RISK STRATIFICATION IN BREAST CANCER

Ugroseno Yudho Bintoro

PENDAHULUAN

Kanker payudara adalah keganasan nomer 2 terbanyak di seluruh dunia dan merupakan
kanker tersering pada wanita dengan 1.67 milyar kasus baru di seluruh dunia pada 2012
(Globocan, 2012). Kanker payudara menempati ranking ke 5 kematian terkait kanker
(522.000 kematian/tahun). Range mortalitas bervariasi antar negara yang terkait
membaiknya survival pada negara- negara maju, bervariasi 6 per 100,000 di Asia Timur
samapi 20 per 100,000 di Afrika Barat. Meskipun insidennya terus meningkat di negara
negara maju seperti Denmark, UK, USA angka kematian terus menurun, sedangkan pada
negara berkembang angka kematian terus meningkat. Hal ini diduga terkait semakin
membaiknya penatalaksanaan kanker payudara,termasuk semakin baiknya pemilihan terapi
ajuvan pada kanker payudara stadium dini. Di masa lalu stratifikasi rekurensi kanker
payudara dan prognosisnya dilakukan berdasar stadium penyakit dan karakteristik patologi
klasik. Saat ini keputusan dan pemilihan terapi ajuvan kanker payudara oleh klinisi dibuat
secara individualized dengan memperkirakan benefit dari kemoterapi dibandingkan dengan
efek samping yang potensial timbul. Sehingga saat ini telah banyak diteliti biomarker,
pemakaian software dan gene profiling yang digunakan untuk membuat suatu stratifikasi
resiko rekurensi kanker payudara serta membantu klinisi dalam pemilihan terapi kanker
payudara. Dalam tinjauan kepustakaan ini dibahas beberapa biomarker yang telah
established, penggunaan software dan gene profiling untuk stratifikasi resiko pada kanker
payudara

STRATIFIKASI RESIKO, KARAKTERISTIK PASIEN DAN PENYAKIT

Saat ini rekomendasi terapi sistemik adjuvan dibuat berdasarkan karakteristik pasien dan
penyakit. Beberapa faktor tersebut membantu mengklasifikasikan pasien ke resiko rendah,
intermediate dan tinggi untuk terjadinya rekurensi. Rekomendasi untuk stratifikasi resiko
didapatkan dari:
 - Ekstraksi informasi dari clinical practice guidelines

- Hasil clinical trial

- Konsensus ahli

ESTABLISHED BIOMARKER

RESEPTOR ESTROGEN (ER)

Reseptor Estrogen adalah salah satu faktor prognosis dan prediktif yang telah established
untuk keputusan pemberian kemoterapi adjuvan. Sekitar 80% pasien kanker payudara
memiliki ER positif, yaitu tumor tumbuh sebagi respon terhadap estrogen. Tumor dianggap
ER positif bila 10% atau lebih sel positif pada pemeriksaan Imunohistokimia. Tumor dengan
ER positif yang respon terhadap terapi hormonal hanya mencapi 50-60%, yang menunjukkan
bahwa respon lebih tinggi diharapkan pada ER positif kuat. Kanker payudara ER positif
diklasifikasikan kepada 2 tipe subtipe molekuler yaitu luminal A dan luminal B yang ditandai
proliferasi rendah pada luminal A dan proliferasi tinggi pada luminal B. Pada tahun 1998,
Early Breast Cancer Trialist Collaborative group melaporkan level ER American Society of
Clinical Oncology dan College of American Pathologists merekomendasikan pemeriksaan ER
dan PR pada semua kanker payudara invasive dan kanker payudara rekurens.

HER2

Pada 15% kanker payudara, onkogen HER2 dapat dideteksi. Pada kasus dengan HER2
overekspresi, pasien cenderung relaps dan memiliki survival yang lebih pendek. Status HER2
prediktif respon baik terhadap terapi antibodi monoklonal trastuzumab dan tyrosine kinase
inhibitor lapatinib. Sehingga dipastikan bahwa HER2 berperan pada prediktif dan prognostik
breast cancer. Status amplifikasi HER2 harus diperiksa dengan imunohistokomia atau FISH
(fluorescence In Situ Hybridization). Hal ini diperlukan dalam konsep targetted therapy pada
pasien dengan overekspresi HER2. Amplifikasi gen diperiksa dengan menghitung rasio dari 2
lokus spesifik dengan teknik ISH. Hasil dikatakan positif bila rasio sentromer dari kromosom
17 dan HER2 di atas 2.2. Selain study benefit dari targetted therapy pada HER2, dilaporkan
juga keuntungan dari antrasiklin adjuvant dan atau paclitaxel. Pada kanker payudara hormon
positive, sudah banyak diteliti bahwa aromatase inhibitor ataupun tamoxifen secara
equivalen efektif.

Ki-67

Ki-67 protein (juga dikenal sebagai MKI67) adalah penanda selular untuk proliferasi. Protein
inti ini dihasilkan proliferasi sel selama siklus sel fase G1 sampai M, tetapi tidak terdeteksi di
sel yang beristirahat. Ekspresi Ki-67 yang dideteksi oleh imunohistokimia adalah salah satu
indikator yang paling dapat diandalkan dari status proliferasi sel. Pada tahun 2009, pada
konferensi St-Gallen, Ki-67 direkomendasikan sebagai biomarker untuk prognosis dan
sensitivitas sel kanker terhadap terapi endokrin atau kemoterapi. Pada tahun 2011, Ki-67
dianggap sebagai salah satu faktor yang mempengaruhi subtipe molekuler. Ekspresi Ki-67
sangat erat kaitannya dengan pertumbuhan dan invasi kanker payudara, kanker payudara Ki-
67-positif lebih aktif dalam pertumbuhan, lebih agresif dalam invasi, dan lebih cepat
bermetastasis. Cheang et al., 2009 meneliti Ki-67 terintegrasi dengan subtype molekuler
dan prognosis menunjukkan pasien kanker payudara luminal B dengan kelenjar getah bening
aksila yang positif (ER dan/atau PR positif, HER-2 positif, ≥14% Ki-67 sel positif) memiliki 10
tahun reccurence free lebih rendah (64% vs 47%, P <0,001) dan overall survival lebih buruk
(74% vs 59%, P <0,001) bila dibandingkan dengan Luminal A (ER dan/atau PR positif, HER2
negatif, <14% Ki-67 sel positif). Tingkat cut-off untuk IHC Ki-67 positif bervariasi dari 5%
sampai 30% [9], yang mempersulit perbandingan hasil penelitian. Selain itu perbedaan ras
dan etnis juga untuk mempengaruhi frekuensi ekspresi Ki-67 e kanker payudara (Sullivan,
2013).

MODERN RISK ASSESMENT

ADJUVANT ONLINE SOFTWARE

Beberapa waktu yang lalu, perkiraan prognosis dan rekurensi jauh hanya didasarkan pada
derajat penyakit, karakteristik patologi dan respon terap. Saat ini beberapa aplikasi Web
based memberikan informasi prognosis dan keuntungan kemoterapi ajuvan.
Adjuvant! Online Software (www.adjuvantonline.com) adalah salah satu alat untuk memberi
informasi klinisi tentang perlunya adjuvant kemoterapi. Pada software ini digunakan data
umur, status menopausal, komorbid, ukuran tumor, jumlah kelenjar positif dan ER status.
Web based tool ini menghitung probabilitas 10 tahun survival dan memprediksi keuntungan
diberikan adjuvant kemoterapi.
PREDICT tool adalah sebuah online software yang dibuat dengan menngunakan cancer
registry data dari UK, yang melibatkan 5694 pasien. Dengan memasukkan data umur pasien,
karakteristik tumor (cara terdiagnosis skrining vs simptomatik, ukuran, nodus, staus ER dan
KI 67) . Hasilnya juga menunjukkan keuntungan survival apabila diberikan terapi endokrin,
kemoterapi generasi ke 2 ( antrasiklin based) atau generasi ketiga (taxane containing
regimens). PREDICT tools model ini juga menunjukkan keuntungan pemberian anti-HER2
pada pasien dengan tumor HER-2 positive tumor
MULTIGENE SIGNATURES
Pada beberapa tahun terakhir, beberapa gen telah diidentifikasi untuk menjadi penanda
prognosis dan menambah atau menggantikan penanda tradisional. Teknologi gene
expression profiling telah dikenalkan untuk mengidentifikasi wanita dengan kanker payudara
dini yang mendapat benefit dengan terapi adjuvant. Tiga penanda yang telah dipakai di klinis
adalah 70 gene MammaPrint signature (Agendia Inc, Irvine, California), Oncotype DX panel
(Genomic Health, California), dan the EndoPredict test (Sividon, Germany). Test ini
menganalisa gen yang terlibat pada siklus sel, invasi pembuluh darah, angiogenesis, dan
metastase. Oncotype DX assay adalah reverse transkriptase polimerase chein reaction assay
yang menganalisa 21 gen, termasuk 16 cancer related yang terkait rekurensi distal dan 5 gen
kontrol. Saat ini masih menjadi genomic test tersering digunakan pada praktek onkologi di
Amerika. Saat ini dilaporkan Oncotype Dx merupakan prognostik untuk kanker payudara
hormon reseptor positif, post menopause, pasien dengan tamoxifen , nodus positif atau
negatif. Hasil OncotypeDx berupa angka RS 0 sampai 100, yang dihubungkan dengan
rerkurensi kanker payudara dalam 10 tahun setelah diagnosis dan diklasifikasikan dengan
low, intermediate dan high risk. Pasien kanker payudara dengan reseptor hormon positif
nodus negatif ke RS low (<18), intermediate (18-31) dan high risk. Pada 2004, Paik et al
melaporkan rekurensi jauh 6.8%, 14,3% dan 30,5% pada 3 grup tersebut. Pemeriksaan RS
juga memprediksi besarnya keuntungan kemoterapi. Pasien dengan RS tinggi lebih
mendapat keuntungan dengan kemoterapi.

PERSPEKTIF MASA DEPAN DAN RINGKASAN

Saat ini telah banyak modalitas modern membantu keputusan klinisi dalam memberikan
kemoterapi tetapi masih memerlukan banyak penelitian dan biaya sebelum dapat
diaplikasikan secara klinis. Parameter klasik sangat tergantung dari akurasi diagnosis klinisi
dan patologist sedangkan gene assay lebih obyektif denga adanya quality assurance. Di masa
yang akan datang identifikasi biomarker untuk prediksi respon kemoterapi. Selain itu masih
ada beberapa protein-based yang memiliki pesan potensial. Urokinase-type plasminogen
activator (uPA) dan plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) adalah biomarker jaringan
kanker yang memiliki nilai prognosis dan prediktif dengan metaanalysis pada lebih dari 8000
pasien. Peran mereka pada migrasi sel dan invasi telah dikenali. Pasien dengan tumor tissue
antigen mengandung uPA dan atau PAI-1 memiliki tumor yang lebih agresif dan keluaran
klinis yang lebih buruk. Selain itu pasien dengan uPA dan PAI-1 yang tinggi memiliki respon
yang lebih baik terhadap kemoterapi. Integrasi biomarker pre dan post kemoterapi juga
diharapkan dapat memperbaiki algoritme dan pemilihan regimen terapi. Perbaikan
pemilihan terapi di masa yang akan datang diharapkan dapat berdasarkan kombinasi
biomarker dan gen profiling untuk hasil terbaik dan efek samping yang minimal

Taik S, Shak S, Tang G, et al. A multigene assay to predict recurrence of tamoxifen-treated,

node- negative breast cancer. N Engl J Med. 2004;351;2817-2826.

Goldhirsch A, Wood WC, Coates AS, Gelber RD, Thurlimann B, et al. (2011)

Strategies for subtypes–dealing with the diversity of breast cancer: highlights ofthe St.
Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011.
Annals of oncology 22: 1736–1747.

Cheang MC, Chia SK, Voduc D, Gao D, Leung S, et al. (2009) Ki67 index,HER2 status, and
prognosis of patients with luminal B breast cancer. Journal of the National Cancer Institute
101: 736–750.

Sullivan HC, Oprea-Ilies G, Adams AL, Page AJ, Kim S, et al. (2013) Triple-negative Breast
Carcinoma in African American and Caucasian Women: Clinicopathology, Immunomarkers,
and Outcome. Applied immunohistochemistry & molecular morphology

Wishart, G. C. et al. PREDICT Plus: development and validation of a prognostic

model for early breast cancer that includes HER2. Br. J. Cancer. 107,800–807 (2012).

8. PREDICT. PREDICT Tool: Breast Cancer Survival. Available at: http://www.predict.

nhs.uk/predict.html (accessed on 22 January 2016).