan, 138 di kelompok normothermic dan 137 pada kelompok
hipotermia. Kriteria inklusi meliputi: penangkapan yang disaksikan sekunder akibat fibrilasi
ventrikel, usia 18 sampai 75 tahun, dan kurang dari 60 menit untuk pemulihan sirkulasi. Suhu
kandung kemih target 32 - 34 dicapai dengan menggunakan teknik pendinginan permukaan,
perangkat pendingin udara dan bungkus es. Durasi pengobatan adalah 24 jam dengan
rewarming pasif selama 8 jam. Titik akhir primer adalah hasil neurologis yang menguntungkan
pada 6 bulan, seperti yang didefinisikan sebagai skala Kinerja Cerebral Pittsburgh 1 (pemulihan
yang baik) atau 2 (kecacatan sedang). Lima puluh lima persen (75/137) kelompok hipotermia
memiliki hasil yang menguntungkan, dan 39% (54/138) kelompok normothermic memiliki hasil
yang baik. (P = 0,009)

Dalam beberapa tahun terakhir, beberapa penelitian pendahuluan pada manusia juga
menunjukkan bahwa hipotermia ringan postischemic efektif dalam meningkatkan hasil
neurologis setelah serangan jantung ( 7 - 9 ).

Keterbatasan pada studi penangkapan jantung termasuk: ukuran sampel kecil, satu studi yang
tidak buta, dan protokol pengobatan berbeda - satu memulai pendinginan di luar rumah dan
rumah sakit lain. Kritikus berkomentar bahwa kelompok hipotermia mungkin tidak cocok
dengan kelompok normothermic. PI untuk penelitian di Eropa tersebut menjawab bahwa
median Glasgow Coma Scales untuk kedua kelompok adalah 3. Kritik lainnya adalah
subkelompok pasien dengan serangan jantung VF adalah persentase kecil dari jumlah total
pasien serangan jantung. PI dari studi Eropa dan Australia menjawab bahwa sementara studi
mereka hanya mewakili sebagian kecil pasien serangan jantung, implikasi klinisnya mungkin
berlaku untuk kelompok lain dan ini memerlukan penyelidikan lebih lanjut. Komplikasi dari
hipotermia meliputi aritmia, koagulopati, dan gangguan elektrolit. Kurangnya perbedaan efek
samping dari kelompok hipotermia dan kelompok normothermic, menunjukkan bahwa
hipotermia ringan dapat ditoleransi dengan baik pada populasi pasien tertentu tanpa overlay
yang signifikan dari morbiditas lain.

Aplikasi klinis hipotermia terapeutik pada stroke

Persamaan total untuk proteksi hipotermia meliputi kedalaman, durasi, dan onset. Sampai saat
ini belum ada standar terapeutik yang jelas kecuali bahwa pendinginan harus dimulai sesegera
mungkin. Dengan demikian penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menentukan durasi optimal
hipotermia terapeutik, suhu target optimum, dan laju pendinginan dan rewarming.

1. Parameter waktu dan suhu

Berbagai tingkat hipotermia didefinisikan: ringan (> 32 ° C), sedang (28 - 32 ° C), dalam (20 - 28 °
C), sangat dalam (5 - 20 ° C), dan ultraprofen (<5 ° C) hipotermia. Hipotermia resusitasi
Ultraprofound saat ini sedang diselidiki untuk pendinginan cepat dengan cairan dingin pada
korban trauma. Hipotermia resusitasi yang parah saat ini dikejar dengan konsep animasi yang
tersuspensi. Hipotermia pelindung dalam digunakan dalam operasi jantung dengan serangan
jantung pilihan selama operasi berlangsung atau untuk perlindungan otak selama perfusi
serebral selektif dikurangi. Aplikasi potensial hipotermia ringan sampai sedang adalah
hipotermia terapeutik untuk iskemia fokus atau global. Karena banyaknya komplikasi
hipotermia yang dalam dan mendalam dan kesulitan dalam menginduksi pengurangan suhu ini,

Durasi optimal hipotermia setelah cedera neurologis anoksik tidak diketahui. Beberapa
kelompok menggunakan durasi singkat hipotermia, dan yang lainnya menggunakan hipotermia
yang lebih lama. Pada model tikus dari iskemia serebral, hipotermia menghasilkan peningkatan
jumlah neuron yang signifikan yang diukur dengan pemeriksaan histologis setelah
kematian. Bergantung pada durasi hipotermia intraisemi, penelitian telah menemukan antara
pelepasan 50% dan 100% hippocampus hewan pengerat. Namun, dalam stroke klinis,
hipotermia mungkin merupakan strategi yang lebih efektif untuk neuroproteksi jika diterapkan
dalam durasi yang lama setelah kejadian iskemik ( 10 ). Meski waktu pendinginan yang lama
terasa menarik, risiko komplikasi bisa meningkat dengan durasi yang lebih lama.

Dari penelitian awal, telah jelas bahwa pendinginan sangat neuroprotektif saat diterapkan
selama iskemia. Jadi hipotermia intraisemiik perlu dimulai sesegera mungkin jika hipotermia
menjadi efek menguntungkan. Sebaliknya, nilai pendinginan postischemic skeptis karena
adanya kesulitan klinis awal dan data hewan yang bertentangan. Namun, bahkan dengan
penundaan beberapa jam setelah iskemia serebral global, hipotermia dilaporkan
menguntungkan dibandingkan dengan kelompok kontrol mengenai hilangnya sel hippocampal
CA1 ( 11 ). Pengamatan ini penting dari perspektif pengobatan dan penelitian dimulai untuk
menentukan jendela terapeutik untuk hipotermia postischemic.

Eksperimen hewan pengerat yang lebih baru telah menunjukkan bahwa pengurangan suhu
yang berlarut-larut hanya beberapa derajat Celsius dapat memberikan neuroproteksi perilaku
dan histologis yang berkelanjutan. Sebaliknya, hipotermia singkat atau sangat ringan hanya
dapat menunda kerusakan neuron. Dengan demikian, hipotermia berlarut-larut mungkin
bermanfaat bahkan setelah penghinaan akut. Pada model hewan pengerat, hipotermia
diterapkan selama beberapa jam setelah iskemia serebral meningkatkan kelangsungan hidup
neuron ( 12 , 13). Pada stroke klinis, hipotermia mungkin merupakan strategi neuroproteksi
yang lebih efektif jika diterapkan dalam durasi yang lama setelah kejadian iskemik. Bukti dari
model iskemia hewan menunjukkan bahwa hipotermia mempengaruhi berbagai proses yang
terlibat dalam kerusakan otak iskemik, yang menunjukkan potensi terapeutik yang hebat untuk
terapi hipotermia untuk mengurangi luka bahkan setelah penghinaan iskemik. Pemahaman
mekanistik menyeluruh tentang hipotermia postischemic akan menghasilkan terapi yang lebih
selektif dan efektif.

2. Metode pendinginan

Minat klinis pada hipotermia dimulai pada tahun 1930an dan 1940an dengan pengamatan dan
laporan kasus yang menggambarkan resusitasi yang berhasil pada korban tenggelam yang
mengalami hipotermia, bahkan setelah periode asfiksia yang terlalu lama. Laporan ilmiah
pertama yang menjelaskan aplikasi klinis hipotermia, serangkaian kasus pada pasien dengan
cedera kepala parah, diterbitkan pada tahun 1945 [14]. Hipotermia kemudian digunakan pada
tahun 1950an selama operasi aneurisma intraserebral [15, 16] dan untuk perlindungan serebral
selama penangkapan peredaran darah lengkap, untuk memungkinkan operasi intracardiac di
lapangan tanpa darah [17,18]

Teknik pendinginan konvensional untuk menginduksi hipotermia seluruh tubuh meliputi

pendinginan permukaan dengan menggunakan air dingin bersirkulasi atau udara dingin yang
mengipasi, pemandian alkohol, eskalasi, air dingin lambung, lavage kandung kemih, atau
perendaman es air atau pendingin serebral preferensial. Teknik ini secara keseluruhan relatif
tidak efektif dalam mengurangi suhu inti dengan cepat kecuali perendaman air es, yang dapat
menurunkan suhu tubuh inti sebesar 9,7 ° C / jam, namun sebagian besar tidak praktis dalam
setting klinis ( 19 ) Studi klinis terbaru tentang hipotermia terapeutik memiliki digunakan
pendinginan permukaan yang luas yang menghasilkan tingkat pendinginan dan rewarming yang
relatif lambat berkisar antara 0,3-1,7 ° C / jam ( 20 , 21) Teknik pendinginan di permukaan lebih
padat tenaga dan tidak praktis untuk digunakan, memerlukan blokade neuromuskular (dan
dengan demikian dukungan ventilasi) untuk melawan penggaruk, dan memberikan kontrol suhu
yang buruk ( 22 ) Biasanya pasien ditempatkan pada selimut pendingin dan mandi di air es atau
alkohol sampai suhu target tercapai setelah pasien terjepit di antara 2 selimut pendingin yang
ditetapkan pada suhu tetap ( 23 ) Satu studi melaporkan pendinginan permukaan yang berhasil
ke suhu tubuh rata-rata 35,5 ° C selama 6 jam pada pasien stroke yang diobati dengan
pethidine untuk menurunkan Ambang yang menggigil, namun tidak mungkin metode
pendinginan permukaan akan memungkinkan pendinginan ke suhu target yang lebih rendah (33
° C) untuk waktu yang lebih lama pada pasien yang terjaga ( 24) Selanjutnya, perangkat
pendinginan permukaan baru telah dikembangkan dalam beberapa tahun terakhir 21 , namun
kegunaannya dalam menginduksi hipotermia ringan-sedang pada pasien dengan iskemia
serebral belum dipelajari secara konsisten sampai saat ini. Beberapa penulis menganjurkan
penggunaan infus cairan kristaloid dingin (4 ° C) yang besar (30 cc / kg) sebagai strategi efektif,
murah, dan mudah digunakan untuk menurunkan suhu inti dengan cepat. ( 25 )

Karena kekurangan metode pendinginan permukaan, para peneliti telah meneliti teknik
pendinginan alternatif termasuk kateter endovaskular yang dimasukkan melalui vena femoralis
pada vena kava inferior. Studi percontohan klinis pada pasien stroke menunjukkan bahwa
kateter ini memberikan kontrol suhu yang cepat dan tepat ( 26 , 27). Mereka juga menawarkan
keuntungan memberikan hipotermia inti berkepanjangan sampai 33 ° C pada pasien yang
diobati dengan obat anti menggigil dan ditutup dengan selimut pemanasan. Kateter ini
sekarang sedang diuji dalam studi keselamatan dan kelayakan fase II pada pasien stroke akut
( 28 , 29 ).

Karena tujuannya adalah untuk mengurangi suhu otak dan bukan suhu tubuh, teknik
pendinginan yang ideal akan secara selektif dan mendinginkan otak dengan cepat sambil
menghindari efek samping sistemik dari hipotermia tubuh penuh. Studi kelayakan awal dari
helm pendinginan untuk secara selektif mendinginkan otak telah melaporkan hasil yang
bertentangan, dan studi klinis lebih lanjut sedang dalam perjalanan ( 30 - 32 ) Disarankan agar
pendinginan kepala selektif dikombinasikan dengan hipotermia total tubuh selama anestesi
meningkatkan neuroproteksi lokal sambil meminimalkan terjadinya efek samping sistemik dan
stres yang terkait dengan pendinginan seluruh tubuh yang tidak tersentuh ( 33 ).

3. Terapi kombinasi

Sejumlah laporan yang baru dipublikasikan mendukung anggapan bahwa terapi kombinasi
hipotermia terapeutik dengan agen farmakologis mungkin bersifat sinergis. Dalam model
serangan jantung pada anjing, efek hipotermia ringan dapat ditingkatkan dengan thiopental,
serta penambahan fenitoin dan metilprednisolon. Fakta bahwa hipotermia ringan ditambah
lamotrigin bersama-sama lebih efektif dalam menghambat akumulasi glutamat ekstraselular
daripada hipotermia atau lamotrigin saja, menunjukkan potensi peningkatan neuroproteksi
dengan penambahan lamotrigin pada hipotermia ringan ( 34). Sebuah studi tentang kombinasi
hipotermia postischemic (di mana perlindungan sebelumnya terbukti hanya sementara) dan
administrasi MK-801 yang tertunda menunjukkan bahwa jendela terapi temporal untuk
mengurangi kerusakan iskemik bisa sangat lama ( 35 ). Neuroproteksi jangka panjang dapat
diamati jika hipotermia digabungkan dengan IL-10, sitokin anti-inflamasi, bila tidak ada
pengobatan saja yang efektif ( 36 ). Hipotermia dikombinasikan dengan pengobatan N-tert-
butyl-alpha-pheylnitrone memberikan perbaikan kognitif jangka panjang pada model iskemik
forebrain, walaupun efek pengobatan kombinasi dalam kasus ini tidak tampak lebih unggul
daripada pengobatan saja ( 37). Hasil ini secara kolektif mendukung strategi yang menjanjikan
untuk pendekatan "koktail" untuk hipotermia terapeutik. Dengan menggabungkan hipotermia
dengan neuroprotektan lain, dimungkinkan untuk meningkatkan efek perlindungan,
mengurangi efek samping dan memperpanjang waktu maksimum di mana terapi semacam itu
dapat dimulai.

Kesimpulan dan petunjuk lebih lanjut

Hipotermia telah lama dikenal sebagai neuroprotektan putatif yang poten. Bukti eksperimental
dan pengalaman klinis menunjukkan bahwa hipotermia melindungi otak dari cedera
serebral. Pengetahuan terbaru tentang mekanisme iskemia serebral dan reperfusi
menunjukkan alasan mengapa hipotermia mungkin merupakan modalitas ideal untuk terapi
stroke. Hipotermia melindungi jaringan otak dengan berbagai cara.

Tampaknya ada masa depan yang cerah untuk penerapan hipotermia terapeutik pada cedera
otak iskemik akut. Kemungkinan manfaat akan sangat besar bila pengobatan dimulai sejak dini,
dalam beberapa jam setelah onset gejala. Hipotermia mungkin dapat memperluas jendela
terapeutik untuk terapi neuroprotektif lainnya, dan terapi kombinasi dengan agen
neuroprotektif, anti-inflamasi, dan trombolitik, kemungkinan akan diselidiki dalam setting klinis
di masa depan.

Namun, masih banyak pertanyaan yang perlu dijawab mengenai penggunaan hipotermia
terapeutik untuk iskemia dalam praktik klinis, seperti suhu dan durasi target yang optimal,
jendela terapeutik pada manusia, hemat biaya. Bisakah kita mengembangkan teknik
pendinginan yang bisa digunakan di tempat pra-rumah sakit, tersedia secara luas, dan hanya
memiliki sedikit efek buruk? Pemahaman yang lebih baik tentang patofisiologi resusitasi dan
proses cedera iskemik di mana tindakan hipotermia akan digunakan untuk lebih
mempromosikan penggunaan metode menjanjikan ini untuk menyelamatkan jiwa. Hipotermia
terapeutik kemungkinan akan menjalani uji klinis fase III di berbagai setting klinis. Teknologi
Novel dikembangkan untuk mengoptimalkan keamanan dan kemanjuran pendekatan yang
menjanjikan ini.
Pergi ke:

Referensi

1. Reith J, Jorgensen HS, Pedersen PM, dkk. Suhu tubuh pada stroke akut: berhubungan dengan
tingkat keparahan stroke, ukuran infark, mortalitas, dan outcome. Lanset. 1996; 347 : 422-
425. [ PubMed ]

2. Schwab S, Schwarz S, Spranger M, dkk. Hipotermia sedang dalam pengobatan pasien dengan
infark arteri serebral tengah yang parah. Pukulan. 1998; 29 : 2461-2466 [ PubMed ]

3. Schwab S, Georgiadis D, Berrouschot J, dkk. Kelayakan dan keamanan hipotermia moderat

setelah infark hemisfer besar. Pukulan. 2001; 32 : 2033-2035. [ PubMed ]

4. Krieger DW, De Georgia MA, Abou-Chebl A, dkk. Pendinginan untuk kerusakan otak iskemik
akut (bantuan dingin): sebuah studi percontohan terbuka tentang hipotermia yang diinduksi
pada stroke iskemik akut. Pukulan. 2001; 32 : 1847-1854. [ PubMed ]

5. Bernard SA, Gray TW, Buist MD, dkk. Pengobatan survivor koma dari serangan jantung di luar
rumah sakit dengan hipotermia yang diinduksi. Baru Engl J Med. 2002; 346 : 557-63 [ PubMed ]

6. Hipotermia Setelah Kelompok Studi Penangkapan Jantung Hipotensi ringan terapeutik untuk
memperbaiki hasil neurologis setelah serangan jantung. Baru Engl J Med. 2002; 346 : 549-
56. [ PubMed ]

7. Bernard SA, Jones BM, Horne MK. Percobaan klinis tentang hipotermia yang diinduksi pada
penderita selamat koma pada serangan jantung di luar rumah sakit. Ann Emerg Med. 1997; 30 :
146-153 Laporan definitif pertama di tahun 1990an tentang hipotermia setelah serangan
jantung. [ PubMed ]

8. Yanagawa Y, Ishihara S, Norio H, dkk. Hasil studi klinis awal hipotermia resusitasi ringan
setelah penangkapan kardiopulmoner di luar rumah sakit. Resusitasi. 1998; 39 : 61-
66. [ PubMed ]

9. Zeiner A, Holzer M, Sterz F, dkk. Hipotermia resusitasi ringan untuk memperbaiki hasil
neurologis setelah serangan jantung: percobaan kelayakan klinis. Pukulan. 2000; 31 : 86-
94. [ PubMed ]

10. Olsen TS, Weber UJ, Kammersgaard LP. Hipotermia terapeutik untuk stroke akut. Lancet
Neurol. 2003; 2 : 410-416. [ PubMed ]
11. Lawrence EJ, Dentcheva E, Curtis KM, dkk. Neuroproteksi dengan inisiasi hipotermia yang
berkepanjangan setelah iskemia otak global sementara in vitro. Resusitasi. 2005; 64 : 383-
388. [ PubMed ]

12. Colbourne F, Corbett D. Tertunda hipotermia postischemic: studi kelangsungan hidup enam
bulan dengan menggunakan penilaian perilaku dan histologis neuroproteksi. J
Neurosci. 1995; 15 : 7250-7260. [ PubMed ]

13. Green EJ, Dietrich WD, van Dijk F, Busto R, Markgraf CG, McCabe PM, Ginsberg MD,
Schneiderman N. Efek protektif hipotermia otak terhadap perilaku dan histopatologi mengikuti
iskemia serebral global pada tikus. Resisi Otak 1992; 580 : 197-204. [ PubMed ]

14. Fay T. Observasi pada pendinginan umum pada kasus trauma serebral parah. Assoc Res
Nerv Ment Dis Proc. 1945; 24 : 611-619.

15. Botterell EH, Lougheed WM, Scott JW, dkk. Hipotermia dan gangguan sirkulasi karotid, atau
karotis dan vertebralis, dalam pengelolaan aneurisma intrakranial. J Neurosurg. 1956; 13 : 1-
42. [ PubMed ]

16. Selker RG, Wolfson SK, Maroon JC, dkk. Hipotermia serebral preferensial dengan henti
jantung pilihan: reseksi aneurisma "raksasa". Bedah Neurol. 1976; 3 : 173-179. [ PubMed ]

17. Bigelow WG, Callaghan JC, Hopps JA. Umum hipotermia untuk operasi intracardiac
eksperimental. Ann Surg. 1950; 132 : 531-537. [ Artikel gratis PMC ] [ PubMed ]

18. WC Bigelow. Metode untuk menginduksi hipotermia dan rewarming. Ann NY Acad
Sci. 1959; 80 : 522-532 [ PubMed ]

19. Plattner O, Kunz A, Sessler DI, Ikeda T, Christensen R, Morder D, Clough D. Khasiat metode
pendinginan intraoperatif. Anestesiologi. 1997; 87 : 1089-1095. [ PubMed ]

20. Bernard SA, Gray TW, Buist MD, Jones BM, Silvester W, Gutteridge G, Smith K. Pengobatan
survivor koma dari serangan jantung di luar rumah dengan hipotermia yang diinduksi. N Engl J
Med. 2002; 346 : 557-563 [ PubMed ]

21. Hipotermia Setelah Kelompok Studi Penangkapan Jantung Hipotensi ringan terapeutik
untuk memperbaiki hasil neurologis setelah serangan jantung. Baru Engl J Med. 2002; 346 :
549-556. [ PubMed ]

22. Schwab S, Schwarz S, Spranger M, Keller E, Bertram M, Hacke W. Hipotermia sedang dalam
pengobatan pasien dengan infark arteri serebral tengah yang parah. Pukulan. 1998; 29 : 2461-
2466 [ PubMed ]
23. Hammer MD, Krieger DW. Hipotermia untuk stroke iskemik akut: tidak hanya
neuroprotektan lain. Neurolog. 2003; 9 : 280-289. [ PubMed ]

24. Kammersgaard LP, Rasmussen BH, Jorgensen HS, Reith J, Weber U, Olsen TS. Kelayakan dan
keamanan untuk menimbulkan hipotermia sederhana pada pasien terjaga dengan stroke akut
melalui pendinginan permukaan: studi kasus kontrol. Pukulan. 2000; 31 : 2251-
2256. [ PubMed ]

25. Carhuapoma R, Gupta K, Coplin WM, Muddassir SM, Meratee MM. Pengobatan demam
refrakter di unit perawatan kritis neurosains menggunakan perangkat pendinginan air yang
baru. J Neurosur Anes. 2003; 15 : 313-318. [ PubMed ]

26. Georgiadis D, Schwarz S, Kollmar R, Schwab S. Pendinginan endovaskular untuk hipotermia

moderat pada pasien dengan stroke akut: hasil pertama dari pendekatan
baru. Pukulan. 2001; 32 : 2550-2553. [ PubMed ]

27. Krieger DW, De Georgia MA, Abou-Chebl A, Andrefsky JC, Sila CA, Katzan IL, MR Mayberg,
Furlan AJ. Pendinginan untuk kerusakan otak iskemik akut (bantuan dingin) Sebuah studi
percontohan terbuka tentang hipotermia yang diinduksi pada stroke iskemik
akut. Pukulan. 2001; 32 : 1847-1854. [ PubMed ]

28. Krieger DW, De Georgia MA, Abou-Chebl A, Andrefsky JC, Sila CA, Katzan IL, MR Mayberg,
Furlan AJ. Pendinginan untuk kerusakan otak iskemik akut (bantuan dingin) II. Data yang tidak
dipublikasikan dari Cleveland Clinic Foundation.

29. Mellergard P. Perubahan suhu intraserebral manusia dalam menanggapi berbagai metode
pendinginan otak. Bedah Saraf. 1992; 31 : 671-677. [ PubMed ]

30. Hachimi-Idrissi S, Corne L, Ebinger G, Michotte Y, Huyghens L. Hipotermia ringan yang

diinduksi oleh perangkat helm: studi kelayakan klinis. Resusitasi. 2001; 51 : 275-81. [ PubMed ]

31. Wang DZ, Wang H, Lanzino G, JA Rose, Debut DS, Rodde MI, Milbrandt J. Helm pendinginan
untuk pasien dengan infark iskemik dan hemorrhagic otak - uji COOL BRAIN-STROKE .. Disajikan
dalam format abstrak pada American Stroke Konferensi Internasional ke 28 di Phoeniz Arizona
2003.

32. Tooley JR, Satas S, Porter H, Silver IA, Thoresen M. Pendinginan kepala dengan hipotermia
sistemik ringan pada anak babi yang diberi anestis adalah neuroprotektif. Ann
Neurol. 2003; 53 : 65-72. [ PubMed ]
33. Ebmeyer U, Safar P, Radovsky A, dkk. Terapi kombinasi thiopental untuk resusitasi serebral
setelah serangan jantung yang berkepanjangan pada anjing. Studi hasil
eksplorasi. Resusitasi. 2000; 45 : 119-131. [ PubMed ]

34. Koinig H, Morimoto Y, Zornow MH. Kombinasi lamotrigin dan hipotermia ringan mencegah
peningkatan glukamat hippocampal yang disebabkan iskemia. J Neurosurg
Anesthesiol. 2001; 13 : 106-112. [ PubMed ]

35. Green EJ, Pazos AJ, Dietrich WD, dkk. Gabungan hipotermia postischemic dan penanganan
MK-801 yang tertunda mengurangi defisit neurobehavioral yang terkait dengan iskemia
transien global pada tikus. Resisi Otak 1995; 702 : 145-152 [ PubMed ]

36. Dietrich WD, Busto R, Bethea JR. Hipotermia posturemik dan pengobatan IL-10 memberikan
neuroproteksi hippocampus CA1 yang tahan lama setelah iskemia global sementara pada
tikus. Exp Neurol. 1999; 158 : 444-450. [ PubMed ]

37. Pazos AJ, Green EJ, Busto R. Efek gabungan hipotermia postischemic dan pemberian N-tert-
butyl-alpha-pheylnitrone (PBN) tertunda pada defisit histopatologis dan perilaku yang terkait
dengan iskemia transien global pada tikus. Resisi Otak 1999; 846 : 186-195. [ PubMed ]